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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 約有40%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者對熊去氧膽酸應(yīng)答不佳，需要加用二線藥物。奧貝膽酸（OCA）和貝特類藥物（苯扎貝特和非諾貝特）是目前常用的兩類二線藥物。此外，近年來各項研究均發(fā)現(xiàn)PBC治療中不應(yīng)僅僅追求生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍），在生化應(yīng)答的基礎(chǔ)上爭取ALP完全正常有利于進(jìn)一步降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，降低死亡率或肝移植需求（詳見：PBC患者，堿性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有專家提出PBC治療目標(biāo)可以分為從低到高3個層次：最基本是生化應(yīng)答（ALP水平降低為正常范圍上限的1.67倍，膽紅素水平較基線和正常至少降低15%）；隨后是深度應(yīng)答（deepresponse）指ALP正?；?、膽紅素正?；摇?.6ULN；最高目標(biāo)是完全生化緩解（biochemicalremission），在深度應(yīng)答的基礎(chǔ)上同時達(dá)到ALT和AST正?；?。為了爭取更高的臨床治療目標(biāo)，部分患者單用一個二線藥物仍然不夠，往往需要聯(lián)合使用兩個二線藥物，既三聯(lián)治療（熊去氧膽酸+奧貝膽酸OCA+貝特類藥物）。但，熊去氧膽酸聯(lián)合OCA、貝特類藥物三聯(lián)療法的長期有效性及安全性尚不明確。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊發(fā)表了一項來自歐洲的縱向、觀察性、多中心真實世界研究結(jié)果，評估在已經(jīng)熊去氧膽酸聯(lián)合OCA治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用貝特類藥物對PBC患者的療效和長期安全性。該研究共包括255名患者，90%為女性，83.3%為AMA陽性，55.6%為ANA陽性。開始OCA治療時的平均年齡為57.4歲。在AMA結(jié)果為陰性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗體陽性，另23位患者肝活檢符合PBC表現(xiàn)。研究觀察期內(nèi)患者使用熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸二聯(lián)方案的中位時間為35個月，57位患者在OCA治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物（苯扎貝特48例，非諾貝特9例），主要是用于進(jìn)一步改善指標(biāo)（43例）或控制瘙癢癥狀（14例）。加用貝特類藥物距離開始OCA治療的中位時間為18個月。三聯(lián)治療能夠提高生化應(yīng)答率和改善各項肝臟指標(biāo)整個治療觀察期內(nèi)，255名患者中共有185名患者實現(xiàn)了生化應(yīng)答?；颊咴?2個月、24個月和36個月時實現(xiàn)生化應(yīng)答的比例分別為47.2%、61.4%和68.6%。單因素分析顯示，三聯(lián)治療、基線ALP和膽紅素水平低、無肝硬化以及基線GLOBE和UK-PBC評分低均是有利于達(dá)到生化應(yīng)答的因素。多變量分析進(jìn)一步證實三聯(lián)療法與生化應(yīng)答顯著相關(guān)，說明三聯(lián)治療的確能夠促進(jìn)達(dá)到生化應(yīng)答的治療目標(biāo)。系列隨訪數(shù)據(jù)顯示熊去氧膽酸加用OCA二聯(lián)治療后，ALP、GGT和轉(zhuǎn)氨酶逐漸降低，進(jìn)一步加用貝特類藥物三聯(lián)方案可使ALP進(jìn)一步下降約0.84倍，使GGT進(jìn)一步下降約1.01倍。然而，三聯(lián)治療對改善轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平?jīng)]有幫助。在治療觀察期間，血清白蛋白水平顯著增加，三聯(lián)療法未觀察到額外效果。到治療48個月時，二聯(lián)和三聯(lián)方案均出現(xiàn)患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三聯(lián)治療增加更為明顯，二聯(lián)治療平均增加0.05mg/dL，三聯(lián)治療平均增加0.07mg/dL。隨訪數(shù)據(jù)顯示治療期間血IgM水平、血清總膽固醇和甘油三酯水平均逐漸降低，三聯(lián)療法能夠促進(jìn)膽固醇進(jìn)一步降低。GLOBE-PBC風(fēng)險評分也獲得顯著改善，與雙重治療相比，三聯(lián)療法額外使GLOBE-PBC風(fēng)險評分降低0.37分。MELD評分和瞬時彈性成像（TE）肝硬度值在治療期間保持穩(wěn)定。三聯(lián)治療有利于爭取深度應(yīng)答和生化緩解患者人群在第12個月、24個月和36個月三個時間點，ALP完全正常的累計發(fā)生率分別為9.6%、17.5%和25.2%；達(dá)到深度應(yīng)答目標(biāo)累計發(fā)生率分別為7.5%、14%和22.6%;生化緩解率為5.1%、11.2%和18.3%。相對二聯(lián)方案來說，三聯(lián)治療組的上述指標(biāo)完成率更高。單因素分析顯示，調(diào)整為三聯(lián)治療有利于爭取ALP正?；?、深度應(yīng)答和生化緩解。三聯(lián)治療緩解瘙癢癥狀在熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸治療初，103例患者（40.1%）有瘙癢，其中23例（8%）程度較重（VRS評估2-3級瘙癢）。在維持OCA劑量不變的情況下，治療12個月時2-3級瘙癢發(fā)生率從8%增加到9%，然后在第24個月時下降到6%，在第36個月時下降到4.4%。在接受三聯(lián)治療的亞組中，7例在治療初有2-3級瘙癢，5例在加用貝特類治療后獲得改善。安全性和耐受性評估41.2%的患者觀察到不良反應(yīng)，大部分比較輕微。48例患者（18.8%）停用OCA。停藥原因主要是瘙癢，無應(yīng)答，腹水進(jìn)展，用藥依從性差，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，OCA不耐受等。在雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法之間，OCA停藥率沒有顯著差異。患者隊列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child評分5-6分），肝硬化患者中12例出現(xiàn)失代償，這些出現(xiàn)失代償?shù)幕颊咴谥委煶蹙捅憩F(xiàn)出具有臨床意義的門靜脈高壓癥（食管靜脈曲張）。3名患者死于肝臟相關(guān)疾病，4名患者接受了肝移植手術(shù)。3年肝臟相關(guān)生存率為98.9%，3年無肝臟相關(guān)事件生存率為94.6%?？偨Y(jié)：熊去氧膽酸聯(lián)合奧貝膽酸、貝特類藥物三聯(lián)療法能夠使肝臟相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步正?；?，對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者療效突出，能夠幫助患者爭取更優(yōu)治療目標(biāo)，同時能夠改善患者瘙癢。參考文獻(xiàn)GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.2024年05月11日
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張引強(qiáng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 嗯，張大夫，原發(fā)性膽汁性膽管炎頭暈，這幾天能吃中藥調(diào)理嗎？還有我能吃維生素B族嗎？啊，為什么要吃B族呢？好多人吃問我經(jīng)常問大夫說我要不要吃維生素，那就是說誰說要吃維生素呢？啊從這個病的角度來說的話，沒事，不需要吃維生素，這是第一。另外的話，你頭暈的話，你得去那個看看是血壓高了還是腦血管的疾病，如果你沒有檢查了，沒有器質(zhì)性的問題，你吃中藥調(diào)理是沒有問題的。另外的話，原發(fā)性膽汁性膽管炎的話，這個病的話，到嚴(yán)重階段會有肝硬化的，如果你有肝纖維化肝硬化的話，早就該吃中藥了啊，如果只是有膽管炎階段的話，那就只吃雄取氧膽酸就可以了。 張主任。2024年01月18日32
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以慢性膽汁淤積為主要表現(xiàn)的免疫性肝病，瘙癢是PBC患者的主要癥狀之一。瘙癢會嚴(yán)重降低PBC患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠不足、疲憊，并顯著加重疲勞等其他癥狀。隨著氣溫降低，秋冬季節(jié)有瘙癢癥狀的PBC患者越來越多。門診也有多位患者咨詢PBC合并瘙癢如何處理。今天，特別介紹一下PBC患者合并瘙癢的評估和處理。1.?PBC合并瘙癢發(fā)生率高據(jù)研究，PBC患者瘙癢的發(fā)生率約為70-80%。大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)73.5%PBC患者在病程中出現(xiàn)瘙癢，34.5%為持續(xù)性瘙癢（持續(xù)6周以上），11.7%為重度瘙癢。PBC患者的瘙癢呈全身性和間歇性，通常四肢特別是腳底和手掌更為嚴(yán)重，并且可因為遇熱或接觸動物皮毛（如羊毛）而加重。瘙癢嚴(yán)重程度有晝夜差異，傍晚或夜間癥狀通常更重。2.?PBC瘙癢嚴(yán)重程度與生化指標(biāo)無關(guān)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者中，血生化中膽汁淤積指標(biāo)（堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及膽紅素等）與瘙癢強(qiáng)度之間缺乏相關(guān)性，甚至有些患者在疾病晚期反而出現(xiàn)瘙癢癥狀改善，說明瘙癢與組織學(xué)進(jìn)展無明顯相關(guān)性。3.?PBC瘙癢的發(fā)生機(jī)制PBC患者瘙癢的機(jī)制并不明確。最初認(rèn)為瘙癢是由于血漿中膽汁酸水平增高及其在皮膚中的聚積引起。然而有研究發(fā)現(xiàn)有的PBC患者膽汁酸水平明顯增高，但沒有瘙癢。此外，膽汁酸水平與瘙癢嚴(yán)重程度之間也缺乏相關(guān)性，且PBC晚期患者瘙癢癥狀反而得到改善使這一理論受到爭議。其他可能與PBC瘙癢相關(guān)的物質(zhì)有內(nèi)源性阿片類物質(zhì)、血清素和內(nèi)皮素水平升高等。4.?PBC伴瘙癢如何評估PBC伴瘙癢患者應(yīng)排除其他皮膚病和全身原因相關(guān)瘙癢癥，如慢性腎臟病和內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退、糖尿病或貧血等。皮膚病通常表現(xiàn)為皮膚病變區(qū)域皮膚瘙癢。PBC患者瘙癢的皮膚通常沒有原發(fā)性病變，但后期會出現(xiàn)因為劇烈的抓撓會引起繼發(fā)性皮膚損傷，如抓痕、苔蘚樣變、瘙癢癥結(jié)節(jié)，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙癢如何處理皮膚基礎(chǔ)護(hù)理皮膚護(hù)理是最簡單基礎(chǔ)，成本低且不良反應(yīng)少的治療措施，可以有效避免干燥癥，改善瘙癢。應(yīng)盡量避免增加皮膚干燥/或刺激的情況，選擇保護(hù)皮膚和減少瘙癢的行為。同時，過度的抓撓會破壞局部皮膚屏障，加重瘙癢。應(yīng)學(xué)會轉(zhuǎn)移注意力，放松心情等以應(yīng)對瘙癢-抓撓循環(huán)。系統(tǒng)性藥物治療目前推薦用于PBC合并瘙癢的藥物已列表匯總?cè)缦?，因大部分藥物是超說明書范圍使用，治療過程中應(yīng)特別關(guān)注不良反應(yīng)及注意事項?？紒硐┌房紒硐┌肥侵委烶BC合并瘙癢的一線治療藥物，可以有效改善瘙癢且安全性好，服藥后瘙癢癥狀通常在4-11天內(nèi)改善，有效率達(dá)85%，部分患者可能會有胃腸道不適。目前推薦劑量為每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、燒心、便秘等。利福平利福平是治療PBC合并瘙癢的二線治療選擇，可用于考來烯胺治療無效或不能耐受患者，建議每日劑量為150-300mg/次，每天2次，平均起效時間是2天。肝毒性是利福平治療過程中潛在但不常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)；在開始服用利福平后應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。苯巴比妥巴比妥類藥物苯巴比妥誘導(dǎo)CYP3A4酶的程度與利福平相似，可在較低程度上降低了PBC患者的瘙癢強(qiáng)度。如果其他治療方案無效，也可嘗試苯巴比妥。貝特類藥物貝特類（苯扎貝特和非諾貝特），是PBC熊去氧膽酸應(yīng)答不佳患者的二線治療藥物，其作用機(jī)制是抑制肝臟膽汁酸合成和攝取。研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物對于PBC相關(guān)瘙癢癥治療有效，可以有效降低瘙癢發(fā)生率，改善現(xiàn)有瘙癢的嚴(yán)重程度，并可改善PBC生化和組織學(xué)進(jìn)展。貝特類藥物的主要嚴(yán)重不良反應(yīng)是肝毒性。血清肌酐水平可能也會輕微升高，治療過程中需進(jìn)行監(jiān)測。阿片受體阻滯藥納曲酮、納美芬和納洛酮，是治療PBC患者皮膚瘙癢的另一種有效選擇。然而，PBC患者可能具有高水平的內(nèi)源性循環(huán)阿片類物質(zhì)，因此在開始治療時容易出現(xiàn)類阿片戒斷癥狀，如惡心、高血壓、蒼白、腹痛和厭食等。選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)SSRIs在膽汁淤積性瘙癢癥中表現(xiàn)出輕度至中度的止癢作用。在一項研究中觀察到舍曲林能夠改善各種肝膽疾病患者的瘙癢強(qiáng)度。帕羅西汀也可作為一種替代藥物。舍曲林的推薦劑量為50至100mgqd，帕羅西汀為20mgqd。SSRI的常見不良反應(yīng)可能包括低鈉血癥、睡眠障礙、食欲下降和煩躁不安。其他治療方案及在研藥物上述方法及藥物無效或不能耐受不良反應(yīng)的患者，可考慮接受介入方法或參與臨床試驗，例如紫外線B光療、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、鼻膽管外引流、血漿置換、血漿分離或IBAT抑制劑等正在臨床試驗中的藥物。總結(jié)：瘙癢癥狀嚴(yán)重增加PBC患者的痛苦。醫(yī)生和患者需提高認(rèn)識，在排除了引發(fā)慢性瘙癢癥的其他因素并應(yīng)用基本皮膚護(hù)理后，應(yīng)用上述幾種全身藥物療法，可有效控制PBC患者的瘙癢癥。2023年12月23日425
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝內(nèi)非化膿性小膽管破壞為主要特征的自身免疫性肝病。由于長期膽汁淤積可引起鈣和維生素D吸收障礙、損害成骨細(xì)胞功能，使骨形成減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；其次，PBC多見于60歲以上的女性患者，而絕經(jīng)是發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要危險因素，絕經(jīng)后女性PBC患者合并骨質(zhì)疏松的風(fēng)險明顯升高。再次，部分PBC患者可能同時使用了糖皮質(zhì)激素治療，進(jìn)一步增加了骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。一、骨質(zhì)疏松會有哪些癥狀？多數(shù)骨質(zhì)疏松癥患者沒有明顯的臨床癥狀，隨著病情的加重，患者可出現(xiàn)腰背疼痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)脊柱變形，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重后果。骨質(zhì)疏松的疼痛可表現(xiàn)為腰背疼痛或全身骨痛，夜間或負(fù)重活動時加重，可伴有肌肉痙攣、活動受限等。有時候表現(xiàn)為莫名其妙的腹背疼痛，會被誤診為膽囊炎、慢性胃炎等。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者，可出現(xiàn)骨折。骨折發(fā)生的常見部位為椎體（胸、腰椎）、髖部（股骨近端）、前臂遠(yuǎn)端和肱骨近端等。因椎體壓縮性骨折，可出現(xiàn)身高變矮或脊柱駝背畸形等，導(dǎo)致脊髓神經(jīng)受壓，或心肺功能及腹部臟器功能異常，出現(xiàn)便秘、腹痛、腹脹、食欲減退等不適。骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生后，再骨折的風(fēng)險顯著增高。二、骨質(zhì)疏松應(yīng)如何診斷？骨質(zhì)疏松的診斷主要基于國際公認(rèn)雙能X線吸收法骨密度測量結(jié)果。對于絕經(jīng)后女性、50歲及以上男性，骨密度水平判斷通常用T值表示，T值=(實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。骨質(zhì)疏松時，骨峰值降低程度將達(dá)到或超過2.5個標(biāo)準(zhǔn)差(T值≤-2.5SD)。三、PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)如何治療？目前尚無統(tǒng)一公認(rèn)的方案治療PBC合并骨質(zhì)疏松患者，治療經(jīng)驗大多來自絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的研究。其防治應(yīng)從多方面入手，包括消除危險因素、預(yù)防骨質(zhì)疏松以及治療PBC等。常用的骨質(zhì)疏松治療及預(yù)防包括基礎(chǔ)治療及雙膦酸鹽等藥物治療。首先需要控制并盡量避免骨質(zhì)疏松的危險因素，如鼓勵戒酒和戒煙，少喝咖啡和碳酸飲料，多曬太陽，適當(dāng)鍛煉，包括散步、慢跑、太極、瑜伽、跳廣場舞和打乒乓球等活動。采取避免跌倒的生活措施：如清除室內(nèi)障礙物，使用防滑墊，安裝扶手等補(bǔ)鈣：PBC患者需要定期檢測血清維生素D水平，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素D。我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南指出50歲及以上人群每日鈣推薦攝入量為1000~1200mg，維生素D劑量可為800~1200IU/d。雙磷酸鹽：在多項阿侖膦酸鈉治療PBC患者的研究中發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可顯著改善PBC患者骨密度。因口服雙膦酸鹽可能增加胃炎或食管炎的風(fēng)險，應(yīng)注意口服雙膦酸鹽可能造成的消化道不良反應(yīng)。建議在早餐前半小時服用阿侖膦酸鈉片，用溫水送服。服藥后多走動，避免平躺，這樣可以減少消化道不良反應(yīng)。地舒單抗：美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦地舒單抗作為骨折高危患者和無法使用口服治療的患者的一線治療。一項研究發(fā)現(xiàn)長期地舒單抗治療可顯著增加自身免疫性肝病患者的骨密度。地舒單抗有望成為PBC患者合并骨質(zhì)疏松的重要藥物。四、PBC合并骨質(zhì)疏松應(yīng)如何隨訪復(fù)查？骨質(zhì)疏松癥的治療是一個長期的過程，在接受治療期間應(yīng)對如下情況進(jìn)行監(jiān)測：療效、鈣和維生素D攝入是否充足、藥物不良反應(yīng)。推薦在藥物首次治療或改變治療后每年重復(fù)骨密度測量，以監(jiān)測療效。治療期間還應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測血鈣、腎功能、維生素D水平。2023年11月04日602
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 上周門診接診的一位PBC患者，已經(jīng)確診PBC多年，長期服用熊去氧膽酸，肝功能指標(biāo)應(yīng)答良好，除了谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕度增高外，其余肝功能指標(biāo)基本正常。但她同時有另外一個困擾，雖然飲食已經(jīng)盡量清淡，但血脂仍一直偏高。她了解到長期高血脂會引起動脈粥樣硬化性斑塊，最終導(dǎo)致腦梗、心梗等心血管意外發(fā)生。她曾經(jīng)想過吃降脂藥來控制血脂，但又聽說降脂藥可能會引起肝功能損傷，為此她十分糾結(jié)。其實，PBC合并高脂血癥是臨床十分常見的情況，這位患者面臨的問題是很多PBC患者都會碰到的共同難題。以下我們簡單介紹PBC合并血脂異常的發(fā)生、機(jī)制及診治流程，希望能夠為面臨同樣問題的患者提供一些指導(dǎo)。1.?PBC患者合并高脂血癥是普遍現(xiàn)象嗎？PBC是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性疾病，以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥性破壞為顯著特征。75%-95%的PBC患者會出現(xiàn)血脂異常。北京協(xié)和醫(yī)院張奉春教授團(tuán)隊統(tǒng)計分析了PBC患者血脂異常分布特點，發(fā)現(xiàn)PBC組患者的血脂異常以高膽固醇血癥為主,單純血脂異?；颊咭缘兔芏戎鞍?LDL-C)增高為主。PBC患者血膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白水平均明顯高于單純血脂異常者,但低密度脂蛋白（LDL-C）水平明顯低于單純血脂異常患者（1）。2.PBC為何會引起高脂血癥？正常情況下，膽固醇清除依賴于肝細(xì)胞膽汁分泌。肝細(xì)胞攝取膽固醇后一部分轉(zhuǎn)化成膽鹽，另一部分游離膽固醇被肝細(xì)胞直接泵出，經(jīng)過一系列的反應(yīng)，游離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團(tuán)，通過膽汁分泌排入腸道。PBC患者由于小膽管炎癥致膽汁淤積，影響膽固醇清除，從而容易引發(fā)高膽固醇血癥。這只是PBC合并高膽固醇血癥的可能機(jī)制之一，PBC合并高脂血癥的具體機(jī)制目前仍未完全明確。?3.PBC合并血脂異常是否增加心腦血管風(fēng)險？PBC患者雖存在血脂紊亂問題，但心腦血管風(fēng)險似乎并未增加。Longo教授團(tuán)隊對400例PBC患者進(jìn)行了6年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高脂血癥并未增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險，這些患者發(fā)生冠心病、腦梗等動脈粥樣硬化風(fēng)險與正常人相比并無統(tǒng)計學(xué)差異（2）。Alloca教授團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)PBC合并高膽固醇血癥患者頸部動脈粥樣硬化斑塊并未明顯增加（3）。PBC合并血脂異常心腦血管風(fēng)險沒有增加的可能機(jī)制是因為除了高膽固醇血癥外，PBC患者多伴隨血清脂蛋白-X（LP-X）、載脂蛋白A1和脂聯(lián)素增高，這些物質(zhì)都具有抗動脈粥樣硬化的作用，能夠維持動脈內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。但研究也發(fā)現(xiàn)PBC合并高血壓患者，或合并代謝綜合征患者心血管疾病的患病風(fēng)險及相關(guān)死亡風(fēng)險仍明顯增高。4.PBC合并血脂異常如何處理？鑒于上述研究發(fā)現(xiàn)，AlanBonder教授團(tuán)隊近期在《FrontlineGastroenterology》發(fā)表綜述文章，提出了PBC合并高脂血癥診治流程（4）。文章建議所有PBC患者應(yīng)進(jìn)行評估傳統(tǒng)心血管疾病的危險因素，如吸煙，糖尿病，高血壓或超重等情況，同時需要完善血脂檢查，并測量載脂蛋白100水平（ApoB-100）。該流程建議根據(jù)血ApoB-100水平對患者進(jìn)行分層干預(yù)處理，可能是出于以下兩方面原因：1.ApoB-100水平與血漿低密度脂蛋白LDL-C線性相關(guān)，是血脂控制水平的良好監(jiān)測指標(biāo)。2.膽汁淤積時LP-X明顯增高，常規(guī)血脂分析不能區(qū)分低密度LP-X和LDL-C，ApoB-100不是在LP-X中存在，有助于區(qū)分LDL-C是否來自LP-X?？偨Y(jié)：大部分PBC患者都會出現(xiàn)高脂血癥。PBC合并高脂血癥一般不會增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。但同時有心血管危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙、超重等）的PBC患者可能仍然需要密切監(jiān)測血脂水平，尤其是ApoB-100水平，必要時進(jìn)行降脂治療。?參考文獻(xiàn)：1.邵體紅,徐騰達(dá),田然,等.原發(fā)性膽汁性膽管炎血脂異常分布特點[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2018,12(2):4.2.LongoM,CrosignaniA,BattezzatiPM,etal.Hyperlipidaemicstateandcardiovascularriskinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2002Aug;51(2):265-9.3.AlloccaM,CrosignaniA,GrittiA,GhilardiG,GobattiD,CarusoD,ZuinM,PoddaM,BattezzatiPM.Hypercholesterolaemiaisnotassociatedwithearlyatheroscleroticlesionsinprimarybiliarycirrhosis.Gut.2006Dec;55(12):1795-800.doi:10.1136/gut.2005.079814.Epub2006Apr21.PMID:16632556;PMCID:PMC1856484.4.Wah-SuarezMI,DanfordCJ,PatwardhanVR,etal.Hyperlipidaemiainprimarybiliarycholangitis:treatment,safetyandefficacy.FrontlineGastroenterol.2019Oct;10(4):401-408.2023年07月09日1046
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是肝臟內(nèi)小膽管慢性進(jìn)展性的炎癥導(dǎo)致的膽汁淤積性疾病，多見于女性，臨床特點包括血清堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，抗線粒體抗體AMA陽性，免疫球蛋白M升高，肝穿刺活檢組織學(xué)主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管的慢性非化膿性炎癥。維生素D（VD）是一種脂溶性維生素，能調(diào)節(jié)鈣磷平衡，維持骨骼健康。此外，VD還具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化劑和抗纖維化特性。?1.維生素D缺乏在PBC患者中普通存在VD缺乏與UDCA應(yīng)答不佳、肝硬化發(fā)展、肝臟相關(guān)死亡發(fā)生或需要肝移植有關(guān)。加拿大研究團(tuán)隊在《Nutrients》最新研究發(fā)現(xiàn)：25%的PBC患者有VD缺乏。VD缺乏患者中，熊去氧膽酸應(yīng)答不佳現(xiàn)象更為普遍，肝臟相關(guān)死亡率更高，需要肝移植治療的情況更多。因此，嚴(yán)重的VD缺乏癥可能與較高的死亡率和疾病進(jìn)展風(fēng)險有關(guān)。VD可能可以作為PBC病情評估、跟蹤的潛在指標(biāo)和干預(yù)的目標(biāo)靶點。2.VD與骨化醇有什么區(qū)別？根據(jù)生物學(xué)活性，VD可分為兩大類：普通VD和活性VD（骨化三醇及其類似物阿法骨化醇）。普通VD無法直接發(fā)揮生理作用，需要經(jīng)過肝臟和腎臟的處理，變成活性VD發(fā)揮作用。骨化三醇，即1,25-二羥基維生素D3，是VD的活性代謝物，可直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，不需要經(jīng)過肝、腎代謝。阿法骨化醇是VD的另一種前體，即1α－羥基維生素D3，也不能直接在體內(nèi)發(fā)揮作用，要在肝臟轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D3（骨化三醇）發(fā)揮作用。3.PBC患者為何會出現(xiàn)VD缺乏？PBC等慢性肝病患者VD缺乏可能與腸道吸收不良、陽光照射不足、營養(yǎng)缺乏、細(xì)胞色素P450功能受損與肝功能衰竭和維生素D3羥基化不足等有關(guān)。因此，慢性肝病患者，建議適當(dāng)補(bǔ)充VD，如有肝功能衰竭，可以直接補(bǔ)充活性VD，以改善VD缺乏。4.PBC患者需要補(bǔ)充多少維生素D？體內(nèi)VD水平與陽光照射和飲食攝入狀態(tài)有關(guān)。國際骨質(zhì)疏松基金會和內(nèi)分泌學(xué)會工作組建議血清25-羥基維生素D的目標(biāo)水平為30ng/mL（75nmol/L）。血清25-羥基維生素D濃度高于50ng/mL（125nmol/L）可能具有潛在危害。過量維生素D會引起高鈣血癥、肌肉乏力、關(guān)節(jié)疼痛、軟化組織鈣化和腎結(jié)石等。但口服維生素D很少會引起過量。美國肝病學(xué)會（AASLD）建議對于無腎結(jié)石史的PBC患者每天補(bǔ)充1500毫克鈣和1000國際單位維生素D。參考文獻(xiàn)：EbadiM,IpS,LytvyakE,AsghariS,RiderE,MasonA,Montano-LozaAJ.VitaminDIsAssociatedwithClinicalOutcomesinPatientswithPrimaryBiliaryCholangitis.Nutrients.2022Feb19;14(4):878.2023年04月23日5344
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 1.PBC是一種什么疾病？原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），原名原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性自身免疫性肝病，其典型的實驗室檢查結(jié)果包括堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、總膽固醇升高及抗線粒體抗體陽性，特征性的病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管的破壞和消失、慢性匯管區(qū)炎癥、膽汁淤積、進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化及門靜脈高壓。PBC初始治療可以采用熊去氧膽酸，治療中監(jiān)測患者生化應(yīng)答情況，如經(jīng)過熊去氧膽酸治療6-12個月后應(yīng)答欠佳者（ALP<1.67ULN）可考慮奧貝膽酸或貝特類藥物治療。?2.熊去氧膽酸為何能治療PBC？熊去氧膽酸（UDCA）是治療PBC的主要藥物和基礎(chǔ)用藥，推薦治療劑量為13-15mg/kg體重/天。UDCA是一種親水性膽汁酸，當(dāng)服用達(dá)到上述劑量時，膽汁池中UDCA比例可以從2%上升到近40%。而親水性膽酸比疏水性膽酸產(chǎn)生的膽汁粘性少，而且不能進(jìn)入脂質(zhì)雙層膜，因此UDCA可以促進(jìn)膽汁流動、減少膽汁淤積引起的肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞損傷。?3.熊去氧膽酸治療PBC效果如何？UDCA治療可以有效降低ALP、GGT、AST、ALT和膽紅素等肝功能指標(biāo)，一般肝功能指標(biāo)在治療開始后1-2周內(nèi)開始下降，并在接下來的3-6個月持續(xù)下降，經(jīng)過6-12個月后趨向穩(wěn)定。UDCA治療可以提高PBC患者生存率，減慢其進(jìn)展至肝硬化的速度。在PBC病程越早期開始服用UDCA，臨床獲益越大。在亞臨床期和無癥狀期開始服用UDCA的患者生存率與普通人群類似。自UDCA廣泛使用以來，PBC患者肝移植率明顯下降。經(jīng)UDCA治療1年后，許多患者的肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，這些患者的長期預(yù)后良好，與健康對照組無顯著差異。即使是生化指標(biāo)未恢復(fù)正常，但接近正常的患者，也可能獲得與健康同齡人一樣的壽命。4.熊去氧膽酸的其他臨床應(yīng)用除了治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）外，UDCA還可用于治療膽石癥和膽汁反流性胃炎。UDCA治療膽結(jié)石的每日劑量為8~10ｍg/kg，療程12～24個月，成功溶石后繼續(xù)治療6個月。膽汁反流性胃炎患者可短期應(yīng)用UDCA，一般用法為一次250mg，1次/日，睡前服用，療程10-14日。此處強(qiáng)調(diào)??：不同適應(yīng)癥治療用法及劑量明顯不同，PBC患者服用劑量應(yīng)達(dá)到13-15mg/kg體重/天，以50-60kg體重患者為例，一般建議每天服用劑量應(yīng)達(dá)到750mg。5.UDCA不良反應(yīng)UDCA總體不良反應(yīng)較少，耐受性好，主要不良反應(yīng)是腹瀉，發(fā)生率約為2%，偶見便秘、胃痛、胰腺炎等。了解免疫性肝病相關(guān)知識，做好免疫性肝病長期管理，歡迎關(guān)注浙大一院免疫性肝病?？崎T診公眾號--免于肝患。2023年04月09日802
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張引強(qiáng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 肝病科 回答這個問題啊醫(yī)生您好，膽汁性肝硬化，現(xiàn)在膽紅素200多，優(yōu)思夫連續(xù)服用一年，膽紅素一直在增加，請問現(xiàn)在什么治療方案？ 嗯，這個朋友你好，這個朋友這個朋這個病情的話就比較嚴(yán)重了，咱們說嗯PPC啊，原發(fā)性膽汁性肝硬化的話，它一般是以堿性磷酸酶alp和ggt升高為主的，一般來說膽紅素升高的人有，但是不會很多，如果膽紅素200多的話，從咱們肝病的角度來說的話，其實就屬于肝衰竭的跡象了，你回頭看看凝血啊，如果凝血指標(biāo)就是里邊的，就是咱們查的凝血指標(biāo)里邊，如果凝血酶原活動度低于40%了，或者是NN2國際化標(biāo)準(zhǔn)比值的話，如果大于1.5，或者甚至說在2.0左右的話，那這種情況是肝衰竭的膽紅素的話，就吃藥就沒有好的效果了，如果是肝衰竭的情況下的話，只能說是用血漿是有效，有效的輸血漿或者是人工肝啊，如果再沒有辦法的話，就是肝移植，所以說這個情況的話，其實膽紅素升高，你剛一升高的話，眼睛就黃了，就應(yīng)當(dāng)發(fā)現(xiàn)這個疾病，那如果是兩年好時間要一年多的話，其實我個人覺得可能。 是有點兒耽誤了，治療不太及時，預(yù)后整體來說就不太好了，嗯，一就是我剛才提到的最好的辦法的話，就是血漿的治療啊，然后血漿，然后呢，人工2023年02月06日70
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