直腸癌

一、微衛(wèi)星不穩(wěn)定是什么？微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicrosatelliteInstability,MSI）是一種遺傳現(xiàn)象，通常出現(xiàn)在某些類型的癌癥中，尤其是結(jié)直腸癌。它指的是DNA中微衛(wèi)星區(qū)域（重復(fù)的簡短DNA序列）的長度由于復(fù)制錯誤而發(fā)生變化的情況。正常情況下，我們體內(nèi)的DNA復(fù)制修復(fù)系統(tǒng)能夠修正這些在DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯誤，保持基因組的穩(wěn)定性。然而，當(dāng)這一修復(fù)系統(tǒng)出現(xiàn)故障時，微衛(wèi)星區(qū)域就會變得不穩(wěn)定，這種現(xiàn)象被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的出現(xiàn)與DNA錯配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)的缺陷有關(guān)。MMR是一組蛋白質(zhì)的復(fù)合體，負責(zé)檢測和修復(fù)DNA復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯誤。當(dāng)MMR系統(tǒng)中的關(guān)鍵蛋白（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）功能喪失或表達下降時，DNA復(fù)制錯誤得不到修復(fù)，導(dǎo)致細胞積累突變，最終可能發(fā)展為癌癥。二、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測方法微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測方法主要包括三種：免疫組化染色（IHC）、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和基因組測序技術(shù)。測試結(jié)果一般分為MSI-High（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）、MSI-Low（低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）和MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）。MSI-High表明有較多微衛(wèi)星位點發(fā)生變化，這通常與DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)功能喪失相關(guān)。??免疫組化染色（IHC）：此方法通過特定抗體檢測腫瘤組織中MMR蛋白的表達情況。如果某一或多個MMR蛋白的表達缺失，表明可能存在MSI。這種方法簡便、成本較低，是臨床上常用的初篩手段。??聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）：PCR技術(shù)通過擴增腫瘤DNA中的微衛(wèi)星區(qū)域，并與正常組織的對應(yīng)區(qū)域進行比較，觀察是否存在長度變異。該方法精確度高，是確認MSI狀態(tài)的金標準之一。??基因組測序：包括全外顯子測序或全基因組測序，這些方法可以在更廣泛的范圍內(nèi)檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，并分析與之相關(guān)的其他遺傳變異。雖然成本和技術(shù)要求較高，但提供了更全面的遺傳信息，有助于深入理解腫瘤的分子特征。?三、微衛(wèi)星不穩(wěn)定在病理報告中的意義??癌癥診斷和風(fēng)險評估：MSI作為一種分子標記，可以幫助醫(yī)生確認癌癥的類型及其遺傳傾向。例如，在結(jié)直腸癌中，MSI-High狀態(tài)與遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征）有很高的相關(guān)性。??預(yù)后指標：多項研究表明，MSI-High的結(jié)直腸癌患者相比微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者，其總體生存率更高，病情相對較好。這是因為MSI-High的腫瘤可能更容易被免疫系統(tǒng)識別和攻擊。??治療決策：MSI狀態(tài)是影響癌癥治療選擇的重要因素。特別是在免疫治療領(lǐng)域，MSI-High的患者通常對PD-1抑制劑類藥物（如帕博利珠單抗和納武利尤單抗）有更好的反應(yīng)。因此，MSI檢測可以幫助醫(yī)生為患者定制個體化的治療方案。?四、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性在不同癌癥中的應(yīng)用雖然微衛(wèi)星不穩(wěn)定性最初是在結(jié)直腸癌中被廣泛研究的，但其在其他多種癌癥中的存在同樣具有重要意義。例如：??內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤：如子宮內(nèi)膜癌。MSI在子宮內(nèi)膜癌中的檢出率相對較高，其檢測有助于診斷和指導(dǎo)治療。??消化系統(tǒng)腫瘤：除了結(jié)直腸癌外，胃癌、胰腺癌等亦可觀察到MSI現(xiàn)象，相關(guān)研究有助于這些疾病的治療策略調(diào)整。??泌尿系統(tǒng)腫瘤：如膀胱癌。雖然MSI在膀胱癌中較少見，但其存在可以為臨床治療提供額外的信息。?五、未來展望隨著生物技術(shù)的進步和精準醫(yī)療的推廣，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的檢測技術(shù)將更加精細化、自動化。未來的研究可能將關(guān)注如何通過更精確的分子標志物來預(yù)測癌癥的治療反應(yīng)，以及如何結(jié)合個體的遺傳背景和生活方式因素，開發(fā)更為個性化的治療方案。此外，隨著對癌癥微環(huán)境和腫瘤免疫逃逸機制認識的深入，MSI可能在免疫調(diào)節(jié)治療中發(fā)揮更大的作用，從而為患者提供更有效、更安全的治療選擇。

別噴，這是事實，得益于抗腫瘤的新藥臨床試驗，才讓這一類晚期腸癌患者獲得了長生存，并且，生活質(zhì)量可以超乎想象的好。惡性腫瘤之中，dMMR/MSI-H被稱為“天選之癌”，是因為這類腫瘤通過免疫治療可以獲得非常好的療效，長期帶瘤生存或者治愈，這在近些年的多項臨床試驗中得到了確證。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌采用納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療的CheckMate-8HW臨床試驗的第一次中期分析結(jié)果表明，在中位隨訪時間31.6個月時，O+Y隊列的中位PFS還未達到，意味著一半以上的患者通過O+Y治療后無疾病進展時間（mPFS）超過了31.6個月，而化療的只有5.8個月。因此，化療隊列已經(jīng)在這一臨床試驗中被停止，今后入組的手術(shù)者將不在有隨機到化療組的可能性。在全球性的入組人群中，獲益最為顯著的是亞洲人群，mPFS的HR只有0.03，遠較全球的0.21更低，意味著亞洲dMMR/MSI-H的晚期結(jié)直腸癌通過雙免治療可能獲得更長的生存。有意思的是，很多腫瘤的免疫治療療效預(yù)測指標是PD-L1表達，比如胃癌的CPS≥5、肺癌的PD-L1≥50%的患者，免疫聯(lián)合化療顯著獲益。而結(jié)直腸癌中dMMR/MSI-H的患者PD-L1并不一定高，在8HW研究中，PD-L1＜1%居然占到了71.3%！B-RAF/K-RAS/N-RAS均為野生型的只有24%。眾所周知，結(jié)直腸癌中有K-RAS、N-RAS、B-RAF突變的預(yù)后不良，該研究中，B-RAF突變的29.2%，K-RAS或N-RAS突變的17.5%，B-RAF和K-RAS/N-RAS突變的2.3%，但這些不良預(yù)后因素并沒有影響到雙免治療的優(yōu)異成績。研究中雙免治療的具體方案為：每3周使用納武利尤單抗240mg+伊匹木單抗1mg/kg，共4次，隨后每4周使用納武利尤單抗480mg，直至疾病進展、毒性不能耐受、撤回知情同意或治療最長達2年。臨床試驗一直貫徹著科學(xué)性、倫理性、客觀性、嚴謹性的原則，一切以患者為中心，以保護受試者權(quán)益為重中之重。隨著對dMMR/MSI-H這一特殊腫瘤的認識深入，在5年前開始的這一試驗在設(shè)計上就非常人性化和具有前瞻性，之前即使隨機到了化療組，在疾病進展出組后仍可以交叉到O+Y隊列，事實上，有67%的化療組患者疾病進展后接受了O+Y的免費接受治療和訪視，還有20%的接受了其他免疫治療。這些患者在二線治療的療效也同樣取得了較長的無疾病進展時間，mPFS2達到了29.9個月。同時，在O+Y一線治療進展的患者接受了二線治療的4年P(guān)FS2率高達80%，意味著dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌一線O+Y治療后疾病進展再二線治療，每10位中就有8位患者能控制疾病發(fā)展長達4年。雙免治療臨床管理中最大的困難是藥物的不良事件，O+Y在多個瘤種進行了CheckMate系列臨床試驗的探索，療效具有突破性，比如dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的8HW和142、原發(fā)性肝癌的9DW和040、非小細胞肺癌的9LA和227、食管癌的648、腎癌的214、惡性黑色素瘤的067等等，進行了不同O與Y藥的劑量和頻率的研究，基本上可歸納為：納武利尤單抗3mg/kg+伊匹木單抗1mg/kg，Q3W共4次，隨后納武利尤單抗；也有納武利尤單抗1mg/kg+伊匹木單抗3mg/kg，Q3W共4次，隨后納武利尤單抗；還有納武利尤單抗3mg/kgQ3W+伊匹木單抗1mg/kgQ6W，每6周一次，一直使用到疾病進展或不能毒性耐受，最長2年。總體上來說，雙免治療的不良事件比單免要多，發(fā)生時間更早。O1mg/kg+Y3mg/kg在皮疹、腹瀉、肝功能損傷等方面不良事件更多，因此，需要特別重視對患者和家屬的宣教，及時發(fā)現(xiàn)盡早治療，保證患者的安全。在dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌化療療效遠不及免疫治療的證據(jù)面前，即使該臨床試驗還在實施中，還不斷有患者入組治療，及時、果斷修正了試驗方案，對化療組采用了停止該隊列入組的決定，充分貫徹了臨床試驗以患者為中心的原則。我們在4年前入組臨床試驗的dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者《天選之癌：dMMR/MSI-H（一例晚期腸癌免疫治療獲長生存）》，dMMR但PD-L1(SP263)(-)、KRAS突變，手術(shù)后7個月在輔助化療期間就出現(xiàn)了盆腔轉(zhuǎn)移，足見這類腫瘤的惡性程度高，且對傳統(tǒng)的化療不敏感。在參加臨床試驗O+Y藥治療2年后，停藥至今已近4年，從發(fā)病到現(xiàn)在也快滿5年。昨天聯(lián)系時，一句“挺好的”比什么都好！全球多中心的“微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌中應(yīng)用nivolumab單藥、nivolumab聯(lián)合ipilimumab、或研究者選擇化療的隨機3期臨床研究”還在入組中，上海高博腫瘤醫(yī)院李進教授作為中國的leadingPI，他帶領(lǐng)的團隊特別重視臨床試驗的規(guī)范性、嚴謹性，最大程度幫助受試者的獲得最好療效并降低不良事件的風(fēng)險。如果您不幸患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，dMMR/MSI-H，無論是原發(fā)灶手術(shù)根治性切除后輔助治療結(jié)束超過6個月出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移，還是一發(fā)病就有轉(zhuǎn)移的，只要還沒有開始抗腫瘤藥物治療，就有機會來參加這項臨床試驗的篩選，納武利尤單抗和伊匹木單抗試驗藥，以及相關(guān)的檢查、檢驗都不用您花費，帶上20張4～5微米防脫病理組織白片，來醫(yī)院簽署知情同意書進行篩查，成功入組的就可以進行治療。磨刀不誤砍柴工，不要急病亂投醫(yī)。把握好機會，療效好，安全性高，合理省錢的就不要去籌啦。

本文對腸癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首次進入臨床試驗的“Firstinclass”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fastfollow”靶點。并結(jié)合最新臨床試驗進展進行梳理。一、HER2靶點機制原癌基因人表皮生長因子受體2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185kD的跨膜受體樣蛋白。HER2同其他ERBB家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。HER2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其他異二聚體。當(dāng)HER2與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3羥基激酶（PI3K）/AKT途徑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和磷酸酯酶C（PLC）通路等。HER2的變異形式包括過表達、突變及擴增。HER2過表達的發(fā)生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結(jié)腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內(nèi)外藥監(jiān)部門批準的針對HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）；第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應(yīng)證為HER2陽性的乳腺癌和胃癌?？笻ER2突變的其他藥物及適應(yīng)證的臨床研究也在進行之中。二、抗血管生成藥物靶點機制眾多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成具有3個重要的調(diào)節(jié)因子及其受體：血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。2011年Cell雜志歸納的十大腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中，持續(xù)的血管生成被認為是腫瘤生長的關(guān)鍵機制之一?？寡苌伤幬镒饔脵C制的探索和研究隨臨床實踐而不斷發(fā)展，主要的作用機制有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；抗血管生成藥物使血管“正?；?；抗血管生成藥物抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細胞和祖細胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在多領(lǐng)域中不斷被探索和證實?？寡苌伤幬锖兔庖咧委熕幬锫?lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，可在一定時間內(nèi)重塑腫瘤生長的微環(huán)境，使其變成免疫治療友好型環(huán)境。VEGF除促進腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機制，抑制免疫細胞通過外滲進入腫瘤組織，以及通過抑制樹突狀細胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現(xiàn)。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，通過改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。多項臨床研究顯示，在一些PD-1抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌等），PD-1抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1和VEGF在腫瘤微環(huán)境同時富集，相對于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。三、KRAS靶點機制RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在RAS家族中，KRAS是RAS的三個亞型之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來KRAS一直是精準治療努力攻克的靶點，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及RAS下游信號通路。但針對RAS基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到KRASG12C抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向KRAS治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游EGFR激活并調(diào)節(jié)下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最終控制細胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的關(guān)鍵鳥嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活GDP結(jié)合的RAS家族蛋白，從而促進GDP與GTP交換。除催化位點外，SOS1還可以在變構(gòu)位點與GTP結(jié)合的KRAS結(jié)合，從而增強其GEF功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的存活率。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除G12C外，還有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C突變指KRAS蛋白序列的第12個氨基酸，從正常的甘氨酸（代號為G）突變成了半胱氨酸（代號為C）。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導(dǎo)致細胞癌變。G12C突變亞型占RAS總突變比例在非小細胞肺癌為13%，結(jié)直腸癌為3%～5%，其他眾多實體瘤為1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向KRASG12C抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達到顯著抑制腫瘤的效果?；A(chǔ)科研人員和臨床醫(yī)務(wù)人員正在共同努力，希望開辟針對其他KRAS突變體的靶向治療。繼G12C之后，G12D有望成為下一個被突破的KRAS突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細胞肺癌占4%。四、MET靶點機制間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白c-MET，是一種可以與肝細胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET通路正常表達時可促進組織的分化與修復(fù)，當(dāng)表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非HGF依賴性機制發(fā)生，主要包括MET14外顯子跳躍突變、MET擴增、重排和MET蛋白過表達等。目前認為，MET高水平擴增和14外顯子跳躍突變是2種可治療的變異，在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約5%。臨床上的MET抑制劑分為2大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的MET激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國FDA批準默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療MET14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對c-MET/HGFR和EGFR的雙特異性抗體Amivantamab，被證實在MET擴增亞組患者中比TKI耐藥EGFR突變的非小細胞肺癌患者中活性更強；除用于治療MET擴增，Amivantamab也用于治療EGFR20外顯子插入突變的非小細胞肺癌。五、RET靶點機制RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼RET蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、睪丸生殖細胞都有表達。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細胞增殖、遷移和分化。RET基因異?？杀憩F(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細胞肺癌患者發(fā)生RET基因融合，超過50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生RET基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細胞肺癌患者中也觀察到RET融合。目前FDA批準禮來公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌。2021年3月普拉替尼獲得中國NMPA批準，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑。TurningPointTherapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代RET靶向藥TPX-0046的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對曾接受過RET靶向治療的患者有一定療效。六、ROR1靶點機制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo)Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細胞分裂、增殖、遷移和細胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達ROR1的血液腫瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血?。–LL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進腫瘤干細胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細胞是腫瘤中更具有干細胞特征的癌細胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細胞的形態(tài)從上皮細胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認為是在血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。七、EGFR靶點機制表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER2/neu、HER3和HER4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如與EGF或轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，特別是NSCLC、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR可發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18到外顯子21，以東亞裔NSCLC患者為常見；其中，EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占EGFR突變的90%。此外，EGFR基因擴增也很常見，研究表明，高達50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變可引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡Ras信號傳導(dǎo)級聯(lián)的異常激活，進而導(dǎo)致細胞增殖不受控制和細胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子EGFRTKI與ATP競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的細胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。相反，抗EGFR單克隆抗體通過與EGFR的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與ADC的研發(fā)使這個經(jīng)典靶點越來越受關(guān)注。八、Claudin18.2靶點機制緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先發(fā)現(xiàn)并命名，Claudins來源于拉丁文claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，n末端和c末端均位于細胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins參與機體細胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細胞中表達，在其他的健康組織中均無表達；但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2基因也會出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達于特定腫瘤組織，參與腫瘤細胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對Claudin18.2為靶點的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細胞療法和ADC。九、DDR1靶點機制盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）是一種膠原激活的受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細胞的形態(tài)發(fā)生、分化、增殖、黏附、遷移、侵襲和基質(zhì)重塑等重要過程中發(fā)揮重要作用，主要在人體多種組織的表皮細胞中表達。DDR1和DDR2的高表達或者突變與多種惡性腫瘤有關(guān)，而且DDR過表達與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。DDR1是阻止免疫細胞靠近腫瘤的關(guān)鍵蛋白；抑制DDR1的表達可以降低腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制作用，有望成為腫瘤免疫治療的新靶標。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過程中，DDR1可以使細胞外基質(zhì)（ECM）變?yōu)楦叨扔行虻臓顟B(tài)，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網(wǎng)”，阻礙免疫細胞浸潤及其殺傷腫瘤細胞的作用。在TNBC小鼠模型中敲除DDR1，可以促進腫瘤內(nèi)T細胞的浸潤，并能抑制腫瘤的生長。因此，敲除DDR1基因或通過抑制DDR1，有可能阻斷腫瘤的抗免疫監(jiān)控的能力，讓免疫細胞成功進入腫瘤殺傷腫瘤細胞。臨床前研究提示，DDR1抑制劑在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌和NSCLC患者來源的腫瘤移植小鼠模型（PDX）中表現(xiàn)出廣泛且很強的抗腫瘤活性。十、FRA1靶點機制FOS相關(guān)抗原1（FRA1）屬于FOS蛋白家族，主要與JUN家族蛋白形成AP-1復(fù)合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1是在生物過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素，多種腫瘤相關(guān)基因表達受AP-1調(diào)控；作為轉(zhuǎn)錄因子AP-1家族成員之一，原癌基因FRA1在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關(guān)注。FRA1的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控，并且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1在許多腫瘤中異常表達并發(fā)揮相關(guān)作用，因靶器官而異；可以影響細胞的多種生物學(xué)功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關(guān)系仍不清楚。十一、IL-15靶點機制白細胞介素15（interleukin15，IL-15）是一種T細胞生長因子。IL-15對T細胞具有化學(xué)趨化作用，循環(huán)的淋巴細胞歸巢至外周淋巴結(jié)，抑制淋巴細胞發(fā)生凋亡，并促進T細胞的活化增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生細胞毒性T細胞（CTL）；IL-15除能夠促進記憶性CD8+T細胞的產(chǎn)生，而且在維持體內(nèi)記憶性CD8+T細胞的數(shù)目上也起著至關(guān)重要的作用；IL-15在NK細胞的活化與增殖中也起著重要作用，在過表達IL-15的小鼠體內(nèi)，NK細胞的數(shù)目則明顯增加，并能增強免疫反應(yīng)。此外，IL-15在DC細胞及巨噬細胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15能夠促進DC細胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高DC細胞活化CD8+T細胞及NK細胞的能力，IL-15的抗腫瘤效應(yīng)主要是通過促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖及活化。在多種實驗動物腫瘤模型，包括LA795肺腺癌、黑素瘤（B16，B78-H1）、MC38結(jié)腸癌、肝癌和淋巴瘤中，利用IL-15治療均可以促進腫瘤消退，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，提高存活率。十二、NTRK靶點機制原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。TRK蛋白細胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA與神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)合；TRKB與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；而TRKC與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但當(dāng)受到過度誘導(dǎo)激活后，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；尚無中國人群的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率<1%；但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合發(fā)生率高達90%～100%。十三、PRMT5靶點機制蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物的細胞核和細胞質(zhì)中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5可與染色質(zhì)重塑復(fù)合體SWI/SNF及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復(fù)合體，并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控特定靶基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5在許多類型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基因、視網(wǎng)膜母細胞瘤家族和程序性細胞死亡。因此，PRMT5有可能是一個治療癌癥的潛在靶點。十四、RSPO靶點機制特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由4種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt與細胞膜上Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，與細胞周期相關(guān)。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)Wnt信號通路，如RSPO蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上FZD受體來增強細胞對Wnt配體的反應(yīng)能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的G蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。十五、UCK2靶點機制尿苷-胞苷激酶2（UCK2）是一種由位于染色體1q22-23.2上UCK2基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK蛋白UCK1，與UCK2具有70%的序列同源性。UCK1主要在骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟等多種正常人體組織中廣泛表達，而UCK2僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構(gòu)成DNA和RNA的嘧啶核苷酸的生物合成中起關(guān)鍵作用。UCK2對尿苷和胞苷底物的催化效率是UCK1的15～20倍。研究表明，UCK1基因表達水平和蛋白質(zhì)水平均與酶活性無關(guān)，而UCK2表達水平與核糖核苷酸類似物的細胞敏感性相關(guān)，可能是UCK1催化活性明顯低于UCK2的主要原因。雖然尿苷和胞苷是UCK2的生理底物，但據(jù)證明它可以磷酸化其他核苷類似物，并在化療中發(fā)揮重要作用。這種特性可以使UCK2成為核苷前藥（如環(huán)戊烯基胞苷）的重要活化劑。雖然UCK2表達僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，但其上調(diào)在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結(jié)直腸癌組織、神經(jīng)母細胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2被認為是癌癥治療的藥物靶點和癌癥預(yù)后的生物標志物。目前已經(jīng)開展以UCK2酶活性為靶點的藥物用于腫瘤治療的臨床試驗。

一、飲食方面1.術(shù)后初期應(yīng)以易消化、少渣的食物為主，如米粥、面條、雞蛋羹等。隨著身體的恢復(fù)，逐漸過渡到正常飲食。2.增加膳食纖維的攝入，多吃新鮮蔬菜和水果，如芹菜、菠菜、蘋果、香蕉等，以保持大便通暢。3.適量攝入蛋白質(zhì)，如瘦肉、魚類、豆類、蛋類等，有助于傷口愈合和身體恢復(fù)。4.避免食用辛辣、油膩、刺激性食物，以及產(chǎn)氣過多的食物，如洋蔥、土豆、紅薯等。二、活動與休息1.術(shù)后適量運動，如散步、太極拳等，增強體質(zhì)，但避免劇烈運動和重體力勞動。2.保證充足睡眠，有利于身體恢復(fù)。三、傷口護理1.保持傷口清潔，避免摩擦和感染。2.觀察傷口有無紅腫、滲液、疼痛加劇等異常，如有及時就醫(yī)。四、造口護理1.觀察造口黏膜的顏色，正常應(yīng)為紅色或粉紅色，若呈紫紅色或黑色，可能存在缺血壞死，需立即就醫(yī)。2.定期更換造口袋，一般3-5天更換一次，如有滲漏應(yīng)及時更換。3.更換造口袋時，先用溫水清潔造口周圍皮膚，待干燥后再粘貼造口袋。4.注意飲食與造口排泄的關(guān)系，避免食用易引起脹氣、異味或堵塞造口的食物。五、排便管理1.養(yǎng)成規(guī)律的排便習(xí)慣。2.若出現(xiàn)便秘，可增加膳食纖維攝入，多喝水，適當(dāng)運動，必要時在醫(yī)生指導(dǎo)下使用通便藥物。3.腹瀉時注意補充水分和電解質(zhì)，調(diào)整飲食，嚴重時就醫(yī)。六、心理調(diào)適1.保持積極樂觀的心態(tài)，勇敢面對疾病和生活的變化。2.參加造口患者交流活動，獲取經(jīng)驗和支持。七、定期復(fù)查1.按照醫(yī)囑定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物、腹部超聲或CT等檢查。2.如有任何不適，如腹痛、腹脹、排便異常、造口異常等，應(yīng)及時就診。（供稿：王娜審校：周佐霖）

直腸癌超低位保肛手術(shù)（Ultra-lowAnteriorResection,ULAR）是一種專門用于治療低位直腸癌的手術(shù)方法。它的主要目標是有效切除腫瘤，同時盡量保留患者的肛門功能，提高生活質(zhì)量。直腸癌是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，尤其在直腸末端的位置。傳統(tǒng)的直腸癌手術(shù)通常需要切除部分直腸，有時甚至需要進行永久性造口術(shù)，即在腹壁上開口，以便排泄。這種手術(shù)對患者的生活質(zhì)量有很大影響。超低位保肛手術(shù)是一種更加精細的手術(shù)技術(shù)，通過精確切除直腸末端的癌變部分，并保留盡可能多的正常直腸和肛門功能。這種手術(shù)的核心在于確保腫瘤的徹底切除，同時最大限度地減少對正常組織的損傷。手術(shù)準備術(shù)前準備：醫(yī)生會進行詳細的術(shù)前檢查，包括腸鏡檢查、影像學(xué)檢查（如MRI、CT）等，以準確評估腫瘤的位置和大小。手術(shù)實施：手術(shù)通常在全麻下進行。醫(yī)生會通過腹部或腹腔鏡進入腹腔，找到并切除直腸中的腫瘤部分。關(guān)鍵在于精細分離肛門括約肌和神經(jīng)，以盡量減少對這些重要結(jié)構(gòu)的損傷。吻合術(shù)：在切除腫瘤后，醫(yī)生會將結(jié)腸與剩余的直腸或肛門連接起來，進行精細的吻合術(shù)。這一步驟非常關(guān)鍵，直接影響到術(shù)后肛門功能的恢復(fù)。術(shù)后管理：術(shù)后需要進行嚴格的監(jiān)測和護理，包括飲食管理、排便訓(xùn)練等，以幫助患者盡快恢復(fù)正常的生活。手術(shù)優(yōu)勢保留肛門功能：超低位保肛手術(shù)的主要優(yōu)勢在于盡量保留患者的肛門功能，避免永久性造口術(shù)的需要。減少復(fù)發(fā)：精確的腫瘤切除可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，提高治療效果。提高生活質(zhì)量：術(shù)后患者能夠恢復(fù)正常的排便功能，大大提高生活質(zhì)量。適應(yīng)征并非所有的直腸癌患者都適合超低位保肛手術(shù)。醫(yī)生會根據(jù)以下幾個因素進行評估：腫瘤的位置和大小腫瘤是否侵犯到肛門括約肌和周圍組織患者的整體健康狀況直腸癌超低位保肛手術(shù)（Ultra-lowAnteriorResection,ULAR）是一種旨在提高直腸癌患者生活質(zhì)量的先進手術(shù)技術(shù)。通過精細的手術(shù)操作，醫(yī)生能夠在有效切除腫瘤的同時，最大限度地保留肛門功能，幫助患者恢復(fù)正常的生活。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，ULAR有望為更多的直腸癌患者帶來福音。同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院肛腸外科是一個以結(jié)直腸肛門良惡性疾病治療為特色，擁有南北兩院三個病區(qū)，122張床位，8位國際著名結(jié)直腸外科專家客座教授，26位正式醫(yī)生，其中正高6名，副高5名，博士生導(dǎo)師2名，碩士生導(dǎo)師4名，國家級學(xué)術(shù)專業(yè)委員會主任委員2名，副主任委員2名，集醫(yī)教研于一體的專業(yè)化科室。在我國著名結(jié)直腸外科專家傅傳剛教授帶領(lǐng)下，近年來學(xué)科整體實力快速發(fā)展，在國際、國內(nèi)的影響力和聲譽度快速上升。學(xué)科擁有包括最新3D腹腔鏡、各種手術(shù)能量平臺、最新結(jié)直腸鏡在內(nèi)的各種先進診療設(shè)備；診治內(nèi)容涵蓋結(jié)直腸肛門外科的所有疾病門類，包括結(jié)直腸息肉等的胃腸鏡診斷和內(nèi)鏡下治療；結(jié)直腸癌早期診斷和腹腔鏡極致微創(chuàng)手術(shù)治療；復(fù)發(fā)和局部晚期結(jié)直腸癌綜合治療和再次根治性手術(shù)治療；慢性便秘、痔病、直腸海綿狀血管瘤、家族性腺瘤性息肉病、巨結(jié)腸、潰瘍性結(jié)腸炎、復(fù)雜性肛瘺、肛周膿腫、直腸脫垂、骶前腫瘤、復(fù)雜性直腸陰道（尿道）瘺等的手術(shù)治療等。尤其“低位直腸癌保肛手術(shù)”、“3D腹腔鏡極致微創(chuàng)無切口結(jié)直腸手術(shù)”、“局部晚期結(jié)直腸癌綜合治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合臟器根治性切除”等，無論手術(shù)例數(shù)，還是長期和短期效果均國際、國內(nèi)領(lǐng)先，具有廣泛影響。學(xué)科連續(xù)舉辦10屆大型國際學(xué)術(shù)會議《上海陸家嘴國際肛腸外科周》和《上海陸家嘴中日結(jié)直腸腹腔鏡高峰論壇》，產(chǎn)生巨大國際、國內(nèi)影響。

2024年6月21日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗加速批準，用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，這些患者此前接受過基于氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的化療。KRASG12C突變狀態(tài)必須通過FDA批準的測試確定。此監(jiān)管決策基于KRYSTAL-1試驗的結(jié)果。KRYSTAL-1試驗概述KRYSTAL-1是一項1/2期多中心、單臂擴展隊列試驗，共招募了94名符合條件的患者。這些患者接受了adagrasib（600mg，每天兩次）聯(lián)合西妥昔單抗（每兩周100mg/m2或每周250mg/m2，起始劑量為400mg/m2）的治療。若患者停止adagrasib治療，則必須同時停止西妥昔單抗治療，但停止西妥昔單抗治療并不要求停止adagrasib治療。試驗的主要療效評估指標為盲法獨立中央審查確認的總體反應(yīng)率（ORR）和反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）。試驗結(jié)果總體反應(yīng)率（ORR）:34%，所有反應(yīng)均為部分反應(yīng)。中位反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）:5.8個月，31%的患者達到至少6個月的反應(yīng)持續(xù)時間。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、疲勞、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、頭痛、皮膚干燥、腹痛、食欲減退、水腫、貧血、咳嗽、頭暈、便秘和周圍神經(jīng)病。劑量建議adagrasib的推薦劑量為每天兩次，每次600mg，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。詳細點評FDA加速批準的意義:這一批準為KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者提供了新的治療選擇，這類突變之前的治療選擇非常有限。KRASG12C突變是一種常見的癌癥驅(qū)動基因突變，通常與較差的預(yù)后相關(guān)，因此找到有效的靶向治療方案至關(guān)重要。試驗結(jié)果的解讀:34%的總體反應(yīng)率表明adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在治療這類患者中具有一定的療效，尤其是考慮到這些患者已接受過多種標準化療方案。雖然中位反應(yīng)持續(xù)時間為5.8個月，反映出治療效果的持久性，但仍有改進空間。不良反應(yīng)的管理:不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，尤其是皮疹、惡心和腹瀉等，需要臨床醫(yī)生在治療過程中密切監(jiān)測和管理這些不良反應(yīng)，以保證患者的治療依從性和生活質(zhì)量。未來研究方向:此次批準基于KRYSTAL-1試驗的結(jié)果，未來的研究應(yīng)集中于進一步優(yōu)化治療方案、探索組合療法，以及確定能夠從該療法中獲益的患者亞組。此外，繼續(xù)收集和分析長期數(shù)據(jù)，以評估adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗在更大患者群體中的療效和安全性?？偨Y(jié):Adagrasib聯(lián)合西妥昔單抗的加速批準為KRASG12C突變的結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望，但仍需進一步研究以優(yōu)化治療方案和管理不良反應(yīng)。此次批準標志著在靶向治療領(lǐng)域的一大進步，并為未來的研究奠定了基礎(chǔ)。OnJune21,2024,theUSFoodandDrugAdministration(FDA)grantedacceleratedapprovaltoadagrasibpluscetuximabforpatientswithKRASG12C-mutatedlocallyadvancedormetastaticcolorectalcancer,whohadreceivedpriortreatmentwithfluoropyrimidine-,oxaliplatin-,andirinotecan-basedchemotherapy.ThemutationstatusmustbedeterminedbyanFDA-approvedtest.ThisregulatorydecisionwasbasedontheKRYSTAL-1trial.Thisphase1/2multicenter,single-arm,expansioncohorttrialenrolled94patientsinthispopulationwhoreceived600mgadagrasibtwicedailypluscetuximab,either100mg/m2every2weeksor250mg/m2weeklywitha400mg/m2loadingdose.Ifpatientsdiscontinuedadagrasibtheyhadtoalsodiscontinuecetuximab,howevercetuximabdiscontinuationdidnotrequireadagrasibdiscontinuation.Themajorefficacyoutcomemeasurementsofthistrialwereconfirmedoverallresponserate(ORR)anddurationofresponse(DOR)byblindedindependentcentralreview.TheORRwas34%withallresponsespartial.ThemedianDORwas5.8months,with31%ofpatientsachievingaDORofatleast6months.Themostcommonadversereactions,occurringin≥20%ofpatients,wererash,nausea,diarrhea,vomiting,fatigue,musculoskeletalpain,hepatotoxicity,headache,dryskin,abdominalpain,decreasedappetite,edema,anemia,cough,dizziness,constipation,andperipheralneuropathy.Therecommendeddoseforadagrasibis600mgtwicedailyuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity.

?結(jié)直腸癌一直以來高居我國癌癥發(fā)病率和死亡率的前5。對國民健康造成了嚴重的威脅。隨著對癌癥的認識不斷加深，癌癥與相關(guān)基因的突變有關(guān)的觀念已深入人心。于是，針對癌癥的基因檢測越來越流行。那基因檢測在結(jié)直腸癌中又發(fā)揮了哪些作用呢？一起來了解一下吧。?PART.01結(jié)直腸癌的病因許多癌癥的發(fā)生往往是多種因素同時作用的結(jié)果，結(jié)直腸癌也不例外。結(jié)直腸癌的發(fā)病機制有以下幾點：?飲食因素高脂肪、高蛋白、低膳食纖維素的攝入；維生素缺乏；腸道菌群失調(diào)；亞硝酸鹽類化合物的攝入。家族遺傳因素一些遺傳病包括林奇綜合征、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病綜合征、鋸齒形息肉病綜合征、色素沉著息肉綜合征、李-弗美尼綜合征和Cowden綜合征、MUTYH相關(guān)性息肉病也會導(dǎo)致結(jié)直腸癌。而引起結(jié)直腸癌的一些家族遺傳因素一般可以通過基因檢測發(fā)現(xiàn)。?PART.02為什么要做結(jié)直腸癌的基因檢測？基因檢測對結(jié)直腸癌和有結(jié)直腸癌風(fēng)險人來說，意義重大：?有助于疾病的診斷結(jié)直腸癌早期可以沒有任何癥狀，而及時地進行基因檢測，則可以在疾病早期就將其發(fā)現(xiàn)，從而進行干預(yù)。目前看來，癌癥的基因標志物檢測被認為最有效的預(yù)警方式。?提示患者的預(yù)后情況同樣是結(jié)直腸癌，有些患者的預(yù)后好而有些患者的預(yù)后差，這種差異和基因也有關(guān)系。比如：BRAF突變型結(jié)直腸癌的惡性程度高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和局部晚期發(fā)生率高；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的患者預(yù)后相對較好等。?有助于對風(fēng)險人群的篩選有一部分的結(jié)直腸是遺傳導(dǎo)致的，最典型的例子就是林奇綜合征。林奇綜合征又被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，患有林奇綜合征的人患結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險為70%-80%。而林奇綜合征可通過檢測MMR基因（即錯配修復(fù)基因）發(fā)現(xiàn)，從而相關(guān)的風(fēng)險人群可以及時地采取預(yù)防措施。?能夠選擇更合適的治療方案同樣一種藥，對有些基因發(fā)生突變的患者療效就變得不理想了，這也是要進行基因檢測的一大原因。現(xiàn)在針對癌癥的藥物越來越精準化，而進行基因檢測能夠讓醫(yī)生選擇最適合患者的藥物。?PART.03不同基因突變的結(jié)直腸癌患者在治療和用藥上有哪些區(qū)別？一些基因突變對于藥物，尤其是化療和靶向藥物的選擇非常重要，比如說：?（1）KRAS、NRAS和BRAF這三個基因沒有發(fā)生突變，則向5-FU（五氟尿嘧啶）這樣的化療藥物就可以起作用，而對于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，5-FU幾乎不能起作用。（2）像出現(xiàn)NTRK融合的結(jié)直腸癌患者，就可以使用拉羅替尼，恩曲替尼等TRK抑制劑。（3）還是上面提到的KRAS、NRAS，沒有突變的患者可以使用西妥昔單抗或者帕尼單抗，而對于突變患者，應(yīng)用西妥昔單抗甚至可能對整體療效產(chǎn)生負面影響。PART.04結(jié)直腸癌患者都需要檢測哪些基因？一般患者先要檢查錯配修復(fù)蛋白（MMR）、微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSI），需要進行化療的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者建議做RAS、KRAS、NRAS和BRAF基因檢測。強烈建議，I~III期術(shù)后患者做ctDNA或MRD，可提前預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。除此之外，HER2、NTRK的檢查，對于尋找有效的藥物也有一定的作用。?PART.05哪些人需要做結(jié)直腸癌遺傳相關(guān)的基因檢測?對于懷疑為遺傳性結(jié)直腸癌、遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、衰減型FAP（AFAP）、PJS綜合征、幼年息肉綜合征（JPS）、PTEN錯構(gòu)瘤綜合征等的患者和高風(fēng)險人群，建議進行相關(guān)基因的檢測，明確是否攜帶相關(guān)基因突變，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早干預(yù)，以降低發(fā)病率和死亡率。

7月8日下午4點，在我們醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)醫(yī)院和百度健康直播，聊聊安全方便快捷的糞便腸癌基因篩查。該檢查適合于不能做腸鏡者、擔(dān)心懼怕腸鏡檢查者、需要長期監(jiān)測腸道者，或與腸鏡檢查相結(jié)合監(jiān)測隨訪腸道健康，而不用頻繁進行腸鏡檢查！