肢端肥大癥

肢大患者隨訪是什么？肢端肥大癥（acromegaly）是相對罕見的內(nèi)分泌疾病，由于體內(nèi)產(chǎn)生過多的生長激素（GH）所致，臨床上有手足肥大、面容改變等特征性表現(xiàn)。兒童表現(xiàn)為巨人癥，成人表現(xiàn)為肢端肥大癥。肢端肥大癥的起病常十分隱匿，緩慢進展，當出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)而就診時，病程可能已達數(shù)年甚至10年以上。因此，當出現(xiàn)一些提示肢端肥大癥的癥狀時，如新發(fā)糖尿病、多發(fā)關(guān)節(jié)疼痛、新發(fā)或難以控制的高血壓、心室肥大或收縮、舒張功能障礙等心臟疾病、乏力、頭疼、腕管綜合征、呼吸睡眠暫停綜合征、多汗、視力下降、結(jié)腸息肉和進展性下頜突出，有2項或以上時，建議進行肢端肥大癥篩查，有利于早期診斷。肢端肥大癥如不治療，患者心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤等風(fēng)險明顯增加，死亡風(fēng)險亦增高，將嚴重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者壽命縮短。怎么診斷？對于疑似肢端肥大癥表現(xiàn)的患者確診并不難，進行內(nèi)分泌實驗室檢查和影像學(xué)檢查即可明確。1、臨床表現(xiàn)：肢端肥大面容，頭痛、多汗、打鼾、難以控制的高血壓、高血糖、月經(jīng)紊亂、不育、性功能減退等。2、實驗室檢查：測定血清GH水平和胰島素樣生長因子1（IGF－1）是關(guān)鍵。由于血清GH水平呈波動性，因此GH好進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），空腹抽血、服用一包無水葡萄糖（75克）后30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘分別抽血測定葡萄糖和GH，GH低值（GH谷值）＞1ng/m即為分泌過多。IGF-1測定方便，隨時可以檢測，不需要做OGTT，但判斷正常與否時需要注意不同年齡段不同的IGF-1正常參考值。3、影像學(xué)檢查：95%以上的肢端肥大癥患者是由于垂體瘤造成的，一般首選垂體增強磁共振檢查。4、其它檢查：極少部分的肢端肥大癥由于一些基因突變或者是其它部位的腫瘤所致，并可能伴隨有其它內(nèi)分泌器官的腫瘤，需更多的內(nèi)分泌激素檢測和內(nèi)分泌器官影像學(xué)檢查、基因檢測等。5、視力、視野檢查：垂體大腺瘤可導(dǎo)致視力視野的改變，視力視野檢查有助于了解腫瘤是否壓迫周圍組織造成危害，也可以通過觀察治療前后視力視野改變，判斷療效。6、其他：肢端肥大癥是全身疾病。診斷為肢端肥大癥的患者必須評估全身并發(fā)癥，包括其它內(nèi)分泌器官功能（腎上腺、甲狀腺、性腺等）、血壓、血糖、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠監(jiān)測、甲狀腺超聲、腸鏡等檢查，及時檢查發(fā)現(xiàn)，治療并發(fā)癥。如何治療？肢端肥大癥的治療包括針對垂體瘤控制GH分泌和針對并發(fā)癥兩大方面。治療涉及內(nèi)分泌科、神經(jīng)外科、神經(jīng)放射科等多個學(xué)科。針對垂體瘤控制GH分泌的方法包括手術(shù)、藥物和放射治療，約一半的患者需要聯(lián)合幾種治療方法。針對并發(fā)癥的治療以內(nèi)分泌科藥物治療為主，如服用降壓藥控制高血壓、服用降糖藥或注射胰島素控制血糖等。針對垂體瘤控制GH分泌的有效治療可改善或緩解并發(fā)癥，應(yīng)同時評估病情及時調(diào)整治療。一、手術(shù)治療常首選經(jīng)蝶內(nèi)鏡或顯微鏡垂體瘤切除術(shù)，即常說的“微創(chuàng)手術(shù)”。手術(shù)切除腫瘤是肢端肥大癥患者的首選治療方法。對于微腺瘤，以及局灶生長、有手術(shù)治愈可能的垂體大腺瘤患者，首選手術(shù)有嚴重急性腫瘤壓迫癥狀（如視功能進行性下降或復(fù)視）及垂體功能減退患者，應(yīng)及早接受手術(shù)。對于有嚴重并發(fā)癥或估計手術(shù)不能治愈的患者，可在藥物治療后再行手術(shù)手術(shù)療效與腫瘤的生長位置和生長方式密切相關(guān)，手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗也影響療效。二、藥物治療1、長抑素類似物：生長抑素類似物是藥物治療當中的首選。生長抑素類似物適用于肢端肥大癥患者以下情況：1)術(shù)前治療：對于有嚴重并發(fā)癥的患者，術(shù)前使用數(shù)月，可改善身體狀況，降低手術(shù)風(fēng)險。2)不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。3)手術(shù)后生化指標未緩解的患者。4)放射治療前后的聯(lián)合治療。2、多巴胺受體激動劑，如溴隱亭，卡麥角林，適用于手術(shù)治療后未緩解、因各種原因無法使用生長抑素類似物、或使用生長抑素類似物仍不能生化緩解的患者。3、生長激素受體拮抗劑三、放射治療放射治療包括傳統(tǒng)的分次放療和立體定向放射外科治療（如伽瑪?shù)叮捎谀[瘤一般為良性，傳統(tǒng)放療通常不作為垂體GH的首選治療方案，而放射外科主要作為手術(shù)后殘留腫瘤和復(fù)發(fā)腫瘤的輔助治療。不適合手術(shù)的患者，放射外科也可作為首選的治療方法。放射外科治療后通常需要6個月到2年才能起效，部分需要4~6年才能完全發(fā)揮作用。放療后起效時間可能更長，部分患者可能發(fā)生垂體功能減退。治療目標？肢端肥大癥的治療目標：1)將血清GH水平控制到隨機GH＜1ng/ml，若隨機GH＞1ng/ml，則建議行OGTT進一步檢查，GH谷值＜1ng/ml則為生化緩解。2)使血清IGF-1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi)。3)消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復(fù)發(fā)。4)消除或減輕臨床癥狀及合并癥，特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面5)盡可能的保留垂體的內(nèi)分泌功能，已經(jīng)發(fā)生垂體功能減退的患者，予相應(yīng)靶腺激素生理劑量替代治療，包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，性腺激素，抗利尿激素等。達到第1和第2條標準，臨床判斷為“生化緩解”。如何隨訪？肢端肥大癥患者需進行長期隨訪，隨訪目的是判斷療效（是否治愈，是否需要進一步治療）和評估并發(fā)癥情況（垂體其它激素功能是否正常，是否有其它并發(fā)癥及是否需要進一步處理）。關(guān)于肢端肥大癥治療的國內(nèi)外指南都建議患者在術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年，以后每年進行評估，進行放射治療和/或藥物治療而未行手術(shù)治療的患者也應(yīng)隨訪。根據(jù)每次隨訪評估的結(jié)果適時調(diào)整治療方案、處理相關(guān)并發(fā)癥。

對于因分泌生長激素（GH）的垂體腺瘤而患有肢端肥大癥的婦女，懷孕需要考慮：(1) 懷孕對垂體腺瘤的影響，包括腫瘤綜合征和GH/IGF-1的分泌；(2) GH/IGF-1分泌過多對孕婦和胎兒的影響；(3) 垂體手術(shù)和藥物治療（多巴胺受體激動劑、體肽類似物、GH受體拮抗劑）對孕婦和胎兒的影響。 肢端肥大癥是一種以生長激素（GH）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素的濃度和作用變化為特征的疾病。所有這些激素在懷孕期間也很重要。事實上，胎兒-胎盤之間的作用或多或少地代替了GH和IGF-1的控制，不僅在正常生理情況下如此，在肢端肥大癥中也有一定程度的控制。當懷孕期間繼續(xù)使用治療高GH水平或作用的藥物時，多巴胺激動劑、體肽類似物和GH受體拮抗劑等，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，到目前為止對母親或胎兒沒有不良后果。但是，強烈建議在懷孕期間停止任何醫(yī)療干預(yù)，直到有更多關(guān)于這些藥物安全性的數(shù)據(jù)。

【導(dǎo)讀】 中年男性，以“面容手足粗大”等典型肢端肥大癥癥狀起病，查隨機生長激素34.3μg/L↑，MRI發(fā)現(xiàn)垂體瘤?；颊呦群?次接受經(jīng)蝶垂體瘤切除手術(shù)，每次手術(shù)間隔僅為1年。第三次術(shù)后3個月、6個月行伽馬刀治療。2016年8月隨訪發(fā)現(xiàn)病灶明顯增大為2.0cm×1.7cm。復(fù)習(xí)第三次病理Ki-67指標約30%。 肢端肥大癥診斷容易，但是通過綜合治療達到內(nèi)分泌功能完全緩解達標仍是挑戰(zhàn)，尤其是侵襲性不典型垂體GH瘤。亞?？啤⒍鄬W(xué)科合作是成功治療的關(guān)鍵。 【病例簡介】 患者，男，57歲。因“面容手足變化10余年，經(jīng)蝶垂體瘤三次術(shù)后”，于我院內(nèi)分泌科就診?；颊?011年6月因鼻塞外院就診，被醫(yī)生識別有肢端肥大面容，查隨機生長激素（growth hormone，GH）34.3μg/L↑，磁共振成像提示垂體瘤（影像資料遺失）。當?shù)蒯t(yī)院于2011年6月行經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)。術(shù)后病理示：垂體腺瘤，P53（弱+）,Ki-67 5%～6%,GH（-），PRL（-）。術(shù)后腫瘤少量殘留，隨機GH 17.4μg/L（45.2mU/L）↑，囑觀察隨訪。2012年5月患者至醫(yī)院復(fù)查MRI示術(shù)后殘留腫瘤增大（圖1A），于當?shù)匦械诙谓?jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，病理示垂體腺瘤，Ki-67 3%～5%，P53（-）。術(shù)后3個月復(fù)查存有腫瘤殘留（圖1B），囑觀察。2013年6月復(fù)查MRI提示腫瘤明顯增大（圖1C），遂行第三次手術(shù)，術(shù)后病理示垂體腺瘤，P53少數(shù)陽性，GH（+），Ki-67 30%?；颊咦襻t(yī)生建議于術(shù)后3個月、6個月分別兩次行立體定向伽馬刀放射治療，針對鞍區(qū)病灶以35%等邊緣劑量曲線包繞，照射劑量為9～9.2Gy/（F·d），具體照射計劃不詳，伽馬刀治療后腫瘤控制較好，患者每年堅持隨訪（圖1D～E）。2016年6月（伽馬刀治療后兩年半）復(fù)查鞍區(qū)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤增大（圖1F），同年8月患者復(fù)查鞍區(qū)MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤增大明顯（圖1G），至華山醫(yī)院MDT門診就診，經(jīng)討論予先收治內(nèi)分泌科行全面評估后至神經(jīng)外科手術(shù)治療。 圖1 患者既往鞍區(qū)MRI回顧 A.2012年5月第二次術(shù)前垂體MRI增強提示：垂體瘤；B.第二次術(shù)后3個月垂體MRI提示：垂體GH瘤術(shù)后殘留；C.2013年6月第三次術(shù)前垂體MRI增強提示：垂體大腺瘤；D.第三次術(shù)后3個月MRI提示，垂體GH瘤術(shù)后殘留，擬行伽馬刀治療；E.兩次伽馬刀后6個月，腫瘤控制較好；F.2016年6月伽馬刀后2年5個月，垂體MRI增強提示腫瘤復(fù)發(fā)；G.2016年10月第四次術(shù)前，腫瘤較前增大明顯；H.第四次術(shù)后，腫瘤達鏡下全切，術(shù)后隨機GH 0.5mU/L 體格檢查：體溫36.7℃，脈搏82次/分，呼吸18次/分，血壓130/80mmHg，身高173cm，體重70kg。發(fā)育正常?；颊咧朔蚀蟀Y面容：體毛及面容皮膚粗糙、上頜變寬、前額隆起、鼻唇增厚、下頜增寬、手指及腳趾各關(guān)節(jié)粗大、手足部皮膚皺褶明顯、足跟部肥厚。 【實驗室及輔助檢查】 血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能基本正常。 血皮質(zhì)醇（上午8：00）：0.21μg/dl↓。 甲狀腺功能：TSH 0.086mIU/L↓，TT3 1.16nmol/L↓，TT4 47.6nmol/L↓，F(xiàn)T3 3.73pmol/L，F(xiàn)T4 9.69pmol/L↓。 性腺軸激素：LH 0.48IU/L↓，F(xiàn)SH 1.96IU/L↓，T 0.09nmol/L↓。 IGF-1 846μg/L。 FBG：6.1mmol/L；HbA1c：6.3%。 胸片、心電圖、心臟超聲：未見異常。 睡眠監(jiān)測：睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，重度阻塞型；夜間睡眠低氧血癥,重度。 腸鏡：結(jié)腸黑變病。 超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)樣病灶，TI-RADS：2類；膽囊小息肉。 【內(nèi)分泌功能試驗】 GH高糖抑制試驗：GH谷值3.85μg/L(10.01mU/L)。 【診治經(jīng)過】 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和既往手術(shù)病理，垂體GH瘤診斷明確；根據(jù)患者病理中P53、Ki-67結(jié)果，結(jié)合反復(fù)手術(shù)、術(shù)后殘留病灶生長快速和放射治療療效差的情況，診斷為不典型垂體GH瘤。同時并發(fā)糖尿病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、甲狀腺結(jié)節(jié)以及結(jié)腸黑變病等疾病。 患者三次手術(shù)史，兩次伽馬刀放射治療，目前查晨血皮質(zhì)醇＜3μg/dl、TT3、TT4、TSH降低和T、FSH、LH降低，診斷垂體功能減退診斷明確。予醋酸可的松早25mg和下午12.5mg、左甲狀腺素50μg（每日1次）以及十一酸睪酮40mg（每日2次）替代治療。 針對患者垂體瘤病灶和目前生化未緩解情況，MDT討論下一步處理方法。 【MDT討論與臨床決策】 問題：不典型垂體GH瘤三次手術(shù)和兩次伽馬刀治療后如何進一步處理？ 影像科意見：患者第二次術(shù)前垂體MRI增強提示垂體瘤，瘤體向鞍上發(fā)展，壓迫視交叉。第二次術(shù)后3個月垂體MRI提示：鞍區(qū)內(nèi)強化不均，可見GH瘤術(shù)后殘留。7個月后第三次術(shù)前垂體MRI增強提示：垂體大腺瘤，較前片病灶可見明顯增大，向鞍上發(fā)展，并見壞死囊變區(qū)域。第三次術(shù)后3個月MRI仍提示垂體GH瘤術(shù)后殘留，建議行伽馬刀治療。兩次伽馬刀治療后6個月MRI可見腫瘤尚控制較好。伽馬刀術(shù)后2年5個月，垂體MRI增強提示腫瘤復(fù)發(fā)。4個月后（第四次術(shù)前）腫瘤較前增大明顯，繼續(xù)向鞍上及鞍底生長。該病例為一例較為明確的不典型垂體瘤，腫瘤生長較快，復(fù)發(fā)頻繁，術(shù)后鞍內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)混亂，本次治療后應(yīng)密切規(guī)律、定期復(fù)查垂體MRI增強（建議每三個月復(fù)查一次），如發(fā)現(xiàn)病灶體積增大，侵犯周圍結(jié)構(gòu)，提示復(fù)發(fā)可能。 內(nèi)分泌科意見：患者有典型肢端肥大面容，隨機GH高達34.3μg/L，MRI提示垂體腺瘤術(shù)后殘瘤增大。雖然術(shù)前未行GH高糖抑制試驗和血清IGF-1檢測，但“肢端肥大癥，垂體GH瘤”的診斷明確，且經(jīng)手術(shù)病理證實。其次，該患者因長期肢端肥大癥激素未緩解而影響全身多個系統(tǒng)(心血管、呼吸等)，本次收治內(nèi)分泌科首先予以全面評估，了解已出現(xiàn)并發(fā)癥，并及時針對垂體功能減退進行激素替代治療。對于該病例，患者已經(jīng)歷3次手術(shù)及2次伽馬刀治療，血皮質(zhì)醇（上午8：00）0.21μg/dl↓，F(xiàn)T4 9.69pmol/L↓，垂體前葉功能減退診斷明確，需即刻行相應(yīng)的激素替代治療。該患者術(shù)前評估示心肺功能尚可耐受手術(shù)，無明顯手術(shù)禁忌，如能全切，手術(shù)仍應(yīng)為首選治療方式。如經(jīng)濟條件許可，且藥物敏感，則可先嘗試使用生長抑素類似物注射治療。 神經(jīng)外科意見：目前，針對潛在手術(shù)治愈可能的垂體大腺瘤患者，手術(shù)仍為一線治療方法[1，2]。不典型垂體瘤因絕大多數(shù)為大腺瘤或者侵襲性垂體瘤，所以手術(shù)技術(shù)特別是初次手術(shù)治療尤為重要。該患者最近MRI增強示腫瘤未侵犯右側(cè)海綿竇，侵襲左側(cè)海綿竇情況為Knosp Ⅱ級，尚有全切可能，所以經(jīng)內(nèi)分泌科全身狀況評估、排除手術(shù)禁忌后仍應(yīng)首選經(jīng)蝶手術(shù)治療。本例患者已經(jīng)行3次經(jīng)蝶手術(shù)及2次伽馬刀治療，蝶竇及鞍區(qū)瘢痕組織增生嚴重，手術(shù)風(fēng)險較大，術(shù)中應(yīng)注意嚴密保護正常垂體并時刻利用多普勒超聲定位雙側(cè)ICA走行位置，如腫瘤質(zhì)地較軟，可利用刮匙及吸引器緩慢吸出；若質(zhì)地較韌，也應(yīng)輕柔操作，逐步切除腫瘤，避免粗暴撕扯。 神經(jīng)放射外科意見：現(xiàn)患者垂體前葉功能減退與放療關(guān)系不除外。但考慮到此例患者病理為非典型垂體瘤且反復(fù)復(fù)發(fā)，放射治療仍不可少?；颊咔皟纱钨ゑR刀治療劑量均偏小，應(yīng)根據(jù)病理結(jié)果適時調(diào)整照射劑量。如患者再次接受手術(shù)治療，術(shù)后3個月隨訪復(fù)查時可根據(jù)鞍區(qū)MRI情況行伽馬刀治療，周邊劑量應(yīng)＞20～25Gy，最好包裹整個術(shù)前腫瘤范圍（若醫(yī)院條件不同則普通放射治療及射波刀均可選擇）。放療期間及放療后應(yīng)密切監(jiān)測垂體內(nèi)分泌功能，警惕垂體危象的發(fā)生。 臨床綜合分析與決策：本病例經(jīng)MDT門診討論結(jié)論，該患者雖已經(jīng)歷3次手術(shù)，但從MRI上來看，腫瘤侵襲左側(cè)海綿竇情況為Knosp Ⅱ級，尚有全切可能，建議先行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，爭取術(shù)中全切，達術(shù)后內(nèi)分泌緩解。同時根據(jù)術(shù)中情況、術(shù)后MRI及血GH指標制定進一步治療方案。 【隨訪與轉(zhuǎn)歸】 與患者及家屬充分溝通告知手術(shù)風(fēng)險和預(yù)后，于2016年10月14日行內(nèi)鏡下經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，腫瘤呈灰紅色，質(zhì)地軟，血供一般，最終達鏡下全切除（術(shù)后磁共振證實）（見圖1H）。術(shù)后病理報告內(nèi)容:不典型垂體GH型腺瘤，GH（+），P53（-），Ki-67 15%（圖2A～D）。術(shù)后第3天隨機GH 0.5mU/L(0.2μg/L)。 圖2 不典型垂體GH型腺瘤免疫組化結(jié)果（×400） A.瘤細胞核異型，核分裂象可見；B.瘤細胞GH陽性表達;C.P53部分陽性;D.Ki-67標記細胞增殖指數(shù)較高(約8%) 患者術(shù)后生化達完全緩解標準，3個月后復(fù)查MRI未見腫瘤復(fù)發(fā)，考慮到病理類型為不典型垂體瘤及多次手術(shù)史和放療史，建議來院行伽馬刀治療，照射包括整個術(shù)前腫瘤范圍，周邊劑量25Gy。伽馬刀治療期間及治療后患者未出現(xiàn)視力下降、垂體危象等并發(fā)癥，HPA軸及HPT軸合理替代治療。 目前患者接受內(nèi)分泌科長期隨訪觀察并維持口服醋酸可的松早25mg、下午12.5mg，左甲狀腺素25μg/d替代治療，患者整體情況較好。2017年3月9日來醫(yī)院隨訪，血GH 0.6～0.7μg/L，IGF-1 274μg/L，鞍區(qū)MRI增強未見腫瘤復(fù)發(fā)，囑半年后來醫(yī)院繼續(xù)隨訪。 【經(jīng)驗與體會】 不典型垂體瘤的識別和綜合治療 根據(jù)2004年WHO的病理診斷標準，不典型垂體瘤（atypical pituitary adenomas，APA）病理確診需要滿足以下幾點：Ki-67指數(shù)＞3%和/或P53陽性；核分裂象增多；無其他地方轉(zhuǎn)移[3]。APA并不罕見，但總是被忽視。據(jù)文獻報道，APA占垂體瘤比例2.7%～14.8%，其中絕大多數(shù)為大腺瘤（82%～100%）[4，5]，APA在垂體瘤各亞型中均有發(fā)生，不同功能垂體瘤不典型腺瘤發(fā)生率存在差異[6]。在既往垂體瘤病例報告中，APA中約45%的患者影像學(xué)上表現(xiàn)為典型的侵襲性垂體瘤。有文獻報道稱，在隨訪5年以上的病例中，APA復(fù)發(fā)率7倍于典型垂體瘤[4]。APA具有生長快、全切率低、易復(fù)發(fā)等特點，如果初次手術(shù)能做到鏡下全切，則患者病情進展程度及復(fù)發(fā)概率均會得到有效控制。充分有效聯(lián)合手術(shù)、放射治療是控制難治性垂體瘤的關(guān)鍵所在，必要時也可嘗試聯(lián)用化療藥物。 APA影像學(xué)上主要特點為侵襲性改變：體積較大，形態(tài)不規(guī)則，可見分葉樣改變。由于生長較快，?？砂l(fā)生出血、壞死或囊變，因此其密度或MRI信號常不均勻，增強后亦呈明顯不均勻強化。腫瘤可向上生長突入鞍上池，壓迫或侵犯視神經(jīng)；向下侵入蝶竇，或向兩側(cè)侵入海綿竇包繞頸內(nèi)動脈。蝶鞍擴大，前后床突骨質(zhì)吸收、破壞、鞍底下陷。除了鞍內(nèi)，腫瘤還可生長至鞍外，侵犯腦實質(zhì)。手術(shù)或放療后隨訪中，反復(fù)復(fù)發(fā)亦是本病的特點。術(shù)區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，殘留病灶形態(tài)異常且迅速增大，開始侵犯周圍組織可提示復(fù)發(fā)可能。 肢端肥大癥影響全身各個系統(tǒng)(心血管、呼吸、骨骼、某些系統(tǒng)腫瘤形成等)，診斷時應(yīng)予以全面評估，包括血壓、血脂、心電圖、心臟彩超、呼吸睡眠功能的檢測，甲狀腺超聲和腸鏡等選擇性檢查。對于APA病例，患者往往經(jīng)歷多次手術(shù)及放化療，所以出現(xiàn)垂體前后葉功能減退的比例較高。大多需要內(nèi)分泌科進行全面、規(guī)律的密切隨訪，觀察垂體各激素軸波動情況，特別是針對圍術(shù)期的術(shù)前及術(shù)后激素水平的評估，及時發(fā)現(xiàn)垂體功能減退并對其進行相應(yīng)的替代治療。一般建議術(shù)后每3個月進行一次隨訪，隨訪內(nèi)容包括鞍區(qū)MRI增強和垂體前后葉功能，以及針對不同腫瘤亞型選擇性對各靶器官、靶系統(tǒng)進行監(jiān)測。 替莫唑胺作為一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細胞凋亡導(dǎo)致細胞死亡，替莫唑胺在腦膠質(zhì)瘤的治療中已成為常規(guī)序貫治療手段。有文獻報道替莫唑胺可以較好地控制不典型垂體瘤或垂體癌的腫瘤細胞增殖進程[7]。對于多次手術(shù)、放療或藥物治療難以控制的病灶，或可考慮聯(lián)用替莫唑胺進行治療。有綜述統(tǒng)計在已報道的替莫唑胺治療案例中，約42%的腫瘤體積縮小，27%的腫瘤未見繼續(xù)增大[8]。替莫唑胺治療不典型垂體瘤的推薦用法為：（150～200mg/m2）×5天，每月為1個療程，3個療程后評估影像和/或生化緩解情況，總治療計劃應(yīng)滿12個療程。但因目前還缺乏大規(guī)模臨床試驗結(jié)果，替莫唑胺應(yīng)用于不典型垂體瘤的療效及總體預(yù)后情況還有待考證。 【專家點評】 此病例是典型的難治性功能型垂體瘤治療策略的選擇困惑。對于接受多次治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)的垂體瘤病例，應(yīng)密切關(guān)注病理結(jié)果、隨訪治療效果（影像和生化），及時識別及診斷APA。當患者經(jīng)過多次手術(shù)及放療后，后續(xù)治療策略的選擇應(yīng)尤為謹慎，患者整體機體耐受及心理情況均應(yīng)納入評估體系。該患者復(fù)發(fā)腫瘤直徑2cm左右，局限于鞍內(nèi)尚有全切可能，且年紀、整體身體情況均耐受手術(shù)，無明顯手術(shù)禁忌，遂先選取外科手術(shù)治療。如腫瘤侵襲海綿竇等周邊組織較嚴重，也可選擇先嘗試使用生長抑素類似物進行3～6個月術(shù)前短期治療，如腫瘤縮小，侵襲等級下降，則可增加全切概率。如術(shù)后未緩解，應(yīng)聯(lián)合放射、藥物治療等密切隨訪觀察，必要時可嘗試聯(lián)用化療藥物。同時，應(yīng)密切監(jiān)測患者合并癥及垂體各軸的功能，給予合理干預(yù)，改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。 2017年公布的WHO內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤分類新版本摒棄了不典型垂體腺瘤這一分類診斷，建議通過評估腫瘤增殖潛能，如計數(shù)核分裂象和Ki-67指數(shù)，以及周圍組織有無腫瘤侵犯等其他臨床參數(shù)，來評估個體病例是否考慮為具有侵襲性生物學(xué)行為的腺瘤?；诓±\治的時間，本病例依舊保留了不典型垂體瘤這一診斷。 參考文獻 [1] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會, 中國垂體腺瘤協(xié)助組. 中國肢端肥大癥診治指南. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013, 33(7): 519-524. [2] Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocr Metab, 2014, 99(11): 3933-3951. [3] Al-Shraim M, Asa SL. The 2004 world health organization classification of pituitary tumors: what is new. Acta Neuropathol, 2006, 111(1): 1-7. [4] Tortosa F, Webb SM. Atypical pituitary adenomas: 10 years of experience in a reference centre in Portugal. Neurologia, 2016, 31(2): 97. [5] Del Caro MD, Solari D, Pagliuca F, et al. Atypical pituitary adenomas: clinical characteristics and role of ki-67 and p53 in prognostic and therapeutic evaluation. A series of 50 patients. Neurosurg Rev, 2017, 40(1): 105. [6] Zada G, Woodmansee WW, Ramkissoon S, et al. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics, and implications. J Neurosurg, 2011, 114(2): 336-344. [7] Ji Y, Vogel RI, Lou E. Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas: systematic review of case reports. Neurooncol Pract, 2016, 3(3): 188. [8] Halevy C, Whitelaw BC. How effective is temozolomide for treating pituitary tumours and when should it be used. Pituitary, 2017, 20(2): 261-266. 本文源于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院《垂體疑難病多學(xué)科診治病例精選》，主編葉紅英，王鏞斐。欲查看更多精選病例，請購買原書。

2021年8月，我們收治了兩例手足肥大的患者。一位是30歲青年男性，患者面部寬大、眉弓突出、巨鼻大耳、嘴舌肥大、肢端肥大。追問病史后我們發(fā)現(xiàn)，該患者早在6年前就已逐漸出現(xiàn)了面容改變、鞋不合腳、肢端肥大的癥狀。然而，并沒有引起患者或其家屬的重視，直到2個月前因為頸椎疼痛查頭頸部MR，發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤，這才轉(zhuǎn)來我院就診。另一位是31歲青年女性，1年前出現(xiàn)手腳變大，嘴唇變厚的情況，同樣地，并沒有引起重視，直至今年8月在當?shù)蒯t(yī)院行MR檢查考慮垂體大腺瘤才轉(zhuǎn)來我院。這兩例病人均診斷為：“垂體生長激素型腺瘤”，在完善相關(guān)檢查和術(shù)前準備后，我們以神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻行微創(chuàng)手術(shù)治療，從外觀上根本看不見手術(shù)刀口。手術(shù)效果立竿見影，第一位患者術(shù)后第二天，生長激素（GH）水平即從術(shù)前的129.95μg/L（正常范圍：0.03～2.47μg/L）降至10.84μg/L，類胰島素樣生長因子-1（IGF-1）從術(shù)前的>1000ng/mL(正常范圍：116～334ng/mL)降至809ng/mL。第二位患者術(shù)后第二天的生長激素水平從術(shù)前的26.12μg/L（正常范圍：0.126～9.88μg/L）降至0.39μg/L，類胰島素樣生長因子-1從863.0ng/mL(正常范圍：97.1~317.0ng/m)降至371.0ng/mL。兩位患者均反應(yīng)術(shù)后手腳松了好多，容貌也較前變美。就這兩例病例來看我們不難發(fā)現(xiàn)，患者是以面容改變，肢端肥大發(fā)病，這是由于垂體腫瘤致生長激素分泌過多所致，這種由于垂體分泌過量的生長激素而導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝性疾病稱為“肢端肥大癥”或“巨人癥”。發(fā)生于青春期前，骨骺部未融合者為巨人癥；發(fā)生于青春期后，骨骺部已融合者為肢端肥大癥。病因為垂體前葉生長激素細胞腺瘤或增生。占垂體瘤中第三位。男女之比1．3-2．2：1。外科手術(shù)是目前垂體腫瘤治療的主要方法?！爸朔蚀蟀Y”早期可無癥狀，而后逐漸出現(xiàn)面增長變闊，眉弓顴骨突出，巨鼻大耳，唇舌肥厚，下頜突出，牙齒稀疏，鼻翼與喉頭增大，指趾粗短，掌趾肥厚，全身皮膚粗厚，多汗，多脂，語言鈍濁，容貌趨丑陋?；颊呖沙霈F(xiàn)甲狀腺、性腺等內(nèi)分泌功能異常，如甲亢，男性性欲亢進，女性月經(jīng)紊亂等，晚期出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀可有頭痛、視力下降、視野缺損和高血壓等癥狀。因此，若早期出現(xiàn)手足肥大，面容改變等癥狀，特別是青春期后無明顯誘因出現(xiàn)此類癥狀的患者，不能置之不理，應(yīng)注意垂體腫瘤可能，及早行垂體功能、顱腦CT及顱腦MR等檢查，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。陳鎮(zhèn)洲科室副主任、主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、留美醫(yī)學(xué)博士后、碩士研究生導(dǎo)師專業(yè)特長：膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體瘤、室管膜瘤、聽神經(jīng)瘤、神經(jīng)鞘瘤等腦、脊髓腫瘤的微創(chuàng)治療；重型顱腦損傷、腦出血、腦缺血的綜合救治；神經(jīng)修復(fù)治療（中風(fēng)或腦外傷后癱瘓的外科治療、面癱修復(fù)、植物人催醒）；干細胞移植治療腦中風(fēng)的臨床研究。專家門診：星期一下午

福州今年65歲的林大姐。最近幾年背變得越來越駝了，起初她以為是脊椎的問題，并沒有太在意，可就在最近的三年里，她的背變得越來越彎，已經(jīng)到了無法伸直的地步。不僅如此，林大姐還出現(xiàn)了嚴重的頭痛，甚至手也出了問題，不僅手指失去了知覺，而且變得很硬很硬，連扣子都不能自己扣了。林大姐這才知道害怕，趕緊到醫(yī)院檢查，結(jié)果她的問題居然是出在了腦子里。究竟林大姐得了什么病呢？ 其實林大姐得的病叫肢端肥大癥，病根兒就在腦袋里面一個叫垂體的器官。垂體是人體內(nèi)的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中樞，其中負責(zé)分泌生長激素（GH）的細胞長了瘤子，人體內(nèi)生長激素（GH）就會超標，進而引發(fā)一系列的問題。如果是在兒童或青春發(fā)育期生長激素（GH）分泌增多，就會發(fā)生巨人癥，而若發(fā)生在成人期，由于骨骺已閉合，身高無法繼續(xù)生長，便只有軟組織繼續(xù)增生，最終就成為了肢端肥大癥。 由于生長激素（GH）可以促進骨骼以及軟組織的生長，肢端肥大癥患者常常具有特殊的面容，主要包括：眉弓外突，下頜突出、牙縫增寬、鼻子寬大、皮膚增厚、唇厚舌肥，毛孔粗大、手腳增粗增大。 眉弓突出下頜突出牙縫增寬鼻子寬大嘴唇肥厚手指增粗腳增大，鞋碼增大肢端肥大癥可不僅僅會使得容貌變得丑陋，更可怕的是它所帶來的并發(fā)癥。主要包括糖尿病、超重、高血壓、心肌肥大、心力衰竭、呼吸睡眠暫停低通氣綜合征、骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)僵硬、駝背、肌肉無力，甚至?xí)斐梢暳p退、視野缺損。 由于垂體生長激素腺瘤通常生長緩慢，由其所造成的外觀改變也是逐漸出現(xiàn)的，很難被患者本人及其長期生活在一起的家屬察覺，許多患者是在與長期未見的老同學(xué)、老朋友見面時被發(fā)現(xiàn)容貌改變，而患者常常也不以為意，直到出現(xiàn)其他更加嚴重的癥狀才前往醫(yī)院就診。因此，肢端肥大癥的診斷常常會被延誤幾年甚至幾十年的時間。其實，在肢端肥大癥的諸多隱匿表現(xiàn)中有一點較容易被患者察覺，那就是隨著足部的骨質(zhì)和軟組織增生，患者所穿的鞋碼也不斷的增大。如果成年后鞋碼還在增加那就要引起重視了。 如果不幸患上了肢端肥大癥怎么辦呢？別慌！目前肢端肥大癥的治療手段有許多種，主要包括手術(shù)、藥物和放射治療。其中，手術(shù)是最重要的一線治療方法，而神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶竇垂體腫瘤微創(chuàng)手術(shù)是首選手術(shù)方法。 藥物治療，目前最常用的是生長抑素類似物，它不僅可用于術(shù)前縮小腫瘤體積、緩解臨床癥狀、改善并發(fā)癥，為手術(shù)治療創(chuàng)造條件，而且對于術(shù)后腫瘤殘留的患者，生長抑素類似物也是首選藥物。另外一類較少使用的是多巴胺受體激動劑，也能夠在一定程度上使癥狀得到改善。 而對于那些術(shù)后腫瘤殘留、不適宜再次手術(shù)，或不能耐受藥物治療或藥物不能控制的患者，可以選擇進行放射治療。

肢端肥大癥是一種罕見的疾病，根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，一個肢端肥大癥患者平均需要8年的痛苦時間才能確診，很少人知道它的癥狀，很多人都認為，隨著年齡的增加、身材的改變，手腳自然會增大，容貌自然也會改變。然而，有些不明原因的容貌改變，值得警惕。不少患者因為沒有意識到這也是一種病，從而延誤了治療。 目前我國肢端肥大癥診治中的問題 1、就診率低，就診不及時 我國肢端肥大癥患者的就診率很低，醫(yī)生和患者對該病缺乏足夠認識。一些患肢端肥大癥的患者直到慢性并發(fā)癥晚期（如糖尿病、高血壓、心肌肥大等）才意識到需要就診，醫(yī)生常未能早期發(fā)現(xiàn)和診斷該病。 2、各級醫(yī)院的診斷、治療以及隨訪監(jiān)測水平參差不齊 主要表現(xiàn)為反映病情活動性的主要生化指標血GH及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的測定不普及（大城市才有，測定方法不統(tǒng)一；術(shù)前缺乏全面評估等。） 3、治愈標準不統(tǒng)一 我國肢端肥大癥達到治愈標準的血GH水平不統(tǒng)一：有些地區(qū)以葡萄糖負荷后血漿GH<10ug/L或<5ug/L為標準；也有地區(qū)以術(shù)后基礎(chǔ)血漿GH＜5ug/L、葡萄糖負荷后血漿GH<2ug/L作為治愈標準；有些地方常以患者主訴、體征來判斷。 4、未形成廣泛的多學(xué)科干預(yù)體系、缺乏診療規(guī)范 肢端肥大癥的治療需要內(nèi)分泌科、放射科、神經(jīng)外科及放療科等多科協(xié)作。 5、疾病管理模式尚不完善 由于醫(yī)生對疾病認識不夠，不重視治療后隨訪，其次患者就診不方便，因此一部分患者并未完全達到治愈標準。 肢端肥大癥治療目標 1）將血GH水平控制到隨機GH水<2.5ug/L，而在口服葡萄糖負荷后血GH水平低于1ug/L； 2）使血IGF-１水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍； 3）消除或者縮小腫瘤并防止其復(fù)發(fā)； 4）消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥，特別是心腦血管、呼吸和代謝方面的紊亂； 5）垂體功能的保留以及重建內(nèi)分泌平衡。 手術(shù)仍是肢端肥大癥治療的首選途徑 1、在獲得對疾病的控制方面，外科手術(shù)的作用在于切除腫瘤，明顯和迅速的縮小腫瘤體積，所以手術(shù)切除垂體生長激素腺瘤是治療肢端肥大癥的首選治療方法。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，及纖維手術(shù)精確度的不斷提高，垂體腺瘤的治療已成為顱內(nèi)腫瘤中最趨完善的領(lǐng)域。 2、手術(shù)治療的優(yōu)勢是快速降低GH水平，縮小或完全切除腫瘤。經(jīng)蝶手術(shù)切除垂體腺瘤對肢端肥大癥患者安全有效。對于新診斷的肢端肥大癥患者，約75%為大腺瘤，25%為微腺瘤，而經(jīng)蝶手術(shù)的治愈率（國際標準）分別是微腺瘤80-91%，大腺瘤40-52%。就術(shù)后并發(fā)垂體功能減退而言，微腺瘤罕見，大腺瘤約為5-10%。 3、手術(shù)前后應(yīng)用生長抑素類似物具有良好療效，強調(diào)所有術(shù)后均需術(shù)后定期、長期隨診，觀察臨床癥狀，監(jiān)測GH和IGF-1水平，定期進行影像學(xué)檢查。 藥物治療方案 藥物治療在肢端肥大癥各階段越來越受重視目前，臨床上用于肢端肥大癥的治療藥物有三種：生長抑素受體配基及生長抑素類似物、多巴胺激動劑、GH受體拮抗劑。根據(jù)臨床療效和安全性結(jié)果，生長抑素類似物是首選藥物。而在生長抑素類似物中，兩種長效生長抑素類似物—奧曲肽長效制劑（善龍）和蘭瑞肽，目前是國內(nèi)和國際推薦的最主要治療藥物。 生長抑素類似物 此類藥物的優(yōu)點是療效確切，安全性、耐受性良好。 關(guān)于療效：70%的患者GH和IGF-1水平恢復(fù)至正常，無效率僅5%左右，其余25%患者的GH水平也顯著降低，臨床癥狀和體征明顯改善。 關(guān)于安全性：綜合各個臨床研究結(jié)果表明，應(yīng)用善龍后發(fā)生膽結(jié)石多見于原本膽囊不健康，存在病變基礎(chǔ)的患者，若超聲下顯示膽囊壁毛糙等。除膽囊結(jié)石外，其他不良反應(yīng)均很輕微。 因此在肢端肥大癥的治療過程中，生長抑素類似物主要在以下階段發(fā)揮作用： 1、首選治療：適用于出現(xiàn)并發(fā)癥，代謝紊亂嚴重，不適于手術(shù)或恐懼手術(shù)治療的患者。 2、術(shù)前預(yù)先治療：目的是縮小腫瘤體積，為手術(shù)完全切除腫瘤創(chuàng)造條件，提高手術(shù)療效。 3、術(shù)后輔助治療：適用于術(shù)后GH水平仍然未達標的患者 4、放療后過渡治療：放療后GH水平降低緩慢，在這期間，生長抑素類似物可以作為過渡治療 5、并發(fā)癥治療 多巴胺受體激動劑 多巴胺受體激動劑可以通過下丘腦的多巴胺受體而抑制GH釋放。其主要缺陷是療效不理想。第一代多巴胺受體激動劑溴隱亭和新型多巴胺激動劑（如喹高利特等）使GH水平達標的比例分別不超過10%-20%。 GH受體拮抗劑（如已上市的培維索孟）是相對較新的一類藥物，其特點是起效快，快速降低IGF-1水平。缺點是安全性尚未得到國際大規(guī)模研究的認可。 放療 垂體放療通常不作為首選治療方案，最常用于術(shù)后病情緩解不全殘留腫瘤的輔助治療。新型放療方法包括立體定向放射治療、立體定向放射手術(shù)和質(zhì)子治療等。其目的就是減少靶周邊劑量，提高療效，降低放射損傷。 如果你發(fā)現(xiàn)近幾年鞋號越來越大、顴骨變突、額頭變寬、聲音越來越低、手指變粗、皮膚變糙，要當心是否為生長激素型垂體腺瘤導(dǎo)致的肢端肥大癥。及早發(fā)現(xiàn)，及時手術(shù)切除，使生長激素恢復(fù)正常，面容可逐漸恢復(fù)。

1、什么是肢端肥大癥所謂肢端肥大癥，顧名思義，就是患者的手足出現(xiàn)增粗的改變，與此同時，肢端肥大癥患者還可能出現(xiàn)顴弓突出，口唇增厚，牙齒稀疏等面貌改變，我們經(jīng)常說是“越長越丑”了。如果出現(xiàn)這些改變，就需要警惕，及時到醫(yī)院檢查明確。2、為什么會出現(xiàn)肢端肥大癥肢端肥大癥的出現(xiàn)，是由于體內(nèi)生長激素分泌過多而導(dǎo)致的。當生長激素過度分泌時，會引起骨骼以及軟組織過度增生，導(dǎo)致手足變粗，口唇增厚等改變。95%以上的肢端肥大癥由于分泌生長激素的垂體瘤所導(dǎo)致。因此，臨床上很多時候，我們將兩者等同。3、肢端肥大癥會有什么表現(xiàn)除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，顴弓突出等外觀改變。肢端肥大癥患者還可能存在高血壓，糖尿病，關(guān)節(jié)疼痛，腕管綜合征，睡眠呼吸暫停等多種臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。4、肢端肥大癥該如何治療目前肢端肥大癥的治療方法主要有手術(shù)，藥物以及放療三種。手術(shù)仍是大多數(shù)情況下的首選治療方案，但也要根據(jù)患者實際情況進行評估選擇。

垂體生長激素（growth hormone, GH）腺瘤患者又被稱為“肢端肥大癥”患者。該類患者由于血中生長激素（growth hormone, GH）及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1, IGF-1）升高，造成特征性外貌表現(xiàn)，如面容丑陋、鼻子增大，嘴唇增厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多；隨著病程延長更有頭形變長、眉弓突出、前額斜長、下顎前突、有齒疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等。 該病除引起以上特征性外貌表現(xiàn)外，還可引起相應(yīng)的合并癥： 1、垂體瘤壓迫、侵犯周圍組織引起的頭痛、視力下降、視野缺損； 2、心腦血管系統(tǒng)受累：高血壓、心肌肥厚、心臟及大血管擴大、心律不齊、心瓣膜病、心功能減退甚至心衰、動脈粥樣硬化、冠心病、腦梗死和腦出血等； 3、糖耐量減低及糖尿??； 4、呼吸系統(tǒng)受累：舌肥大、語音低沉、通氣障礙、喘鳴、打鼾和睡眠呼吸暫停、睡眠低氧、呼吸道感染； 5、骨關(guān)節(jié)受累：滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨增生、肥大性骨關(guān)節(jié)病、髖和膝關(guān)節(jié)功能受損； 6、女性閉經(jīng)、泌乳、不育，男性性功能障礙； 7、甲狀腺癌、結(jié)腸息肉、結(jié)腸癌、肺癌等發(fā)生率增加。 以上合并癥的發(fā)生降低了患者的生活質(zhì)量，并在一定程度上增加了患者的遠期死亡率。每例肢端肥大癥患者均有可能發(fā)生以上并發(fā)癥，當您發(fā)現(xiàn)面容改變、手指增粗、鞋號短期內(nèi)增大，加之一種或幾種以上合并癥表現(xiàn)時，可能是肢端肥大癥的早期信號，應(yīng)盡早醫(yī)院就診。研究表明，早期發(fā)現(xiàn)并對疾病及合并癥進行干預(yù)（病程短）的患者預(yù)后較病程長的患者更好，心血管及呼吸系統(tǒng)合并癥更容易恢復(fù)。 心血管系統(tǒng)合并癥是垂體GH腺瘤患者最常見的合并癥，是肢端肥大癥患者死亡的主要原因，該類疾病被稱為“肢端肥大癥性心臟病”。肢端肥大癥患者的死亡率較正常人高30%，其中心臟病變占總死亡率的60%。肢端肥大癥性心臟病約見于20%的無高血壓病且病程較短的患者，以及90%的合并高血壓且病程長的患者。肢端肥大癥性心臟病表現(xiàn)多樣：（1）心肌增厚、心房心室擴大、主動脈等大血管內(nèi)徑增寬、心臟瓣膜病等心血管結(jié)構(gòu)變化；（2）舒張功能障礙、心律失常、收縮功能障礙等心臟功能變化?；颊咦罱K由于心血管病變發(fā)展，可導(dǎo)致心功能不全甚至心衰。 近期研究表明，肢端肥大癥患者心血管系統(tǒng)病變的獨立危險因素為高齡、肥胖、病程長。因此，早期識別該病，使患者的病程相應(yīng)變短，在醫(yī)生的指導(dǎo)下維持健康體重，是預(yù)防肢端肥大癥患者發(fā)生心血管病變的有效方法。 同時，所有垂體GH腺瘤患者入院后會做心臟方面相關(guān)檢查，包括心電圖、心臟超聲、心肌酶等，醫(yī)生根據(jù)心臟檢查結(jié)果作出治療決策調(diào)整。如果患者無心臟相關(guān)合并癥或病變程度較輕，經(jīng)垂體腺瘤切除術(shù)后心臟合并癥則可好轉(zhuǎn)；如果患者心臟病變較為嚴重甚至影響手術(shù)安全，需先行生長抑素治療后評估心臟病變好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)治療。部分患者必要時可行心臟MRI對心肌纖維化及局灶性功能障礙進行評估。

當一個高大魁梧的人與你擦肩而過，你也許會有一絲羨慕，多想長大后就成了他。可千萬不要有這樣的想法。在部分高大魁梧的人中，潛伏著一種罕見疾病，它的總體患病率可達2.8-13.7/10萬，年發(fā)病率0.2-1.1/10萬。 沒錯，您看到的這張照片就是朱元璋本人了。仔細觀察他的面容，我們不禁猜測他是否患有肢端肥大癥呢？今天給大家說說肢端肥大癥的那些事。 簡單來說就是“生長激素（GH）在作怪”，在兒童時期與青春期GH分泌增多，從而發(fā)生巨人癥，成人期GH仍然繼續(xù)分泌，由于骨骺已閉合，只能橫向發(fā)展，最終表現(xiàn)為肢端肥大癥。那么是什么導(dǎo)致GH像“野草一樣瘋長”，通常由于腦垂體腫瘤導(dǎo)致GH分泌過多引起的骨骼及皮膚異常增生性疾病。 由于GH對骨、皮膚、軟組織的促生長作用，該類患者具有特殊的面容：眉弓外突，下頜突出、牙縫增寬、鼻又大又寬、皮膚增厚、唇舌肥厚、聲音低沉及模糊不清、易出油，毛孔粗大、骨盆增寬、四肢長骨變粗、手腳增大。這已經(jīng)嚴重影響了他們正常的社交，降低了生活質(zhì)量。 鼻子寬大，口唇增厚 眉弓外突 手指增寬，指關(guān)節(jié)粗大 牙縫變稀 唇舌肥厚 下頜突出 估計有人覺得不就是面容丑點嘛，我不需要顏值，那就大錯特錯了。除了面容改變以外，GH持續(xù)過多分泌還會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌和代謝異常的一系列并發(fā)癥。 由于生長激素是一種升糖激素，血中生長激素嚴重超標時容易出現(xiàn)糖耐量異常，甚至糖尿??； 導(dǎo)致高血壓、心臟肥大、心律失常、心力衰竭等心血管疾病； 導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停、呼吸功能障礙等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥； 垂體腫瘤壓迫周圍組織出現(xiàn)頭痛、視力減退、性腺功能受損等癥狀； 累及肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)，出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛、運動受限，甚至骨折； 累及神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)雙手麻木、疼痛、無力等腕管綜合征表現(xiàn)； 導(dǎo)致胃腸道腫瘤、甲狀腺腫瘤發(fā)病率增加。 俗話說人是一個整體，牽一發(fā)而動全身，可不能小看它哦！ 如果不幸被肢大君選中怎么辦呢？莫慌…… 首先，擺正心態(tài)。其次，積極到醫(yī)院就醫(yī)。目前根據(jù)肢端肥大癥的病情輕重及性質(zhì)，治療方法主要包括手術(shù)、藥物、放射治療。手術(shù)仍是重要的一線治療方法。經(jīng)鼻微創(chuàng)手術(shù)是大多數(shù)患者的首選治療。 藥物治療，常用的是生長抑素類似物——奧曲肽或蘭瑞肽，它能夠使癥狀得到一定改善，并可以縮小腫瘤體積，改善并發(fā)癥；此外，多巴胺受體激動劑——溴隱亭，對GH和IGF-1輕度升高的患者，也有部分療效。 對于術(shù)后腫瘤殘留并且不適合再次手術(shù)的患者，可以選擇放射治療，也可以聯(lián)合藥物治療。 肢端肥大癥是垂體瘤中較常見的一種，不僅影響骨骼及多種臟器，而且并發(fā)癥也較常見！ 那么怎樣做到防患于未然呢？ 我們要警惕青少年生長加速以及成年人手腳變大、面容變丑等征象，必要情況下要及時篩查IGF-1（胰島素樣生長因子-1），如果IGF-1升高，需要進一步行葡萄糖GH抑制試驗，并做垂體相關(guān)的影像學(xué)檢查。 看完這些你是否全新地了解肢端肥大癥了呢？

肢端肥大癥是一種罕見、難治性內(nèi)分泌疾病。在大多數(shù)情況下,分泌生長激素(GH)的垂體腺瘤所引起的肢端肥大癥。是一種罕見的,緩慢進展的內(nèi)分泌疾病。在世界范圍內(nèi),肢端肥大癥的患病率每百萬中28-137,發(fā)病率為每年每百萬人口2到11例，。GH 過量分泌導(dǎo)致血清胰島素樣生長因子1(IGF - 1)增加 ,兩種激素導(dǎo)致的一系列與肢端肥大癥相關(guān)的癥狀,例如,面部外觀變化;手腳過度生長;頭痛;視野缺陷;以及影響心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼器官、內(nèi)分泌/代謝系統(tǒng)等的并存疾病。由于肢端肥大癥的上述臨床特征發(fā)展緩慢，因此該病的診斷往往會延遲，且長時間診斷延誤與生活質(zhì)量(QoL)降低和肢端肥大癥患者的發(fā)病率和死亡率升高。主要的治療目標包括使GH和IGF- 1水平循環(huán)正?；?切除垂體腫瘤且不破壞鄰近的結(jié)構(gòu),改善癥狀和并發(fā)癥,恢復(fù)正常的壽命和生命質(zhì)量。肢端肥大癥的治療方法包括手術(shù)切除垂體腺瘤、藥物控制激素分泌和腫瘤的生長,和放療,經(jīng)蝶手術(shù)作為大多數(shù)病人的一線治療。藥物在肢端肥大癥也有一個重要的角色管理,要么作為手術(shù)風(fēng)險高的,那些拒絕手術(shù)患者的一線治療，或作為二線治療。在手術(shù)和藥物治療失敗后，放射治療可作為三線治療。對肢端肥大癥患者，治療后常規(guī)隨訪是必要的。在達到生化控制的患者中，預(yù)期壽命可以恢復(fù)到一般人群的預(yù)期壽命。然而,近一半的患者在治療后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和高激素濃度,導(dǎo)致持續(xù)的癥狀和并發(fā)癥,從而惡化患者預(yù)后及影響這些病人的整體健康。除了負面影響健康外,肢端肥大癥也會對病人本身,患者家庭、醫(yī)療體系和作為一個整體的社會帶來相當大的經(jīng)濟負擔(dān)?；趪业怯浕虼笠?guī)模全國性調(diào)查的研究提供了對肢端肥大癥患者的流行病學(xué)、臨床特征、診斷程序、治療模式和預(yù)后的深入了解。特定地區(qū)的數(shù)據(jù)可以極大地幫助一個國家或地區(qū)制定與肢端肥大癥診療相關(guān)的醫(yī)療政策，從而改善患者的預(yù)后。中國肢端肥大癥患者協(xié)會(CAPA)是2012年由全國各地肢端肥大癥患者及其家屬自發(fā)成立的非營利組織。歡迎任何在過去三十年中在中國被診斷和治療過肢端肥大癥的人加入CAPA。因此，作為具有代表性的全國性組織，CAPA為中國患者的大規(guī)模調(diào)查提供了一個理想的平臺。在此，我們對1996年至2019年通過CAPA在線平臺確診并接受治療的473名中國肢端肥大癥患者進行了首次全國性綜合調(diào)查。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科幸兵教授課題組，在中國第一次針對肢端肥大癥的臨床特征、診斷、治療、結(jié)局和經(jīng)濟負擔(dān)進行的全國性綜合調(diào)查。研究結(jié)果發(fā)表在內(nèi)分泌代謝專業(yè)期刊：Frontiers inEndocrinology(Lausanne)?；趶娜珖?73例患者的數(shù)據(jù),這項研究為從多個角度詳細了解中國的肢端肥大癥提供了代表，可作為發(fā)展和修改與肢端肥大癥相關(guān)的醫(yī)療政策的起始步驟，以及在中國進一步對與健康有關(guān)的結(jié)果進行縱向研究。研究結(jié)果顯示：肢端肥大癥男女皆會受影響;女性占58.8%，明顯高于男性的比例。在隨訪中，女性與診斷延遲和更多的并存疾病相關(guān)?；颊叩钠骄挲g為39歲，我們發(fā)現(xiàn)年齡越大與更多的并存疾病相關(guān)。肢端肥大癥患者由于生長激素的過量分泌和IGF-1的過量分泌以及腫瘤的腫塊占位效應(yīng)的慢性影響而表現(xiàn)出廣泛的臨床癥狀。在我們的研究中，雖然1.7%的患者無癥狀，但絕大多數(shù)在診斷時至少有一個癥狀。面部外觀改變和手腳過度生長是兩種最常見的肢端肥大癥相關(guān)癥狀，超過90%的患者檢測到這兩種癥狀。三分之二的女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，因此是女性第三大常見癥狀。其他常見癥狀包括中度至重度打鼾、頭痛、多汗癥、強烈的體臭、多毛、關(guān)節(jié)疼痛、油性皮膚和痤瘡、視力減退、背痛、牙齒稀疏、對性喪失興趣等。肢端肥大癥的癥狀總是與其他疾病重疊。因此，患者要在不同的科室會診。在本研究中，近一半的患者在神經(jīng)外科以垂體亞?？茷橹鞯目剖以\斷為肢端肥大癥，30%在內(nèi)分泌科門診診斷。其他患者是在其他科室會診時被診斷為與肢端肥大癥相關(guān)癥狀，即神經(jīng)科的頭痛、眼科失明、婦科月經(jīng)紊亂和耳鼻喉科打鼾。肢端肥大癥的診斷并不總是在第一次就診時就做出，如果醫(yī)學(xué)專家對肢端肥大癥有足夠的認識，就可以進行早期診斷。從這個角度來看，對可能在診所就診時遇到肢端肥大癥患者的醫(yī)療保健提供者進行再培訓(xùn)，或者在醫(yī)學(xué)院加強患者專家教育，可能有助于減少醫(yī)療保健系統(tǒng)中的診斷延誤。手術(shù)切除垂體腺瘤，主要通過蝶竇入路，是肢端肥大癥的首選治療方法。診斷時年齡較大與生化控制相關(guān)，得到控制的患者的結(jié)婚率高于未得到控制的患者。我們認為，一方面，配偶和子女會給予已婚患者額外的支持，幫助他們完成治療，另一方面，治愈的患者更有可能維持健康的婚姻。高血壓、睡眠呼吸暫停、高甘油三酯血癥、糖尿病、甲狀腺結(jié)節(jié)、結(jié)腸息肉、骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎是這一人群中最常見的并存疾病，高水平的生長激素和IGF-1會損害心理和認知功能。超過五分之一的患者存在學(xué)習(xí)能力下降、焦慮和失眠的問題，超過70%的患者在隨訪中存在記憶衰退。這一結(jié)果揭示并證明了即使在治療后肢端肥大癥患者仍有相當大的心理和認知負擔(dān)。肢端肥大癥的治療給患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。在本研究中，中國患者的平均個人治療費用為11013美元(9333美元)，低于西方國家估計的12000 - 14000美元(1432美元)。我們的研究和之前的研究得出了相同的結(jié)論，即治療藥物占比最大(67%)。只有85%的患者能夠自己或在家人的幫助下支付報銷后的治療費用。倡導(dǎo)全民醫(yī)保，提高報銷金額，降低失業(yè)率增加收入，將有助于患者完成多模式治療，提高中國的治愈率。