脂肪肝

分享一個近期的案例，有一定的代表性?；颊撸?，62歲，1個月前體檢B超發(fā)現(xiàn)肝硬化，肝功能指標(biāo)輕度異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT57，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST65，堿性磷酸酶ALP71，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGT50。為了進(jìn)一步明確肝硬化病因，來我院就診。詢問病史及完善檢查，患者不飲酒，沒有長期服用肝損藥物，病毒性肝炎乙肝、丙肝均陰性，銅藍(lán)蛋白正常范圍，自身抗體抗核抗體ANA1:160陽性，抗線粒體抗體AMA陰性，免疫球蛋白IgG23.8g/L。結(jié)合該患者的相關(guān)檢查情況，AIH簡易評分6分，符合“AIH可能”。但患者體型偏胖（體重指數(shù)BMI27），有高血脂，似乎非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也不能排除。為了進(jìn)一步排查病因，我們?yōu)槠浒才帕烁未┗顧z，病理結(jié)果最終證實為脂肪性肝炎繼發(fā)纖維化。臨床上，我們一般根據(jù)抗核抗體等ANA等自身抗體陽性、IgG增高來鑒別AIH和其他慢性肝病，但是多項研究已經(jīng)報道NASH患者經(jīng)常合并自身抗體及免疫球蛋白增高等自身免疫性特征。因此，自身抗體似乎不能作為NASH患者鑒診AIH的依據(jù)。以下是相關(guān)研究結(jié)果匯總。早在2004年，美國研究團(tuán)隊分析了225例經(jīng)肝活檢證實為NAFLD患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)51名（23%）患者血清中有自身抗體（46名ANA陽性，6名SMA陽性，1名ANA和SMA均陽性），顯著高于普通人群的自身抗體陽性率。自身抗體陽性患者纖維化分期和炎癥分級均較高，IgG水平也較高。如果不考慮肝活檢結(jié)果，51名自身抗體陽性患者中45名（88%）符合“可能”或“確定”AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是，綜合肝活檢結(jié)果后僅4名患者符合AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)1。類似的結(jié)論在日本患者中也有報道，212例經(jīng)肝穿刺活檢證實的NAFLD患者，70名（33.0%）患者ANA陽性，女性患者和男性患者中分別有97.2%和20.4%的AIH評分達(dá)到10分或以上，但結(jié)合肝穿刺結(jié)果，只有1名患者為“明確的AIH”2。溫州醫(yī)科大學(xué)鄭明華教授研究團(tuán)隊對我國NAFLD患者自身抗體陽性率進(jìn)行了分析，388例經(jīng)活檢證實為NAFLD的患者，84名（21.6%）至少一種血清自身抗體陽性，自身抗體陽性與晚期肝纖維化（F3-F4期）獨立相關(guān)3。薈萃分析結(jié)果顯示，ANA陽性與肝纖維化風(fēng)險相關(guān)性似乎與地理區(qū)域有關(guān)，東方人群中ANA陽性與纖維化風(fēng)險顯著升高相關(guān)，但在西方人群中相關(guān)性不強4。另外一項縱向研究對923例活檢證實的NAFLD患者進(jìn)行了近10年的追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)隨訪過程中ANA陽性患者中沒有人出現(xiàn)組織學(xué)AIH特征或進(jìn)展為AIH。ANA陽性患者在肝細(xì)胞癌、心血管事件、肝外惡性腫瘤的發(fā)生率和總生存率與ANA陰性患者相似。因此，NAFLD患者長期結(jié)果和生存率不受ANA的影響5。結(jié)論：對于同時具有ANA陽性和NAFLD危險因素的患者，在治療前進(jìn)行肝活檢明確診斷非常重要。相當(dāng)比例的NAFLD患者常規(guī)可以檢測到自身抗體。不包含肝活檢結(jié)果的AIH評分對區(qū)分NAFLD與AIH沒有意義。參考文獻(xiàn)：1.AdamsLA,LindorKD,AnguloP.TheprevalenceofautoantibodiesandautoimmunehepatitisinpatientswithnonalcoholicFattyliverdisease.AmJGastroenterol.2004Jul;99(7):1316-20.2.YatsujiS,HashimotoE,KanedaH,etal.Diagnosingautoimmunehepatitisinnonalcoholicfattyliverdisease:istheInternationalAutoimmuneHepatitisGroupscoringsystemuseful?JGastroenterol.2005Dec;40(12):1130-8.3.ZhouYJ,ZhengKI,MaHL,etal.Associationbetweenpositivityofserumautoantibodiesandliverdiseaseseverityinpatientswithbiopsy-provenNAFLD.NutrMetabCardiovascDis.2021Feb8;31(2):552-560.4.LuoL,MaQ,LinL,etal.PrevalenceandSignificanceofAntinuclearAntibodiesinBiopsy-ProvenNonalcoholicFattyLiverDisease:ASystematicReviewandMeta-Analysis.DisMarkers.2022Aug12;2022:8446170.5.YounesR,GovaereO,PettaS,etal.PresenceofSerumAntinuclearAntibodiesDoesNotImpactLong-TermOutcomesinNonalcoholicFattyLiverDisease.AmJGastroenterol.2020Aug;115(8):1289-1292.

脂肪肝有哪些因素呢第一?體重增長太快，體重超重，特別是腰圍超標(biāo)的內(nèi)臟性肥胖第二?高血壓，血脂紊亂，高血糖糖尿病，高尿酸，血脂癥，痛風(fēng)第三?高熱量量的膳食，富含飽和脂肪，反式脂肪，膽固醇含糖飲料和深加工的食品第四吃飯?zhí)毂╋嫳┦?、吃太飽，喜吃零食、甜食、葷菜，不吃早餐，晚餐豐盛且吃夜宵過多第五?坐的太久，活動量太少，缺乏體育鍛煉、肌少癥第六?吸煙飲酒睡眠時間不足，經(jīng)常熬夜第七?甲狀腺功能減退，垂體功能減退癥，多囊卵巢綜合癥，呼吸睡眠暫停綜合癥第八?中老年人營養(yǎng)不良，等等第九?有肥胖糖尿病，高脂血癥冠心病，脂肪性肝家族史，以及某些特殊的易感個體

近日，瑞幸和茅臺聯(lián)名款“醬香拿鐵”被炒上熱搜。喝咖啡成為很多人的生活習(xí)慣。臨床工作中，也經(jīng)常碰到肝病患者咨詢能否飲用咖啡。以前，大家普遍認(rèn)為攝入過多咖啡有害健康。然而，近年來，越來越多的研究表明，經(jīng)常喝咖啡可以降低部分肝病風(fēng)險。近期，《FrontiersinPharmocology》上發(fā)表了一篇綜述論文，匯總了咖啡因與慢性肝病之間相關(guān)研究結(jié)果。以下對不同肝病類型分開闡述：慢性肝炎乙肝：一項臨床研究納入了234名慢性乙肝病毒（HBV）攜帶者，調(diào)查飲用咖啡能否降低HBV攜帶者患肝細(xì)胞肝癌（HCC）風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)與沒有飲用咖啡習(xí)慣的人相比，飲用咖啡者HCC風(fēng)險降低近一半。丙肝：體外實驗發(fā)現(xiàn)咖啡因能夠在無毒濃度下能有效抑制丙肝病毒HCV復(fù)制，病毒抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，咖啡因可能可以作為一種新型抗HCV藥物。此外，咖啡因攝入與慢性丙肝患者晚期肝纖維化發(fā)生風(fēng)險的下降顯著相關(guān)。自身免疫性肝炎：最近的一項研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）患者日?？Х认牧枯^低。研究人員調(diào)查了358名AIH患者和564名健康對照者的咖啡飲用量，發(fā)現(xiàn)AIH患者中從未喝過咖啡的人數(shù)比例明顯高于對照組（24%vs15.7%），即使在有飲用咖啡習(xí)慣的人中，AIH患者每月喝咖啡的次數(shù)和總量也都較少。這可能與AIH患者很多合并炎癥性腸病等限制了咖啡的飲用有關(guān)。但是咖啡因?qū)IH病情有何影響目前尚不明確。酒精性肝病流行病學(xué)研究表明飲用咖啡可以減緩酒精性肝硬化進(jìn)展。動物實驗中通過乙醇灌胃建立酒精性肝纖維化大鼠模型，然后用不同濃度的咖啡因（5、10和20mg/kg/天）治療，結(jié)果顯示咖啡因治療8-12周后，高劑量咖啡因組血清肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），和肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、III型前膠原N末端肽（PIIINP）和IV型膠原水平顯著降低。非酒精性脂肪肝NAFLD動物實驗中通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠模擬NAFLD發(fā)生過程，發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因可以減輕甚至預(yù)防NAFLD發(fā)生。普洱茶提取物能夠預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠進(jìn)展為NAFLD，但脫咖啡因后的普洱茶提取物沒有預(yù)防作用，說明咖啡因是抑制NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要成分。肝纖維化肝硬化咖啡攝入可顯著降低肝硬化風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用1、2、3和≥4杯咖啡的人的肝硬化風(fēng)險比值比（OR）分別從1.0（參考終身不喝咖啡的人）降至0.47、0.23、0.21和0.16。咖啡可以抑制酒精性和非酒精性肝硬化的發(fā)生。各種肝纖維化動物模型研究均證實咖啡因和咖啡提取物具有抗肝纖維化作用?？Х纫蚩梢灶A(yù)防CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷。在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型中，高劑量咖啡因（50mg/kg/天）治療2周可以緩解肝纖維化，減輕肝內(nèi)血管生成，降低門靜脈壓力，其潛在機制可能與抑制血管生成和炎癥有關(guān)。持續(xù)性炎癥因子刺激肝臟中的HSC分泌纖維化因子，增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的形成，最終導(dǎo)致肝纖維化。咖啡因的抗纖維化特性與HSC活化和增殖的減少有關(guān)。大鼠肝纖維化模型中，咖啡和咖啡因攝入降低了轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平，從而抑制了HSC的激活和增殖，降低肝膠原的總含量，顯著減少肝臟中MMP總分泌。此外，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達(dá)通常是肝纖維化中HSC活化的標(biāo)志，咖啡因可降低整個肝臟中α-SMA的表達(dá)。肝細(xì)胞癌HCC許多流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用咖啡可以降低HCC的風(fēng)險。1993年至1998年期間，新加坡研究人員招募了63257名有HCC相對高危風(fēng)險的中老年人作為前瞻性隊列，發(fā)現(xiàn)與不喝咖啡的人相比，每天喝咖啡≥3杯的人患HCC的風(fēng)險顯著降低。另一項薈萃分析納入了227萬余名參與者和近3千例HCC患者，探討咖啡對HCC風(fēng)險的影響，發(fā)現(xiàn)每天多喝兩杯咖啡可使HCC風(fēng)險降低35%，而多喝兩杯含咖啡因和不含咖啡因的咖啡HCC風(fēng)險分別降低27%和14%?？Х纫?qū)CC的作用機制可能與抑制HCC細(xì)胞增殖和減輕DNA氧化損傷有關(guān)?？Х蕊嬘昧磕壳瓣P(guān)于咖啡因攝入量仍然存在爭議。一般認(rèn)為，咖啡因攝入量中等至較高的人，每日劑量約為10-20mg/kg。一個咖啡攝入量中等的成年人（平均體重70公斤）每天攝入約400毫克咖啡因，相當(dāng)于每天6毫克/公斤或三杯咖啡。綠茶飲用者可以定義為一個60公斤的男人每天喝四杯10克綠茶。但是慢性肝病患者仍需平衡咖啡刺激胃酸分泌和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，選擇適合自己的飲用量。本篇論文總結(jié)了咖啡對各種慢性肝病，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、NAFLD、肝硬化和HCC的影響。大量臨床前研究和流行病學(xué)調(diào)查證實，咖啡因?qū)Ω鞣N肝病具有預(yù)防和治療作用。但合理的咖啡數(shù)量和類型，以及涉及的信號機制通路仍有待進(jìn)一步研究明確。參考文獻(xiàn)：ShanL,WangF,ZhaiD,etal.Caffeineinliverdiseases:Pharmacologyandtoxicology.FrontPharmacol.2022Oct17;13:1030173.

對于脂肪肝大家并不陌生，平時沒有任何癥狀，只有在拿到體檢報告的那一刻，你才知道自己是脂肪肝患者。剛查出來時，心里可能會緊張一下，但這個病不疼不癢，絕大部分人卻沒把這個病當(dāng)回事兒。很多人想不到，檢查報告上“脂肪肝”三個字，卻可能暗藏著致命隱患。在中國，絕大部分脂肪肝都是由超聲發(fā)現(xiàn)，但超聲有一個局限就是看不太清。實際上腹部超聲是通過脂肪肝的一些典型影像學(xué)表現(xiàn)來推測，比如明亮肝、肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清等。兩種更嚴(yán)重的肝病狀況——肝纖維化和早期肝硬化在超聲下看起來很像單純脂肪肝，而這兩種疾病不及時去肝病科進(jìn)一步診斷的話可能會錯過最佳治療時機。好在目前有肝生化指標(biāo)、FibroScan、肝臟組織活檢之類的方法可以篩查和排除肝纖維化乃至肝硬化。作為普通人的話，只要在體檢后掛一個肝病科或消化內(nèi)科，咨詢一下?？漆t(yī)生的意見就可以了。從目前研究來看，中國的脂肪肝患者里大概是每11個人里才有1個存在肝硬化。對于絕大部分人來說，去?？坪Y查后很可能會被醫(yī)生告知：你真的只是脂肪肝，不存在肝硬化。如果不是那一個有肝硬化的倒霉蛋，是不是就可以放任脂肪肝不管了呢？答案是：不行，還得管，而且得好好管。根據(jù)一項瑞典的全國性隊列研究，對患有脂肪肝的人來說，即使一開始沒有肝硬化，他們在30年內(nèi)的總死亡風(fēng)險，也比沒有肝硬化的、條件相似的對照組的人高出71%。這背后的原因可能是，如果不管脂肪肝，還是會有一部分人從單純脂肪肝逐漸進(jìn)展成脂肪性肝炎，乃至肝纖維化。隨著肝纖維化進(jìn)展，這些人的肝臟會發(fā)生肝硬化，甚至肝癌。因此，目前最好的辦法就是大家都重視起來——畢竟相比于肝硬化和肝癌，脂肪肝逆轉(zhuǎn)起來真的不難。目前為止，全世界都還沒有已被批準(zhǔn)的用于治療非酒精性脂肪型肝炎的藥物。沒有特效藥是不是就意味著能躺平呢？當(dāng)然不行，其實減肥對治療脂肪肝就很有用！根據(jù)現(xiàn)有研究，無論怎樣減肥，只要減掉體重的5%～7%，大部分脂肪肝患者的肝脂肪含量就能明顯減少，甚至脂肪性肝炎的程度都能減輕；而如果能減掉體重的10%以上，并且保持一年以上，甚至有人連肝硬化都能扭轉(zhuǎn)回去。其實，只要改變一些不健康的飲食習(xí)慣，很多人都能減掉不少體重。來自香港社區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，即使只是遵從膳食指南的要求，比如多吃蔬菜水果，合理攝入碳水化合物和蛋白質(zhì)，不要暴飲暴食、大魚大肉，最后這些患者也都能在一年內(nèi)平均瘦了11斤。更振奮人心的是，那些減重10%或者更多的脂肪肝患者中，97%達(dá)到了肝內(nèi)甘油三酯含量低于5%，幾乎可以認(rèn)為脂肪肝完全消失了。肝臟是一個很能忍耐的器官。非酒精性脂肪肝其實是一個無聲的警告，如果放任不管或者忽視它，等出現(xiàn)問題時往往就晚了。幸運的是，我們的肝臟也足夠強大，只要你下決心開始行動，逆轉(zhuǎn)并不難。干預(yù)脂肪肝，最好的時機是發(fā)現(xiàn)它的那一刻，其次就是現(xiàn)在！部分改編自丁香醫(yī)生

周末的一臺減重手術(shù)，這位肥胖癥的男性體重沒有300斤、400斤這樣驚人，BMI35，合并代謝綜合征。手術(shù)中腹腔鏡下能清晰地看到他的脂肪肝、肝臟上沉積了密密麻麻的脂肪顆粒，層層疊疊的內(nèi)臟脂肪鋪滿整個腹腔，把肝臟、胃都遮起來了。當(dāng)腰圍越來越大的時候，你的肚子里就是這種場景，脂肪一開始只是在網(wǎng)膜上堆積，后來就開始沉積在肝臟、胰腺，脂肪肝、胰島素抵抗，甚至糖尿病就這樣一步一步發(fā)展出來了。