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2022年12月30日
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 胸外科 1.可能使重癥肌無力加重或復發(fā)的因素常見誘因有感染、手術(shù)、精神創(chuàng)傷、全身性疾病、過度疲勞、女性生理期前后、妊娠、分娩、吸煙、飲酒、胸腺瘤復發(fā)等。2.重癥肌無力患者慎用藥物（1）抗生素類慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、土霉素、桿菌酞、多粘菌素、妥布霉素、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類慎用。（2）降脂藥慎用。（3）非那根、安定、安熱靜、嗎啡、乙醚、麻醉肌松劑、普魯卡因、氨基甙類藥物。（4）奎寧、奎尼丁、普魯卡因酰胺、冬眠寧、奮乃靜。（5）箭毒、琥珀膽堿。（6）胸腺素、卡增舒、秉寧克通、免疫增強劑。（7）蟾酥及中成藥，如：六神丸、喉疾靈等、珍珠層粉。（8）不要隨便給兒童重癥肌無力患者服用市面出售的各種自稱含有增強免疫作用的口服液。付圣靈教授胸外科專家門診：同濟醫(yī)院漢口院區(qū)，門診（11號樓，進醫(yī)院大門右轉(zhuǎn)即到）五樓，周二下午，周五上午2021年11月19日743
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕。重癥肌無力危象（myasthenic crisis，MC）是重癥肌無力在起病或治療過程中突然出現(xiàn)的、嚴重威脅患者生命的并發(fā)癥，主要由于呼吸肌嚴重受累，表現(xiàn)呼吸無力或衰竭、低氧血癥，需氣管插管或切開、呼吸機輔助通氣。MG胸腺切除術(shù)后，需要延遲拔管及機械通氣超過48h，也應考慮為MC。發(fā)生MC是MG死亡的主要因素，因此，加深對MC的理解，鑒別和預防，提高處理能力，是降低MG病死率的關(guān)鍵。 流行病學特征MG患病率為15-179/100萬，年發(fā)病率1.7-21.3/100萬，可發(fā)生于任何年齡及人種，但亞洲青少年中的發(fā)生率略高。目前，根據(jù)自身抗體產(chǎn)生情況將MG分為3個亞型，即抗AchR（乙酰膽堿受體）抗體（+）型、MuSK（肌肉特異性激酶）抗體（+）型及抗體（-）型；其中MuSK+亞型危象發(fā)生率最高（28％-46％），8％-27％MG患者可由感染、手術(shù)應激、低鉀血癥等因素誘發(fā)MC。20％MC發(fā)生在MG確診后的第1年，同時約20％MG患者以MC為首發(fā)癥狀就診，其中1/3患者會再次發(fā)生危象。MC多發(fā)年齡為50-60歲，女性為男性的2倍；但隨年齡段不同，男女發(fā)生MC的比例不同，年齡50歲，男：女=3：2。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，目前MC的病死率已降至5％-10％，主要原因仍是呼吸衰竭。 MC發(fā)生原因嚴重的呼吸肌或延髓肌的無力會導致呼吸困難，即產(chǎn)生MC。主要原因有：（1）全身疾病未有效控制（如感染、低鉀血癥等）；（2）MG癥狀未獲得有效控制（如藥物劑量不足、過量或未達到起效時間等）；（3）某些對肌力有影響的藥物：部分抗生素（如氨基糖苷類、大環(huán)類脂類、喹諾酮類、氯喹和萘啶酮酸等）、肌松藥、苯二氮卓類藥物、β-受體阻滯劑、含碘的造影劑；（4）接受某種手術(shù)等；（5）其他如精神因素、高溫、發(fā)熱、甲狀腺功能亢進等也是MC的誘因。 MC根據(jù)誘因不同，可分為3種：（1）肌無力危象，即新斯的明不足危象，此類最為常見，?？梢蛏鲜鲈蚧蚰憠A酯酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitor，AchE-I）減量引起，呼吸肌麻痹、咳痰、吞咽無力而危及生命。（2）膽堿能危象，即新期的明過量危象，除上述肌無力危象表現(xiàn)外尚有乙酰膽堿蓄積過多癥狀，如毒蕈堿樣中毒：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、瞳孔小、多汗、流涎、氣管分泌物多、心率慢；煙堿樣中毒癥狀：肌肉震顫、痙攣、緊縮感；中樞神經(jīng)癥狀：焦慮、失眠、精神錯亂抽搐等。（3）反拗危象，難以區(qū)別危象性質(zhì)而無法采用停藥或加大藥物劑量改善癥狀者，多發(fā)生在長期較大劑量應用AchE-I治療后。 胸腺擴大切除術(shù)后MC發(fā)生的預測胸腺擴大切除術(shù)是治療MG的主要方法之一，有效率54％-94％，但胸腺擴大切除術(shù)后危象（post-thymectomy myasthenic crisis，PTMC）的發(fā)生率高達6.0％-18.2％。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前尚未得到穩(wěn)定控制的MG（即MG治療后較治療前肌肉乏力的癥狀存在波動或惡化的情況）、術(shù)前有MC病史、Osserman分型（IIb+IIIb+IV）、合并胸腺瘤、術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥（如肺炎、ARDS、肺不張、氣胸等）以及術(shù)前焦慮（Beck焦慮評分>8分）是PTMC發(fā)生的獨立預后因素。也有學者認為術(shù)前美國重癥肌無力協(xié)會（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）分型（P=0.002，OR=28.683）和QMG（Quantitative MG）評分（P=0.000，OR=3.408）是延長術(shù)后氣管插管時間的獨立因素。對PTMC發(fā)生后呼吸機使用時間影響因素的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間（P=0.036，OR=1.012）及肺部感染（P=0.045）是延長PTMC患者呼吸機輔助呼吸時間的主要因素。目前尚缺乏明確PTMC發(fā)生的預警指標。 MC的預防根據(jù)MC發(fā)生的誘因機制及PTMC發(fā)生的預測因素，我們可從以下幾方面加強預防以減少MC。 1. 控制全身疾病，如控制感染、糾正低鉀血癥、改善甲狀腺功能、維持水電解質(zhì)平衡等。 2. 恰當治療MG，如從小劑量溴吡斯的明開始，逐漸增加劑量，若劑量>480mg/天，可適當給予口服激素。 3. 避免使用易致MC發(fā)生的藥物。 4. 避免精神過于緊張，保持環(huán)境舒適，必要時需要心理干預。 5. 胸腺擴大切除術(shù)是危象的誘因，也是預防危象發(fā)生的手段，尤其是初始表現(xiàn)為全身型、AchR抗體及MuSK陽性的MG患者。因此對MG患者，尤其合并胸腺瘤或胸腺增生的患者采取手術(shù)治療，術(shù)后大部分患者癥狀改善，治療MG同時也降低MC的發(fā)生率，但我們?nèi)孕柚匾昉TMC。 MG患者行胸腺擴大切除術(shù)后，除了注意上述5項預防措施外，還應注意： 1. 術(shù)前充分治療，確保穩(wěn)定控制MG癥狀。 2. 注意圍手術(shù)期的管理，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少肺部感染及其他并發(fā)癥。 3. 術(shù)后AchE-I和/或激素的減量或停用應循序漸進，停藥后的早期階段應隨身攜帶AchE-I藥物，出現(xiàn)肌無力癥狀時應及時服用，以減少突發(fā)MC導致院外死亡。 治療措施發(fā)生MC后，應初步判斷危象的性質(zhì)，肌無力危象早期應增加AchE-I的用量，可立即給予新斯的明0.5-1.0mg肌注。膽堿能危象則應停用AchE-I，立即給予阿托品1-2mg靜脈注射。但大多MC發(fā)生時難以判斷其性質(zhì)，因為MC患者大多長期服用AchE-I，即使是肌無力危象，因其毒蕈堿樣中毒作用也很明顯，酷似膽堿能危象；有患者由于用了阿托品，其毒蕈堿樣作用常被掩蓋，盡管是膽堿能危象，卻被視為肌無力危象。因此無論何種MC，在判斷困難或上述處理無效時，均應立即采取下列措施，避免延誤搶救時機。 1. 呼吸支持。呼吸支持是MC發(fā)生后的首要治療措施，主要方法有以下幾種：（1）無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸（noninvasive ventilation，NIV），通氣時間平均4天，較氣管插管短，能縮短住院時間，可作為MC的首選方法。但是當出現(xiàn)嚴重的高碳酸血癥、頑固低氧血癥、肺不張/分泌物較多/痰排出困難時，應果斷行氣管插管。（2）氣管插管或切開，機械通氣。（3）應用雙水平正壓通氣（bilevelpositiveairway pressure，BiPAP）模式，BiPAP用于無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸時，可減少MC發(fā)生后的氣管插管率。另外當機械通氣時，BiPAP能夠有效降低吸氣時的做功，防止呼氣時氣道塌陷及肺不張，降低肺部感染的發(fā)生率。（4）胸腺擴大切除術(shù)后，對可能發(fā)生危象的全身型高?；颊?，通常采取延長拔管的方法降低氣管切開率及再次氣管插管率。 2. 暫?；驕p量使用AchE-I。如溴吡斯的明，可延長終板突觸間隙中乙酰膽堿酯酶的活性，但藥物過量時，會出現(xiàn)呼吸肌無力加重，易導致膽堿能危象，同時增加氣道分泌物，不利于呼吸道的管理，因此，目前認為發(fā)生MC后，應停止使用AchE-I，待臨床癥狀改善后再給予該類藥物。結(jié)合我們的經(jīng)驗，MG患者行手術(shù)治療后，可先將溴吡斯的明藥量減半，再根據(jù)病情逐步適量增減，可避免或減少膽堿能危象的發(fā)生。 3. 免疫治療。主要包括血漿置換（plasma exchange，PE）、免疫吸附（immunoadsorption，IA）和人丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，WIG）。PE和IA能夠快速清除血漿中的自身抗體，如Ach受體抗體、抗MUSK抗體等，并通過血管內(nèi)外的滲透平衡，從而使神經(jīng)肌肉接頭中的抗體減少，同時也能清除血漿中的其他有害成分，如可溶性黏附分子、細胞因子和補體等，但是兒童、并發(fā)心衰、敗血癥、低血壓和懷孕期的患者不推薦使用。IVIG是從人血漿中純化提煉獲得IgG，其在治療MG中的作用機制尚不清楚，可能與抗炎性介質(zhì)、細胞因子以及免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)，通常用量是每日0.4g/kg，連續(xù)使用3-5天。PE和IVIG療效類似，具體可根據(jù)患者呼吸困難的程度、并發(fā)癥情況、醫(yī)療水平和經(jīng)濟情況等因素做出選擇。 4. 激素及免疫抑制治療。目前對激素在治療MC中的作用缺乏有效的支持依據(jù)，對于已經(jīng)氣管插管，需盡快改善臨床癥狀者，則可使用激素，如以強的松每日1mg/kg作為初始劑量，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量，但需注意的是約1/3-1/2的患者在激素治療的初始階段可能存在肌無力加重的情況，同時需要保護胃黏膜預防消化道潰瘍。非糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑如硫唑嘌呤、麥考酚酯、他克莫斯等可降低激素的用量，減少危象復發(fā)的危險。也有學者認為對于頑固性的MG且合并抗MuSK抗體陽性的患者，利妥昔單抗也是一個有價值的選擇。利妥昔單抗是人/鼠嵌合型IgGl單克隆抗體，與B細胞表面的CD20抗原結(jié)合，干預B細胞的激活、分化、增生，誘導B細胞的凋亡，從而達到刪除B細胞，減少致病性抗體的產(chǎn)生。 5. 危象期胸腺擴大切除術(shù)。目前一般認為胸腺擴大切除術(shù)需在患者病情穩(wěn)定后進行。但我們曾對8例發(fā)生危象經(jīng)上述保守治療無好轉(zhuǎn)且無法脫機的患者，采取危象期胸腺擴大切除術(shù)，術(shù)后7例于5-18天順利脫機，1例術(shù)后154天才脫機。我們還會在今后的臨床治療中做出進一步探索。 小結(jié)MC是臨床上的急重癥，在診療MG過程中，要做好預防MC的準備，采取有效措施，盡可能降低發(fā)生MC的概率；發(fā)生MC后要迅速識別，并采取呼吸支持、免疫治療和激素治療等綜合手段，降低MC的死亡和并發(fā)癥發(fā)生率。 關(guān)于MC的預防，由于目前各醫(yī)療機構(gòu)統(tǒng)計方法存在差異，且為單中心的研究，結(jié)果并不統(tǒng)一，因此我們已建立重癥肌無力的數(shù)據(jù)庫，并著手進行多中心、多學科聯(lián)合的大樣本研究，分析PTMC的預測因素，提供確切的循證醫(yī)學證據(jù)，尋找有效的預防手段。在治療方面，除了呼吸支持外，很多研究對免疫治療的短期效果給予積極評價，但是缺乏長期治療效果評價，比如對遠期MC復發(fā)、Osserman分型、QMG評分、生活質(zhì)量以及總生存率的影響，尚不清楚；還有關(guān)于危象期胸腺擴大切除的問題，部分取得較好的療效，但病例數(shù)較少，尚需進一步的研究。2021年10月27日811
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