周圍神經(jīng)病損

透析相關(guān)周圍神經(jīng)病好發(fā)于慢性腎衰竭期的透析患者，是以肢體末端對(duì)稱性感覺障礙為主的多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。主要表現(xiàn)為雙側(cè)肢體末端（手、足）對(duì)稱性疼痛、麻木、痛溫覺減退甚至缺失、皮膚汗少干燥增厚、肌無(wú)力、肌萎縮等，包括典型的“手套、襪子樣”感覺障礙，一般上肢更加多見，也重于下肢。手部疼痛可為刀割樣、電擊樣、撕裂樣，還可出現(xiàn)麻木、發(fā)涼等感覺異常，透析時(shí)加重，夜間加重，常常影響透析和睡眠；癥狀不僅限于血液透析造瘺側(cè)，也多見于非造瘺側(cè)手部；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維受損可導(dǎo)致手部肌肉力量變差、精細(xì)動(dòng)作變差、肌萎縮；晚期可能導(dǎo)致手部頑固性潰瘍甚至截肢，嚴(yán)重肌萎縮甚至手費(fèi)用，嚴(yán)重的疼痛會(huì)導(dǎo)致透析無(wú)法正常進(jìn)行。下肢麻木、疼痛癥狀主要集中于膝蓋以下，多見于小腿前外側(cè)、足背、足趾、足底以及足跟部，還可導(dǎo)致足部無(wú)力；晚期足部感覺缺失會(huì)直接導(dǎo)致感染、潰瘍和截肢，足部無(wú)力可導(dǎo)致行走困難。透析相關(guān)周圍神經(jīng)病變，應(yīng)積極的盡早治療?？梢赃M(jìn)行周圍神經(jīng)顯微減壓手術(shù)治療。在解剖生理狹窄的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，做周圍神經(jīng)減壓，可以有效預(yù)防如手足潰瘍和肌肉萎縮等癥狀的加重，改善麻木、疼痛等癥狀，降低截肢的風(fēng)險(xiǎn)。

周圍神經(jīng)系統(tǒng)隨著年齡增加會(huì)發(fā)生變化，例如深腱反射減弱，本體感覺減弱等。65歲以上人群的周圍神經(jīng)病患病率為7%。周圍神經(jīng)病的病因很多，與老年人周圍神經(jīng)病常見獲得性病因主要是糖尿病、惡性腫瘤和單克隆丙種球蛋白病等，隱源性軸索性多發(fā)性神經(jīng)病的數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加。由于多發(fā)性神經(jīng)病導(dǎo)致老年人行動(dòng)不便，因此必須對(duì)其功能進(jìn)行評(píng)估。1970年，在60歲以上人群的皮膚神經(jīng)活檢單纖維標(biāo)本中檢測(cè)到越來(lái)越多的異常纖維，這些異常纖維包括華勒變性、節(jié)段性脫髓鞘、以及結(jié)間距離的異常和變化。脊髓中交感神經(jīng)元的數(shù)量也會(huì)每10歲減少約8%。腱反射減弱，下肢更明顯，遠(yuǎn)端重：38%的65歲以上的人無(wú)法觸發(fā)跟腱反射；5%的患者沒有上肢反射。觸覺也呈現(xiàn)出越來(lái)越高的門檻；由于關(guān)節(jié)和皮膚中的機(jī)械感受器減少，本體感覺、振動(dòng)覺受到影響。這些變化導(dǎo)致肌肉力量的喪失，與肌肉容積減少有部分因果關(guān)系。這會(huì)導(dǎo)致部分老年人肢體感覺異常、活動(dòng)能力下降和跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，注意防范。?

摘要化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（CIPN）是常見且嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，多呈劑量依賴型特征，越來(lái)越多的惡性腫瘤患者在化療后經(jīng)歷CIPN，多數(shù)患者僅能部分恢復(fù)且癥狀長(zhǎng)期持續(xù)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。CIPN可用且有效的臨床治療策略非常有限，腫瘤專科醫(yī)師經(jīng)常被迫減少或停用誘發(fā)神經(jīng)不良反應(yīng)的化療藥物，然而減量或停用化療藥物可能會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。目前CIPN面臨的挑戰(zhàn)包括深入探索其病理機(jī)制、化療藥物劑量閾值、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型等，需要完善CIPN診斷標(biāo)準(zhǔn)和工具，優(yōu)化有效規(guī)范的CIPN預(yù)防和治療方案，并為臨床診斷和治療CIPN提供更多決策證據(jù)。為此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)組織專家對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析和討論，形成化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)不良反應(yīng)診治中國(guó)專家共識(shí)（2022版），以指導(dǎo)臨床實(shí)踐?！娟P(guān)鍵詞】惡性腫瘤；化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變；專家共識(shí)；診斷；治療神經(jīng)不良反應(yīng)是化療較為常見的不良反應(yīng)，包括中樞神經(jīng)不良反應(yīng)和周圍神經(jīng)不良反應(yīng)，屬于化療藥物劑量限制性不良反應(yīng)。神經(jīng)不良反應(yīng)可能限制化療藥物的進(jìn)一步使用，影響患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量。化療相關(guān)神經(jīng)不良反應(yīng)的發(fā)生率有被低估的可能，腫瘤?？漆t(yī)師需提高對(duì)其認(rèn)知、預(yù)警和治療的能力。為指導(dǎo)臨床實(shí)踐，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)經(jīng)廣泛征求意見，基于臨床證據(jù)并結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際，針對(duì)化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的預(yù)防、診斷及綜合治療等相關(guān)問(wèn)題，制定本共識(shí)，共識(shí)循證的醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)、推薦等級(jí)及定義見表1、2。一概述化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-inducedperipheralneuropathy,CIPN）是一種常見的、與化療藥物相關(guān)的劑量限制性不良反應(yīng)，約50%～90%的化療患者會(huì)發(fā)生CIPN，其中30%～40%會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁陨窠?jīng)不良反應(yīng)。如在接受多西紫杉醇治療的乳腺癌患者中，42%的患者在治療后2年仍有CIPN癥狀；結(jié)直腸癌患者接受奧沙利鉑治療后2年，CIPN罹患率更高達(dá)84%。一項(xiàng)在惡性腫瘤患者中開展的調(diào)查結(jié)果顯示，化療結(jié)束后6年仍有47%的患者有CIPN癥狀。目前已知可能導(dǎo)致CIPN的化療藥物有鉑類（如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑）、長(zhǎng)春堿類（如長(zhǎng)春新堿）和紫杉烷類（如紫杉醇和多西紫杉醇）、蛋白酶體或血管生成抑制劑類（硼替佐米和沙利度胺）等，不同藥物導(dǎo)致CIPN的劑量閾值、CIPN發(fā)生率和臨床特征見表3。其他與藥物相關(guān)的因素還包括單次給藥劑量、藥物累積劑量及藥物持續(xù)暴露時(shí)間、聯(lián)合方案中的其他藥物相互作用等。CIPN發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為多因素參與其發(fā)生，可能的發(fā)病機(jī)制包括：（1）化療藥物作用于髓鞘墊、背根神經(jīng)節(jié)的感覺細(xì)胞體和軸突，釋放促炎癥細(xì)胞因子，激活凋亡信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變中樞和外周神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致神經(jīng)外膜脫落；（2）離子通道失調(diào)；（3）微管破壞和軸突運(yùn)輸障礙；（4）線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激；（5）觸發(fā)免疫系統(tǒng)多因素異常包括細(xì)胞因子分泌異常和免疫細(xì)胞功能異常等，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥發(fā)展與感覺神經(jīng)系統(tǒng)敏感化；（6）軸突變性；（7）背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元損傷。與CIPN發(fā)病相關(guān)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病、甲狀腺功能減退、腎功能不全、維生素缺乏、貧血、高齡、肥胖、酗酒、吸煙、嚴(yán)重疲勞、焦慮或抑郁狀態(tài)、促炎癥狀態(tài)［促炎因子干擾素γ和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)升高以及抗炎因子IL-10下降等］和已經(jīng)存在的神經(jīng)病變等。除個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素外，化療藥物的種類、藥物的暴露時(shí)間、方案和合并用藥等治療相關(guān)因素也是CIPN的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。未來(lái)我們需要通過(guò)進(jìn)一步整合基因組（參與藥物動(dòng)力學(xué)、離子通道功能、神經(jīng)不良反應(yīng)和DNA修復(fù)的相關(guān)基因）和臨床數(shù)據(jù)開發(fā)CIPN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。二CIPN的臨床表現(xiàn)CIPN分為感覺神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病變、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變等類型，其主要臨床表現(xiàn)詳見表4。CIPN按病程可分為急性CIPN和慢性CIPN。急性CIPN多發(fā)生于化療藥物使用后短時(shí)間內(nèi)，部分可逆轉(zhuǎn)，部分則發(fā)展為慢性CIPN，如奧沙利鉑輸注當(dāng)天及輸注后1～2d內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒冷誘發(fā)的遠(yuǎn)端麻痹、感覺障礙或疼痛，常在1周內(nèi)逆轉(zhuǎn)；慢性CIPN則在治療期間和治療后持續(xù)存在。急性期CIPN癥狀的嚴(yán)重程度與慢性神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。CIPN的癥狀通常隨著化療繼續(xù)而加重，化療結(jié)束后CIPN癥狀迅速穩(wěn)定，然后逐漸減輕。值得注意的是，紫杉醇或奧沙利鉑引起的神經(jīng)不良反應(yīng)可能在停止化療后癥狀加重或出現(xiàn)新變化，且持續(xù)多年，甚至終生存在。三CIPN的診斷CIPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)迄今尚未確定，其發(fā)病率和嚴(yán)重程度常因患者不報(bào)告和醫(yī)師評(píng)估不足而被低估。最好的評(píng)估方法是綜合臨床評(píng)估工具（不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)）和患者報(bào)告結(jié)果措施，臨床評(píng)估工具包括EORTCQLQ-C30量表、EORTCCIPN20量表和EORTCCIPN20量表、QLQ-CIPN20量表），還有針對(duì)特定藥物的不良反應(yīng)評(píng)估量表，如癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)評(píng)量表體系中的具體量表（紫杉烷和奧沙利鉑神經(jīng)不良反應(yīng)專用評(píng)價(jià)量表）。以上評(píng)估工具均有一定診斷價(jià)值，尚無(wú)證據(jù)顯示哪種評(píng)估工具明顯占優(yōu)勢(shì)。建議在用藥前行全面神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以評(píng)估神經(jīng)功能基線狀態(tài)并識(shí)別CIPN較高風(fēng)險(xiǎn)的患者。建議使用棉簽或木棒評(píng)估觸覺，使用冷熱物體評(píng)估溫感，使用音叉試驗(yàn)評(píng)估振感。肌電圖可為臨床評(píng)估提供補(bǔ)充信息，如感覺神經(jīng)動(dòng)作電位幅度逐漸降低，神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損，提示軸突受損。但是，傳統(tǒng)的神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)往往不能反映患者癥狀，也不適合在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)CIPN嚴(yán)重程度。此外，盡管患者臨床癥狀和功能恢復(fù)有所改善，但神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估的指標(biāo)改善卻不明顯。其他評(píng)估工具（如體感電位）有助于明確近端感覺神經(jīng)是否受損。在小纖維神經(jīng)病中，所有基于標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)生理學(xué)的檢查可能都是正常的，此時(shí)只能通過(guò)皮膚活檢作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。定量感覺檢查（quantitativesensorytesting,QST）可測(cè)定感覺刺激的檢測(cè)閾值，從而達(dá)到量化無(wú)傷害性刺激、熱刺激和振動(dòng)感知的變化。在乳腺癌患者中，QST結(jié)果與患者報(bào)告的CIPN程度相關(guān)，可用于檢測(cè)CIPN癥狀變化和評(píng)估CIPN治療效果。目前尚無(wú)確切的生物標(biāo)志物可用于診斷和監(jiān)測(cè)CIPN。臨床前研究顯示，個(gè)體特定遺傳變異會(huì)影響參與藥物藥代動(dòng)力學(xué)、離子通道功能、神經(jīng)不良反應(yīng)和DNA修復(fù)等過(guò)程的基因調(diào)節(jié)，從而影響CIPN的發(fā)展和嚴(yán)重性。推薦意見1（1）CIPN尚無(wú)確定的診斷標(biāo)準(zhǔn),一些臨床評(píng)估工具有一定診斷價(jià)值（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：弱推薦）；（2）診斷應(yīng)重點(diǎn)識(shí)別對(duì)患者生活質(zhì)量影響最大的癥狀，首先區(qū)分神經(jīng)性疼痛和單純功能障礙。如疼痛是導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化的主要原因，需行藥物治療；而無(wú)嚴(yán)重疼痛的功能障礙則適合理療。同時(shí)出現(xiàn)疼痛和功能障礙時(shí)，聯(lián)合治療是合理選擇（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：弱推薦）。四CIPN的預(yù)防和治療（一）CIPN的預(yù)防曾有研究評(píng)價(jià)抗驚厥藥（普瑞巴林）、抗抑郁藥、維生素B、鈣鎂礦物質(zhì)和其他化學(xué)保護(hù)劑等可否預(yù)防CIPN，但尚無(wú)可靠或確定的臨床獲益證據(jù)。因此，尚無(wú)高級(jí)別證據(jù)或指南共識(shí)推薦將其用于CIPN預(yù)防。調(diào)整化療藥物劑量可能有助于減少嚴(yán)重的CIPN，同時(shí)不影響治療效果。非藥物預(yù)防方面，一項(xiàng)在63例患者中開展的針灸預(yù)防紫杉醇誘發(fā)CIPN的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，與非針灸比較，針灸預(yù)防CIPN無(wú)獲益。因此，本共識(shí)暫不建議針灸預(yù)防CIPN。需要說(shuō)明的是，上述針灸預(yù)防CIPN的研究樣本量及隨訪時(shí)間實(shí)屬有限，專家組鼓勵(lì)在高選擇性人群中開展基于明確臨床終點(diǎn)指標(biāo)的臨床研究。有研究顯示，使用冷凍療法和外科手套壓迫療法預(yù)防CIPN是安全且潛在有效的,其中一項(xiàng)包括2250例接受紫杉醇化療患者的薈萃分析結(jié)果顯示，冷凍療法可以顯著降低紫杉醇誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病變發(fā)生率（感覺神經(jīng)病變：RR=0.65，P＜0.00001；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變：RR=0.18，P=0.04）。另一項(xiàng)小樣本單臂研究提示，外科手套壓迫療法可預(yù)防和減少白蛋白紫杉醇誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變并降低CIPN的發(fā)生率。因此，本共識(shí)建議可以使用冷凍療法和外科手套壓迫療法預(yù)防紫杉烷類藥物誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變。臨床前研究提示，靶向線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激途徑、恢復(fù)微管穩(wěn)定性、預(yù)防軸突變性及神經(jīng)纖維脫髓鞘化合物的臨床應(yīng)用前景廣闊，如將匹菲他林-l、HDAC6抑制劑、二甲雙胍、抗氧化劑和過(guò)氧亞硝酸鹽分解催化劑用于CIPN的預(yù)防性治療。推薦意見2（1）預(yù)防CIPN可考慮應(yīng)用抗驚厥藥、抗抑郁藥、維生素、礦物質(zhì)和其他化學(xué)保護(hù)劑等，調(diào)整化療藥物劑量和使用時(shí)間間隔有助于減少嚴(yán)重CIPN的發(fā)生（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：弱推薦）；（2）冷凍療法可預(yù)防并降低某些化療藥物（如紫杉烷類）誘發(fā)CPIN的發(fā)生率（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）；（3）外科手套壓迫療法可預(yù)防并降低白蛋白紫杉醇誘發(fā)CIPN的發(fā)生率（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：弱推薦）。（二）CIPN的治療CIPN相關(guān)神經(jīng)癥狀的治療包括藥物和非藥物治療，藥物治療又分為全身和局部藥物治療。調(diào)整化療劑量和使用時(shí)間間隔是目前限制嚴(yán)重CIPN的有效方法。1.全身藥物治療全身藥物治療的推薦均來(lái)自于其他類型神經(jīng)性疼痛或證據(jù)級(jí)別較低的研究，包括抗癲癇藥、抗抑郁藥，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥及阿片類藥物等，以上均為減輕癥狀的治療藥物。現(xiàn)有指南僅推薦度洛西汀作為治療CIPN神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。全身藥物治療需從低起始劑量緩慢滴定，直至達(dá)到最佳療效和可控不良反應(yīng)的劑量，同時(shí)需關(guān)注合并用藥的影響。針對(duì)某些CIPN特定病理機(jī)制分子的單克隆抗體，如白介素6和基質(zhì)金屬蛋白酶9單克隆抗體的臨床前研究結(jié)果顯示了潛在療效。（1）5-羥色胺再攝取抑制劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：對(duì)除CIPN外的周圍神經(jīng)病變，度洛西汀已顯示明確療效，推薦度洛西汀用于CIPN治療。在231例合并神經(jīng)病理性疼痛的CIPN患者中，與安慰劑比較，使用度洛西汀5周（第1周度洛西汀30mg/d，第2～5周度洛西汀60mg/d）后疼痛程度顯著減輕。156例合并神經(jīng)病理性疼痛的CIPN患者中，度洛西?。?0mg/d）比文拉法辛（37.5mg/d）更能有效地減輕化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變癥狀。但必須注意度洛西汀和其他經(jīng)肝臟代謝相關(guān)藥物的相互作用。小樣本病例報(bào)道顯示，文拉法辛用于CIPN的治療效果優(yōu)于安慰劑。（2）γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)受體阻滯劑：普瑞巴林是一種新型GABA受體阻滯劑，在CIPN神經(jīng)病理性疼痛治療中呈現(xiàn)良好療效。在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床研究中，82例紫杉醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變患者合并神經(jīng)病理性疼痛，普瑞巴林（150mg/d）治療組和度洛西?。?0mg/d）治療組均顯示出緩解神經(jīng)病理性疼痛的良好療效，但度洛西汀的療效（38.1%）低于普瑞巴林（92.5%）。（3）三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林的兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究結(jié)果為陰性，其中一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究評(píng)估了小劑量阿米替林對(duì)44例CIPN合并神經(jīng)病理性疼痛患者的治療療效，阿米替林治療8周（起始劑量為10mg/d，如耐受，則將劑量逐步提高直至50mg/d，然后穩(wěn)定劑量≥4周），結(jié)果顯示，阿米替林并未改善神經(jīng)病理性疼痛癥狀。此外，一項(xiàng)關(guān)于順鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（n=51）的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，去甲替林僅有輕度獲益，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（4）抗驚厥藥：盡管加巴噴丁已被證明可有效治療多發(fā)性神經(jīng)病，但在CIPN治療方面的數(shù)據(jù)非常有限。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示（n=115），加巴噴丁在疼痛強(qiáng)度和感覺神經(jīng)病變等方面均無(wú)改善。由于證據(jù)不足和不良反應(yīng)嚴(yán)重，一般不推薦卡馬西平用于治療神經(jīng)性疼痛，偶爾可用于三叉神經(jīng)痛。（5）阿片類藥物：化療期間使用羥考酮能降低CIPN相關(guān)疼痛的發(fā)生率。德國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)推薦阿片類藥物作為治療神經(jīng)性疼痛的三線選擇。（6）非阿片類止痛藥：非甾體抗炎藥、安乃近或撲熱息痛等非阿片類鎮(zhèn)痛藥在治療神經(jīng)性疼痛方面的療效有限，還可能出現(xiàn)多種潛在的不良反應(yīng)。但是，當(dāng)慢性靜脈功能不全導(dǎo)致手足腫脹引起組織壓力增加導(dǎo)致外周神經(jīng)損傷和神經(jīng)性疼痛時(shí)，非甾體抗炎藥可有效減輕腫脹和疼痛。推薦意見3（1）度洛西?。?0mg/d）可作為治療CIPN導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）；（2）普瑞巴林（150mg/d）可作為治療紫杉烷類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病神經(jīng)病理性疼痛的優(yōu)選藥物（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）；（3）作為后線治療選擇，CIPN可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)使用非阿片類（非甾體類抗炎藥物）和（或）阿片類藥物止痛，注意合并癥和合并用藥的影響（證據(jù)等級(jí)：Ⅲ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）。局部藥物治療包括貼劑和各種凝膠制劑。利多卡因貼劑可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛以及其他病因?qū)е碌木植可窠?jīng)性疼痛，包括CIPN。利多卡因貼劑可推薦作為治療CIPN的二線選擇，尤其是在口服藥物不耐受的情況下。歐盟批準(zhǔn)辣椒素貼劑（179mg）單藥或與其他藥物聯(lián)合用于局部周圍神經(jīng)性疼痛的止痛治療。德國(guó)神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)指南推薦將辣椒素貼劑（179mg）作為二線治療用于任何類型的神經(jīng)性疼痛，其效果與口服藥物相當(dāng)，具有良好的耐受性和安全性，且系統(tǒng)性不良反應(yīng)發(fā)生率低。來(lái)自QUEPP研究中15例患者的亞組數(shù)據(jù)支持辣椒素貼劑在CIPN中的療效。在兩項(xiàng)開放標(biāo)簽的單中心小樣本研究中，高劑量辣椒素貼劑可有效減輕CIPN疼痛。不建議使用低劑量制劑（＜1%）或?qū)⒗苯匪赜糜谥委煼翘弁葱远喟l(fā)性神經(jīng)病。一項(xiàng)納入51例患者的研究顯示，1%薄荷醇凝膠局部治療可顯著減輕CIPN相關(guān)疼痛，可改善功能和降低疼痛敏感性。推薦意見4局部周圍神經(jīng)性疼痛應(yīng)首選局部治療方案，如辣椒素貼劑（179mg）、利多卡因貼劑、其他貼劑和凝膠制劑等（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：強(qiáng)推薦）。2.非藥物治療（1）針灸：作為輔助方法，針灸安全有效且不良反應(yīng)發(fā)生率低。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了針灸干預(yù)對(duì)乳腺癌患者中重度CIPN的可行性、安全性，結(jié)果顯示，8周的針灸干預(yù)與常規(guī)護(hù)理比較，可顯著改善輕度和中度乳腺癌患者CIPN神經(jīng)病理性感覺癥狀，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是未來(lái)需合理的臨床設(shè)計(jì)，包括適當(dāng)?shù)臉颖玖?、足夠的隨訪時(shí)間和明確的研究終點(diǎn)指標(biāo)，以建立CIPN金標(biāo)準(zhǔn)的針灸方案。（2）冷凍療法和壓迫療法：冷凍療法和壓迫療法對(duì)治療紫杉醇誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變的療效已有報(bào)道，耐受性和安全性良好。臨床試驗(yàn)也顯示，使用外科手套的壓迫療法是一種安全且潛在有效的療法。（3）其他療法：使用耳穴貼（包括神門、肝臟、脾臟和手指或腳趾穴位）治療能夠減輕CIPN相關(guān)癥狀。CIPN癥狀的居家理療可能改善乳腺癌患者的CIPN疼痛，在化療期間進(jìn)行全身鍛煉對(duì)感覺功能的保持是非常必要的。推薦意見5CIPN非藥物治療包括功能鍛煉、針灸、耳穴貼、冷凍療法和壓迫療法等，化療初期盡早開始功能鍛煉，中醫(yī)針灸、耳穴貼、冷凍療法和壓迫療法可以改善和減輕CIPN相關(guān)癥狀，減少功能損傷發(fā)生（證據(jù)等級(jí)：Ⅱ級(jí)，推薦級(jí)別：弱推薦）。

周圍神經(jīng)外科治療的疾病譜非常廣，從周圍神經(jīng)解剖學(xué)包括的范圍說(shuō)，它不僅僅指所謂狹義的周圍神經(jīng)范疇，即走形于肢體的周圍神經(jīng)，如上肢大家比較熟悉的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)等，下肢如坐骨神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)等等。廣義的周圍神經(jīng)外科所涵蓋的周圍神經(jīng)解剖學(xué)概念，不僅僅包括肢體的周圍神經(jīng)范疇，還包括了十二對(duì)顱神經(jīng)里除了一嗅二視之外的其它十對(duì)顱神經(jīng)、頭面部的頭皮周圍神經(jīng)、脊神經(jīng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)（包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)）等等。

透析相關(guān)周圍神經(jīng)病好發(fā)于慢性腎衰竭期的透析患者，是以肢體末端對(duì)稱性性感覺障礙為的多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。主要表現(xiàn)為雙側(cè)肢體末端（手、足）對(duì)稱性疼痛、麻木、痛溫覺減退甚至缺失、皮膚汗少干燥增厚、肌無(wú)力、肌萎縮等，包括典型的“手套、襪子樣”感覺障礙，一般上肢重于下肢。肢體感覺缺失會(huì)直接導(dǎo)致感染、潰瘍和截肢。?????可以進(jìn)行周圍神經(jīng)顯微減壓手術(shù)治療，手術(shù)在上肢或下肢進(jìn)行，手術(shù)的原理在于在肢體的某些位置如上肢手腕和肘部或下肢膝蓋外側(cè)、踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)、足背，周圍神經(jīng)受到壓迫或卡壓，在上述位置進(jìn)行微創(chuàng)周圍神經(jīng)松解解除神經(jīng)受壓，一方面在上肢可以預(yù)防爪形手和手的廢用，在下肢可以預(yù)防神經(jīng)性潰瘍、糖尿病足和截肢，另一方面可以改善患者手足麻木、疼痛、無(wú)力等癥狀。手術(shù)成功率較高，復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥很少，是非常安全的。

1、神經(jīng)病理性疼痛是指由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛。根據(jù)感覺神經(jīng)系統(tǒng)受損的部位，神經(jīng)病理性疼痛可分為周圍神經(jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛。而糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（diabeticperipheralneuropathicpain，DPNP）是指由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛。它最常見的表現(xiàn)形式為以肢體遠(yuǎn)端受累為主的對(duì)稱性周圍神經(jīng)病理性疼痛，也可表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或臂叢、腰骶叢神經(jīng)痛。2、流行病學(xué)近30年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率顯著增加。1980年全國(guó)14省市30萬(wàn)人的流行病學(xué)資料顯示，糖尿病的患病率為0.67%，其中20歲以上人群的糖尿病患病率為1.0%。1994至1995年進(jìn)行了全國(guó)19省市21萬(wàn)人的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，25～64歲人群的糖尿病患病率為2.5%，糖耐量異常為3.2%。2007至2008年，全國(guó)14個(gè)省市進(jìn)行了糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期為15.5%。約1/3的糖尿病病人和1/4的糖尿病前期者有對(duì)稱性遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病。糖尿病診斷后10年內(nèi)，常有明顯的臨床神經(jīng)病變，神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)，60%～90%的病人有不同程度的神經(jīng)病變，其中30%～40%的病人無(wú)癥狀。在糖尿病神經(jīng)病變中，糖尿病周圍神經(jīng)病變占50%。多個(gè)人群的流行病學(xué)研究顯示，國(guó)外DPNP的患病率為10%～26%，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)DPNP的流行病學(xué)調(diào)查，但值得注意的是相當(dāng)部分的病人并不知曉或及時(shí)就醫(yī)。3、發(fā)病機(jī)制DPNP形成的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且多種機(jī)制相互影響。3.1疼痛上行傳導(dǎo)功能增強(qiáng)外周敏化是指外周傷害性感受神經(jīng)元對(duì)傳入信號(hào)的敏感性增加。外周傷害性感受器感知到刺激，傷害性信號(hào)經(jīng)外周的神經(jīng)纖維，由脊髓背根神經(jīng)節(jié)傳入脊髓背角，經(jīng)過(guò)初步整合后，通過(guò)脊髓上行通路傳遞傷害性信息，經(jīng)丘腦到達(dá)皮質(zhì)引起痛覺。發(fā)生外周敏化時(shí)，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞（如肥大細(xì)胞，淋巴細(xì)胞）會(huì)釋放出化學(xué)物質(zhì)，如去甲腎上腺素、緩激肽、組胺、前列腺素、細(xì)胞因子以及神經(jīng)肽等。這些細(xì)胞介質(zhì)可使傷害感受器發(fā)生敏化，放大其傳入的神經(jīng)信號(hào)。中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強(qiáng)，包括神經(jīng)元的自發(fā)性放電活動(dòng)增多、感受域擴(kuò)大、對(duì)外界刺激閾值降低、對(duì)閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)等病理改變，從而放大疼痛信號(hào)的傳遞。多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。如在神經(jīng)損傷后，脊髓后角（主要是突觸前膜）鈣離子通道上的α2-δ亞基高表達(dá)，鈣離子通道異常開放，鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過(guò)度興奮，從而產(chǎn)生痛覺過(guò)敏和痛覺超敏。DPNP損害的纖維主要為Aδ纖維以及C纖維。外周神經(jīng)受損對(duì)DRG以及軸突細(xì)胞膜電壓門控各通道的功能與表達(dá)容易產(chǎn)生影響，造成自發(fā)性異位放電以及痛性神經(jīng)病變?；继悄虿〈笫驝纖維以及Aδ纖維再生以及變性的同時(shí)，其交感神經(jīng)節(jié)后纖維出現(xiàn)側(cè)枝，即芽生現(xiàn)象，此時(shí)交感神經(jīng)節(jié)后纖維處于興奮狀態(tài)，其末梢所釋放的去甲腎上腺素就會(huì)選擇性對(duì)腎上腺素能α2受體以及P物質(zhì)受體產(chǎn)生作用，使脊髓背根神經(jīng)節(jié)激活且傳入神經(jīng)元，讓其敏感化以及興奮，繼而表現(xiàn)出灼性神經(jīng)痛以及痛覺過(guò)敏。DPNP期間周圍神經(jīng)向中樞第二、第三級(jí)神經(jīng)元傳遞沖動(dòng)增加。這種中樞傳遞的敏感化增加，改變了神經(jīng)元對(duì)感覺傳入的敏感度和感覺閾值范圍從而造成疼痛。中樞傳遞的敏感化由興奮性氨基酸、P物質(zhì)的釋放、離子通道開放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚等造成。3.2疼痛下行抑制功能受損腦干對(duì)脊髓背角神經(jīng)元具有下行抑制作用，下行抑制系統(tǒng)主要由中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、延腦頭端腹內(nèi)側(cè)核群（中縫大核及鄰近的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）和腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（藍(lán)斑核群和KF核）的神經(jīng)元組成，富含5-羥色胺和去甲腎上腺素，他們的軸突經(jīng)脊髓背外側(cè)束下行，對(duì)脊髓背角痛覺信息傳遞產(chǎn)生抑制性調(diào)制。氧化應(yīng)激和神經(jīng)元炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)變性造成了該通路中的5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)損害，使得大腦可能接受放大的疼痛信號(hào)。病程比較長(zhǎng)的糖尿病痛性神經(jīng)病變病人，丘腦和大腦精細(xì)感覺區(qū)域皮質(zhì)之間所具有的聯(lián)系功能下降，可見慢性疼痛能夠使丘腦皮質(zhì)之間的聯(lián)系發(fā)生改變，使丘腦負(fù)反饋調(diào)節(jié)受到影響和破壞，所以當(dāng)丘腦皮質(zhì)之間功能發(fā)生紊亂時(shí)會(huì)表現(xiàn)出慢性疼痛。糖尿病痛性神經(jīng)病變者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閥值下降，且皮質(zhì)靜息期縮短，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位幅度和皮質(zhì)靜息期之間比值下降，可見若糖尿病病人伴有痛性神經(jīng)病變，其皮質(zhì)抑制功能可能受損。3.3急性血糖改變發(fā)生疼痛的機(jī)制目前尚存爭(zhēng)議。高血糖被認(rèn)為是DPNP的觸動(dòng)因素。神經(jīng)元暴露在高糖狀態(tài)2h即可產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動(dòng)細(xì)胞的程序化死亡即細(xì)胞凋亡。在糖尿病動(dòng)物模型中，過(guò)氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷造成了DPNP脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢及痛覺的出現(xiàn)，神經(jīng)元中的氧化應(yīng)激也可能引起軸突病變，軸突再生能力受損。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的各種調(diào)節(jié)通路激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。在胰島素及胰島素增敏劑治療控制血糖后，可使DPNP一些癥狀逆轉(zhuǎn)。高血糖引起炎癥及免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的細(xì)胞組織損害決定于該細(xì)胞和組織自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因?yàn)橹車窠?jīng)抗氧化能力弱，所以周圍神經(jīng)系統(tǒng)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)較易受損。此外，在血糖急劇降低后造成后續(xù)的血流動(dòng)力學(xué)改變使得神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧，小纖維明顯受損，也可導(dǎo)致DPNP癥狀的發(fā)生。缺氧上調(diào)炎癥細(xì)胞因子亦可造成DPNP。目前高血糖是否為慢性疼痛得以維持的主要因素尚存爭(zhēng)議。4、臨床表現(xiàn)4.1癥狀體征癥狀以雙側(cè)對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主要特征，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間痛甚。病程初期以雙足遠(yuǎn)端受累多見，后逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部。常見的疼痛包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。自發(fā)性疼痛可表現(xiàn)為持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過(guò)敏和痛覺超敏：痛覺過(guò)敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導(dǎo)致，疼痛程度較正常情況下更重；痛覺超敏指正常情況下不會(huì)引起疼痛的刺激（如觸覺）導(dǎo)致出現(xiàn)疼痛。體檢示足趾震動(dòng)覺和本體覺受損，跟腱反射減弱或消失，手套襪套樣溫度覺受損；感覺性共濟(jì)失調(diào)，肌萎縮無(wú)力、肌肉顫動(dòng)。C類纖維受累，部分表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛或痛覺超敏。大纖維受累可見較輕微的腳踩棉花感，走路時(shí)感覺地面異常，讀書時(shí)翻頁(yè)困難，不能觸摸分辨硬幣等。4.2急性DPNP的臨床表現(xiàn)多繼發(fā)于血糖水平的突變，包括突然改善與惡化。表現(xiàn)為重度疼痛，痛覺超敏明顯，影響日?；顒?dòng)。常伴有感覺異常、體重下降、重度抑郁，神經(jīng)系統(tǒng)體征不明顯。電生理檢查正?；蜉p微異常。急性DPNP較為少見，預(yù)后較好，有自限性，病程多小于6個(gè)月，1年內(nèi)?？赏耆徑?。4.3慢性DPNP的臨床表現(xiàn)多見于糖尿病病程數(shù)年后，疼痛持續(xù)＞6個(gè)月，夜間痛甚，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛。慢性DPNP應(yīng)用鎮(zhèn)痛劑效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛劑依賴或鎮(zhèn)痛劑耐受，影響生活質(zhì)量。5、診斷及鑒別診斷5.1診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）有糖尿病或處于糖尿病前期通過(guò)檢測(cè)空腹血糖、糖耐量試驗(yàn)、糖化血紅蛋白明確。（2）存在周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體及神經(jīng)電生理檢查證實(shí)存在周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變，可以大致分為大纖維神經(jīng)病變和小纖維神經(jīng)病變。大纖維神經(jīng)病變包括Aα-和Aβ-纖維，受損的主要臨床表現(xiàn)包括麻、木、肌肉深部疼痛、無(wú)力、伴有平衡障礙的共濟(jì)失調(diào)，小纖維神經(jīng)包括Aδ纖維和C纖維，受損的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過(guò)敏和超敏。大纖維神經(jīng)病變查體可發(fā)現(xiàn)腱反射減低、音叉振動(dòng)覺減弱、手足肌肉萎縮，小纖維神經(jīng)受損的體格檢查包括冷熱溫度覺和痛覺的減退，正常的肌力、反射和神經(jīng)傳導(dǎo)，影響自主神經(jīng)功能會(huì)出現(xiàn)排汗異常、皮膚干燥等。大纖維神經(jīng)病變的神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)異常，而小纖維神經(jīng)受損的病人即使有臨床表現(xiàn)，也可能沒有神經(jīng)傳導(dǎo)異常，但可以通過(guò)皮膚活檢判定神經(jīng)纖維密度。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)周圍性神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①疼痛位于明確的神經(jīng)解剖范圍；②病史提示周圍感覺系統(tǒng)存在相關(guān)損害或疾??；③至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)疼痛符合神經(jīng)解剖范圍；④至少1項(xiàng)輔助檢查證實(shí)存在相關(guān)的損害或疾病?？隙ǖ纳窠?jīng)病理性疼痛：符合上述①~④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；很可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①、②、③或④項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)；可能的神經(jīng)病理性疼痛：符合上述第①和②項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏輔助檢查的證據(jù)。（4）排除其他導(dǎo)致痛性周圍神經(jīng)病理性疼痛的原因，如代謝性、感染性、中毒性等。5.2輔助檢查需要完善神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖，神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定在DPNP的診斷中具有重要作用。DPNP病人早期感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可正?；騼H有輕微改變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改變與DPNP的發(fā)生和嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性。病程后期大纖維受累時(shí)，隨病程增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度逐漸下降，波幅減低。如果測(cè)定主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低，以下肢遠(yuǎn)端更為明顯，傳導(dǎo)速度相對(duì)正常，也可有輕度減慢，符合長(zhǎng)度依賴性軸索性周圍神經(jīng)病的特點(diǎn)；針極肌電圖檢查可見異常自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬、波幅增高。小纖維病變往往伴有自主神經(jīng)功能的損害，皮膚交感反應(yīng)測(cè)定有助于發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)通路的異常，表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低或引不出波形。定量感覺測(cè)定可以定量評(píng)估深感覺和痛溫覺的異常，對(duì)于痛覺纖維的評(píng)估有助于小纖維神經(jīng)病變的判斷，在肌電圖正常、臨床表現(xiàn)主要為小纖維神經(jīng)病的病人，可以進(jìn)行皮膚活體組織檢查，通過(guò)顯微鏡下神經(jīng)末梢密度檢測(cè)有助于診斷。痛覺誘發(fā)電位也可以評(píng)估痛覺通路的異常，目前主要用于臨床研究。輔助量表推薦使用數(shù)字評(píng)分量表評(píng)估疼痛的嚴(yán)重程度，如簡(jiǎn)單的視覺模擬評(píng)分（0=不痛，10=最嚴(yán)重的疼痛）。其他經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的量表和問(wèn)卷包括神經(jīng)病理性疼痛癥狀量表DPNPI、改良后的簡(jiǎn)明疼痛量表、神經(jīng)病理性疼痛問(wèn)卷、LANSS疼痛量表、Mc?Gill疼痛問(wèn)卷等。除此之外，還可以使用活質(zhì)量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表來(lái)評(píng)估疼痛對(duì)病人生活質(zhì)量和情緒的影響。5.3鑒別診斷由于DPNP是一種排他性的診斷，仔細(xì)的臨床病史和下肢外周神經(jīng)和血管檢查是必不可少的，對(duì)于主要累及大纖維神經(jīng)的病人，需要除外慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、單克隆丙種球蛋白病、急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、神經(jīng)肌肉病、維生素B12和葉酸缺乏、甲狀腺功能減退、副腫瘤綜合征以及放療藥物副作用所致。對(duì)于主要累及小纖維神經(jīng)和無(wú)髓纖維神經(jīng)的病人，需要排除代謝等原因引起的疾病，如尿毒癥、甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、急性間歇性卟啉病、酒精中毒、重金屬、工業(yè)碳?xì)浠衔镏卸尽⒀装Y或感染、結(jié)締組織病、血管炎、乳糜瀉、結(jié)節(jié)病、萊姆病、人類免疫缺陷病毒、乙型或丙型肝炎病毒、遺傳性疾病、副腫瘤綜合征和淀粉樣變性等。6、治療6.1概述疼痛是DPNP常見的臨床癥狀，約見于50%左右的糖尿病和13%左右的糖耐量受損的病人，嚴(yán)重影響病人的正常生理和精神狀態(tài)，出現(xiàn)睡眠障礙、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)受限、情感障礙，從而降低生活質(zhì)量和工作能力。疼痛的發(fā)生與疼痛上行和下行調(diào)控的神經(jīng)機(jī)制密切相關(guān)，因此，臨床中就可以選用不同鎮(zhèn)痛機(jī)制的藥物。緩解糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛，藥物治療是最基本的。主要藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥物、5-羥色胺和去甲腎上腺素雙通道再攝取抑制藥物、抗驚厥藥物、局部用藥、鹽酸曲馬多和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物等。在選擇藥物治療時(shí)應(yīng)遵循幾項(xiàng)原則：個(gè)體化用藥、聯(lián)合治療、充足的療程、有效的血糖管理等。個(gè)體化用藥是指針對(duì)病人的疼痛進(jìn)行鑒別診斷，有時(shí)相關(guān)神經(jīng)嵌壓和受損也會(huì)出現(xiàn)類似糖尿病性周圍神經(jīng)痛的癥狀，因此，個(gè)體化治療首先依賴于鑒別診斷，其次是糖尿病周圍神經(jīng)痛的分層診斷（疾病的程度和共?。倨浯问遣∪藢?duì)不同藥物種類的耐受性。聯(lián)合用藥指許多糖尿病周圍神經(jīng)痛病人對(duì)單一藥物療效不滿意時(shí)，兩種和兩種以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用常?？梢蕴岣咧委熜Ч?，例如度洛西汀聯(lián)合普瑞巴林鎮(zhèn)痛效果和改善生活質(zhì)量要優(yōu)于單一藥物的治療。充足的療程是指這類鎮(zhèn)痛藥物常常需要幾周的時(shí)間才能達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果，有時(shí)早期還需要藥物劑量的滴定，故4～8周的藥物治療是基本療程，有時(shí)需要更長(zhǎng)期的服藥來(lái)控制疼痛。有效的血糖管理是糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)治療，由于疼痛系糖代謝障礙所導(dǎo)致的慢性周圍神經(jīng)損傷過(guò)程，只要這種障礙存在，欲使疼痛完全緩解或“無(wú)痛”狀態(tài)是非常困難的，臨床上常用糖化血紅蛋白作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，血糖代謝的改善有助于減少相關(guān)疼痛的發(fā)生，緩解疼痛癥狀，也可以保證各種鎮(zhèn)痛藥物充分發(fā)揮治療效果。6.2藥物治療6.2.1藥物分類6.2.1SNRIs類藥物此類藥物主要的作用機(jī)制為抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)肯定了SNRI類尤其是度洛西汀的治療效果。研究顯示度洛西汀與阿米替林有相似的療效，但是具有更小的副作用。度洛西汀在改善病人睡眠和生活質(zhì)量方面有顯著幫助。2004年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了度洛西汀用于治療DPNP。在一項(xiàng)中國(guó)的臨床試驗(yàn)中顯示，60mg度洛西汀對(duì)治療DPNP的安全性和有效性的結(jié)果和國(guó)外相似。此類藥物中，與安慰劑相比，文拉法辛也對(duì)治療DPNP有顯著療效。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：此類藥物禁止與單胺氧化酶抑制劑或者和5-羥色胺強(qiáng)化劑聯(lián)用，因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)危及生命的中樞五羥色胺綜合征。其他常見不良反應(yīng)有胃腸道不適，多汗和增加出血風(fēng)險(xiǎn)。6.2.1.2三環(huán)類抗抑郁藥本類藥物屬于非選擇性單胺攝取抑制劑。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析肯定了三環(huán)類抗抑郁藥特別是阿米替林在治療DPNP的效果。然而，特別在老年病人中，因?yàn)樗幬锬憠A能的副作用常常會(huì)限制其使用。所以在老年病人中，應(yīng)從小劑量開始，視病情酌情用量。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：最值得注意的副作用為心律失常，所以在初次使用此類藥物前應(yīng)充分評(píng)估病人心血管情況。對(duì)于有心臟疾病或者高度懷疑心臟疾病的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用。6.2.1.3抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林可以結(jié)合鈣離子通道的α-2-δ亞單位，減少鈣離子內(nèi)流。大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)肯定了加巴噴丁和普瑞巴林的治療效果。普瑞巴林在藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面相比加巴噴丁有明顯優(yōu)勢(shì)。托吡酯：一項(xiàng)大型的安慰劑對(duì)照研究評(píng)估了托吡酯作為藥物治療DPNP的療效。結(jié)果顯示相比較安慰劑，托吡酯顯示有緩解DPNP的效果。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：普瑞巴林最常見的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加，通常有劑量依賴性。普瑞巴林與噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物合用時(shí)應(yīng)關(guān)注病情變化。6.2.1.4阿片類藥物證據(jù)表明，阿片類藥物對(duì)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變性疼痛有顯著療效。常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：阿片類物質(zhì)應(yīng)用最主要的擔(dān)憂在于藥物濫用及呼吸抑制作用。6.2.1.5局部用藥局部用藥的優(yōu)越性在于可以避免全身用藥帶來(lái)的副作用，是很好的輔助治療藥物。辣椒堿：此類藥物的作用機(jī)理為促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)釋放，使P物質(zhì)耗竭，從而降低神經(jīng)元傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的能力。在治療DPNP方面，目前有兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)有明顯療效。利多卡因貼劑：可以顯著減少疼痛，從而提高病人生活質(zhì)量。6.2.2藥物推薦級(jí)別及推薦劑量見表16.3非藥物治療對(duì)于DPNP病人，非藥物治療常與藥物治療相結(jié)合，或作為藥物治療的補(bǔ)充。由于DPNP治療的個(gè)體差異較大，一些病人盡管接受大劑量藥物治療，但疼痛控制仍然不佳，或因?yàn)樗幬飵?lái)的不良反應(yīng)，讓病人服藥的依從性下降；而此時(shí)非藥物治療便成為不錯(cuò)的選擇。6.3.1電刺激治療包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療、脊髓電刺激治療、調(diào)頻電磁神經(jīng)刺激等。一些隨機(jī)試驗(yàn)表明，經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療對(duì)于DPNP的病人有效，可以推薦使用。不少案例報(bào)道提示，脊髓電刺激對(duì)周圍神經(jīng)病變有較好的療效。一項(xiàng)交叉試驗(yàn)表明，對(duì)那些常規(guī)治療效果不佳的DPNP病人，脊髓電刺激能有效緩解疼痛。Thakral等分析了8項(xiàng)運(yùn)用電刺激治療DPNP的研究，其中6項(xiàng)研究的結(jié)果顯示電刺激能有效緩解病人的疼痛。6.3.2針灸治療：結(jié)合祖國(guó)醫(yī)學(xué)的理論，針灸鎮(zhèn)痛在臨床上已被廣泛的接受。Garrow等在一項(xiàng)單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示，針灸治療能緩解DPNP病人的疼痛。一些非對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)針灸對(duì)于DPNP有一定的治療效果。6.3.3近紅外線治療：紅外線又分為近紅外線、短波紅外線、中波長(zhǎng)紅外線；一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，近紅外線治療能恢復(fù)DPNP病人的感覺，緩解疼痛。6.3.4低強(qiáng)度激光治療：使用低強(qiáng)度激光照射相關(guān)區(qū)域，可緩解DPNP病人的疼痛。平高于羅格列酮組，且5周末聯(lián)合組BMP-2水平高于羅格列酮組。結(jié)果表明，3周末瑞舒伐他汀能夠逆轉(zhuǎn)羅格列酮對(duì)糖尿病兔骨折愈合時(shí)BMP-2、PDGF、bFGF、TGF-β1水平降低的情況，而且不影響羅格列酮降低FPG、TG水平及增加體重。這為臨床治療糖尿病合并骨折患者提供新的理論依據(jù)。

慢性腎衰患者長(zhǎng)期透析會(huì)引起四肢感覺，運(yùn)動(dòng)障礙。主要表現(xiàn)為四肢疼痛，麻木及痛溫覺減退或者喪失，肌力下降，肌肉萎縮，皮膚少汗等。內(nèi)科治療主要為對(duì)癥治療，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，缺乏有效的治療方法。透析相關(guān)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與毒素潴留、代謝紊亂、酸堿失衡，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏和酶活性下降有關(guān)。周圍神經(jīng)細(xì)胞水腫，在身體四肢生理解剖狹窄處容易受大卡壓，比如腕管，肘管及踝管等部位。二次卡壓使癥狀越來(lái)越重，因此在這些部位及早實(shí)施神經(jīng)減壓手術(shù)可以迅速改善患者肢體麻木，疼痛癥狀。

中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)?脫髓鞘及自免腦二三事?2022-06-2119:29?發(fā)表于浙江????吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，主要損害神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)，也可有腦神經(jīng)及自主神經(jīng)功能的損害。當(dāng)呼吸系統(tǒng)受累嚴(yán)重和（或）自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重者可危及生命。盡管經(jīng)治療患者的預(yù)后可明顯得到改善，但仍有不少患者會(huì)遺留有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。目前研究認(rèn)為，GBS的周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘及軸突的損害是由分子擬態(tài)引起，細(xì)胞免疫和體液免疫均與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)，這奠定了免疫療法在GBS治療中的基礎(chǔ)。????靜脈注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血漿置換（plasmaexchange，PE）是目前治療GBS最常用的免疫療法，雖然其作用機(jī)制尚不明確，但大量臨床研究證實(shí)了其有效性?；隗w外研究、原位觀察及動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，研究者已經(jīng)提出了幾種免疫調(diào)節(jié)療法，如抑制或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的干擾素β-1a（IFNb-1a）、雷公藤多苷；保護(hù)神經(jīng)和刺激軸突再生的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BNDF）；從循環(huán)中去除致病因子的腦脊液濾過(guò)等，但其療效尚不明確。因此，深入了解GBS的發(fā)病機(jī)制、確定可接受藥物阻斷的途徑，并對(duì)不同GBS變異體或?qū)E及IVIg療效不佳患者開展分子靶向治療研究具有重要意義?，F(xiàn)就GBS免疫治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。01經(jīng)典免疫治療1.1IVIg????免疫球蛋白是一種血漿制品，是從至少1000名健康獻(xiàn)血員的血漿中純化而來(lái)，含有多種不同的抗體，具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，可減少脫髓鞘和軸突損傷。近年研究發(fā)現(xiàn)，IVIg可誘導(dǎo)抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體的二聚化，減輕抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體在GBS患者血清中的免疫反應(yīng)性，這在一定程度上表明IVIg對(duì)抗神經(jīng)節(jié)苷脂IgG抗體陽(yáng)性的GBS患者可能具有更好的療效。???標(biāo)準(zhǔn)的IVIg治療方案為按體重0.4g/（kg·d）用藥，連續(xù)5d。約20%的患者治療6個(gè)月后仍然不能行走，20%-30%的患者需要機(jī)械通氣，3%-7%的患者死亡，許多患者會(huì)有持續(xù)的殘余癥狀，如疲勞和疼痛。在病程早期預(yù)后不良的患者可能會(huì)從其他治療中獲益。既往研究認(rèn)為，當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重或不可逆的神經(jīng)損傷前，即在病程早期給予第2次IVIg治療可能有益。然而2021年發(fā)表的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第2次IVIg治療并沒有使不良預(yù)后GBS獲益，反而可能增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，表明對(duì)IVIg療效不佳的患者需改用其他的免疫治療方案。1.2PE和免疫吸附（immunoadsorption，IA）????治療性血漿置換（therapeuticplasmaexchange，TPE）是最早被證實(shí)治療GBS有效的方法，其原理是利用自動(dòng)化設(shè)備將全血從患者體內(nèi)取出，并在體外分離其成分，清除血漿中的致病物質(zhì)，然后再將血漿通過(guò)置換液重新輸注給受試者。TPE能夠改變GBS患者輔助性T1細(xì)胞（Th1）與Th2細(xì)胞的比例，改變B細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量和活化程度，有助于降低血漿病原性成分的水平，如自身抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體、細(xì)胞因子或其他免疫活性物質(zhì)，進(jìn)而可減少脫髓鞘和軸突損傷的程度。????為使致病物質(zhì)在血管外和血管內(nèi)重新分布，通常在7-14d內(nèi)隔天進(jìn)行3-5次的TPE。TPE的次數(shù)和時(shí)間間隔與許多因素有關(guān)，例如患者的基礎(chǔ)疾病、血漿成分（IgG或IgM）在血管內(nèi)重新平衡分布所需的時(shí)間，同時(shí)還要考慮將因?yàn)槟蜃雍慕叨碌某鲅L(fēng)險(xiǎn)降至最低（纖維蛋白原是主要要考慮的因素，因?yàn)樗钜妆磺宄????IA與TPE相似，也是借助體外循環(huán)，利用血漿分離、置換、吸附等技術(shù)除去患者血漿中的致病物質(zhì)，達(dá)到血液凈化的目的。其原理是基于吸附柱中蛋白質(zhì)和氨基酸之間的靜電和疏水相互作用，能較為特異地吸附并清除血液中的致病因子。因此，與PE相比，IA在很大程度上保留有用的其他血漿蛋白（如凝血因子），使IA的治療效率更高，處理的血漿容量更大，可清除更多的免疫球蛋白。???IA的療效與IgG亞型關(guān)系密切，IgG1主要包括與視神經(jīng)脊髓炎有關(guān)的抗水通道蛋白4（AQP4）抗體、重癥肌無(wú)力的抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體，IgG3主要包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，IgG4主要有抗MuSK抗體。研究表明，IA對(duì)IgG2和IgG4親和力好，效果佳；而與IgG1和IgG3親和力差，效果不佳。????PE和IVIg治療的價(jià)格昂貴，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)負(fù)擔(dān)較重。這在一定程度上解釋了低收入國(guó)家患者的發(fā)病率和死亡率更高。小容量血漿置換（smallvolumeplasmaexchange，SVPE）是基于與傳統(tǒng)等離子體相同的原理（選擇性去除等離子體），使用一種更加新穎、簡(jiǎn)單的技術(shù)，成本低得多。2018年一項(xiàng)開放性研究探討了SVPE的安全性和可行性，該研究招募了20例成年（>18歲）GBS患者，經(jīng)SVPE治療4周后，14例（70%）患者GBS殘疾評(píng)分至少降低一個(gè)等級(jí)，且無(wú)患者死亡，表明針對(duì)GBS患者，SVPE似乎是一種安全可行的治療方法，且成本降低，但其確切療效尚需進(jìn)一步研究。1.3激素????根據(jù)目前的證據(jù)，不推薦使用類固醇治療GBS。雖然單獨(dú)靜脈注射甲強(qiáng)龍對(duì)GBS患者不會(huì)產(chǎn)生明顯損害，但與單獨(dú)使用IVIg治療相比，IVIg聯(lián)合靜脈注射甲強(qiáng)龍對(duì)GBS的長(zhǎng)期療效無(wú)顯著影響。Hughes等一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了6個(gè)針對(duì)皮質(zhì)類固醇或促腎上腺皮質(zhì)激素與陰性安慰劑對(duì)照或單獨(dú)支持治療GBS的隨機(jī)對(duì)照研究，共587例GBS患者，結(jié)果表明皮質(zhì)類固醇不會(huì)明顯促進(jìn)GBS的恢復(fù)或影響GBS的遠(yuǎn)期預(yù)后，作者推測(cè)軸突損傷后皮質(zhì)類固醇的抗修復(fù)作用可能抵消其在GBS最初的抗炎作用?？傊べ|(zhì)類固醇不建議用于GBS的一般管理，而其在GBS罕見亞型中的療效尚有待進(jìn)一步研究。02新興免疫治療2.1拉鏈法????確診GBS后應(yīng)立即開始TPE治療，行第1次TPE治療時(shí)，用5%的白蛋白作為置換液，置換1.5倍體積的血漿，結(jié)束后立即按體重0.4g/kg給予IVIg。24h后，行第2次TPE，置換相同體積的血漿。每次TPE后給予IVIg，循環(huán)重復(fù)5次，7d左右完成整個(gè)治療。由于存在低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險(xiǎn)，第3次TPE中使用新鮮冷凍血漿作為替代液。這種治療策略被命名為“拉鏈法”，是重癥GBS患者治療的新選擇。在拉鏈法中，TPE可強(qiáng)烈清除血漿中的抗體，控制高細(xì)胞因子血癥，減少白細(xì)胞脫顆粒，立即啟動(dòng)TPE可抑制巨噬細(xì)胞活化和吞噬作用。在每個(gè)TPE結(jié)束后立即開始IVIg阻斷Fc受體，并通過(guò)抑制補(bǔ)體激活阻止膜攻擊復(fù)合物的形成。????有學(xué)者認(rèn)為，TPE清除血漿自身抗體后，自身抗體開始從組織轉(zhuǎn)移到血漿，通過(guò)血漿交換去除自身抗體可能會(huì)刺激自身抗體的反彈合成，此時(shí)立即給予IVIg可中和這些再生的自身抗體。這些抗體從組織到血漿的移動(dòng)在24h內(nèi)完成，因此傾向于在完成IVIg后24h內(nèi)開始下一次TPE。這與既往認(rèn)為的TPE可將IVIg清除而降低其療效的觀點(diǎn)有所不同。????研究表明，拉鏈法在需要重癥監(jiān)護(hù)的GBS患者中取得良好的療效，可降低死亡率，有利于脫離機(jī)械通氣，縮短住院時(shí)間。Kesici等采用拉鏈法治療9例需要機(jī)械通氣的兒童重癥GBS患者，結(jié)果顯示患者平均機(jī)械通氣時(shí)間為7d，平均住院時(shí)間為18d，患者均康復(fù)較快，能夠獨(dú)立行走。盡管IVIg聯(lián)合TPE治療增加了治療成本，但由于縮短了住院時(shí)間，減少神經(jīng)后遺癥的發(fā)生，拉鏈法的實(shí)際成本仍可減低。目前，有關(guān)對(duì)拉鏈法的確切療效仍需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。2.2補(bǔ)體抑制劑????研究結(jié)果顯示在GBS患者和GBS模型中均存在補(bǔ)體沉積和激活。補(bǔ)體系統(tǒng)在GBS神經(jīng)損傷的誘導(dǎo)中作為一種終末效應(yīng)因子發(fā)揮作用，這使補(bǔ)體因子抑制劑作為GBS潛在治療手段成為可能。????依庫(kù)珠單抗（eculizumab）是一種特異性結(jié)合補(bǔ)體成分5（C5）的人源化單克隆抗體，能有效抑制促炎性C5a和C5b-9的產(chǎn)生（與GBS的軸突損傷有關(guān)）。2018年日本一項(xiàng)研究探討了依庫(kù)珠單抗治療GBS的有效性。該研究將34例患者分為依庫(kù)珠單抗（n=23）組和安慰劑組（n=11），治療第4周后，依庫(kù)珠單抗組能夠獨(dú)立行走（功能等級(jí)≤2）患者的比例為61%，34例患者均發(fā)生了不良事件，其中3例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，依庫(kù)珠單抗組2例（1例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，另1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血和膿腫），安慰劑組1例（抑郁），不能排除過(guò)敏反應(yīng)和顱內(nèi)膿腫與依庫(kù)珠單抗有關(guān)的可能性。該臨床試驗(yàn)主要結(jié)果未達(dá)到預(yù)定的應(yīng)答率，且沒有與安慰劑組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。因此，依庫(kù)珠單抗的療效和安全性需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。????2016年一項(xiàng)研究觀察了抗C1q的新型單克隆抗體（mAb）在急性運(yùn)動(dòng)性軸索神經(jīng)病和MillerFisher綜合征小鼠模型中的作用。在兩種GBS小鼠模型中，抗C1q單克隆抗體治療可減弱補(bǔ)體級(jí)聯(lián)激活和沉積，減少免疫細(xì)胞募集和軸突損傷，同時(shí)改善呼吸功能，表明與依庫(kù)珠單抗在更下游水平抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活相比，抑制C1q具有更好的效果：在C5的抑制中，3種補(bǔ)體激活途徑均被抑制，且抑制過(guò)程中產(chǎn)生的C3a和C5a（趨化劑）可自由招募巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞至損傷部位；抗C1q治療可在不產(chǎn)生趨化產(chǎn)物的情況下發(fā)揮預(yù)防和治療作用，其他補(bǔ)體途徑也可自由維持補(bǔ)體系統(tǒng)的功能和預(yù)防感染。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估健康志愿者對(duì)抗C1q抗體（ANX005）的安全性和耐受性的1期臨床試驗(yàn)。2.3其他免疫治療????GBS潛在的發(fā)病機(jī)制是形成抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，降低致病性自身抗體水平可能是治療的關(guān)鍵。釀膿鏈球菌分泌的免疫球蛋白G降解酶（immunoglobulinG-degradingenzymeofstreptococcuspyogenes，IdeS）是一種半胱氨酸蛋白酶，可將IgG分子切割成抗原結(jié)合片段F（ab'）2-和Fc兩部分，在體外和體內(nèi)有效阻斷IgG介導(dǎo)的免疫攻擊，而不會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用。一項(xiàng)針對(duì)健康男性受試者的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，20名接受單次遞增劑量的靜脈注射IdeS的健康受試者，IgG于給藥后6-24h達(dá)到最低點(diǎn)，然后緩慢恢復(fù)，提示IdeS可能為IgG抗體介導(dǎo)的疾病提供了一個(gè)新的治療機(jī)會(huì)。????Fc受體（FcR）在IgG抗體的穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。在小鼠GBS模型中，抑制FcR抗體可促進(jìn)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（特別是IgG抗體）降解，進(jìn)而防止抗體介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷。由于這種方法會(huì)導(dǎo)致所有IgG的非特異性降解，因此推測(cè)臨床上主要用于單相疾?。ㄈ鏕BS）的短期或脈沖治療。然而，目前尚未有利用FcRn抑制策略用于GBS的臨床試驗(yàn)。????2018年Liu等發(fā)表的一篇綜述文獻(xiàn)中提到通過(guò)控制致病性白細(xì)胞從體循環(huán)經(jīng)血神經(jīng)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至外周神經(jīng)或神經(jīng)根可以作為一種新的治療靶點(diǎn)。致病性白細(xì)胞通過(guò)緊密連接形成的神經(jīng)內(nèi)膜微血管運(yùn)輸，形成血神經(jīng)屏障，這與GBS的發(fā)病相關(guān)。針對(duì)白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的各個(gè)步驟可進(jìn)行靶向分子免疫治療，例如趨化因子受體CCR2拮抗劑可阻止致病性白細(xì)胞對(duì)激活的神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞的趨化，CD11b拮抗劑可阻止白細(xì)胞黏附。另外，F(xiàn)cγ受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白拮抗劑可阻止致病性IgG抗體從血液循環(huán)穿過(guò)血神經(jīng)屏障進(jìn)入外周神經(jīng)和神經(jīng)根，這亦可能成為一種治療靶點(diǎn)。???除此之外，國(guó)內(nèi)外的許多專家學(xué)者致力于研究的GBS分子生物學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了許多治療靶點(diǎn)，例如Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor）、神經(jīng)肽Y（neuropeptideY）等。????綜上所述，除糖皮質(zhì)激素外，IVIg、PE、IA傳統(tǒng)的免疫治療均對(duì)GBS有較好的療效。盡管如此，GBS仍具有相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率，且傳統(tǒng)的免疫治療不具有特異性，因此需要深入研究疾病的病理生理學(xué)機(jī)制，為開發(fā)新的、有針對(duì)性的和個(gè)性化的治療奠定基礎(chǔ)，進(jìn)而優(yōu)化GBS的治療效果。越來(lái)越多的證據(jù)表明，補(bǔ)體激活在GBS的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。依庫(kù)珠單抗小規(guī)模的初步試驗(yàn)結(jié)果為GBS的治療帶來(lái)了一些希望。抗C1q的新型單克隆抗體已被證實(shí)可能減輕脫髓鞘程度，但其確切有效性仍需進(jìn)一步明確。隨著研究的深入，新的GBS潛在治療靶點(diǎn)被識(shí)別將為GBS的治療帶來(lái)更大希望。中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志??2022年5月第29卷第3期作者：林修雯吳曉牧（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）