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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報(bào)告中，來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種頻繁突變的腫瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或會(huì)誘發(fā)正常DNA修復(fù)功能的缺失，并且促進(jìn)腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法變得敏感，前期研究結(jié)果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預(yù)測(cè)免疫療法的成功性。文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調(diào)節(jié)DNA錯(cuò)配修復(fù)（MMR）上扮演的關(guān)鍵角色，DNA的錯(cuò)配修復(fù)時(shí)細(xì)胞糾正DNA損傷的正常過程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法或能成功減輕機(jī)體的腫瘤負(fù)擔(dān)，并且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命。ARID1a的突變頻發(fā)于廣泛的癌癥類型中，尤其是在某些類型的癌癥中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突變都會(huì)誘發(fā)ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個(gè)不太理想的治療靶點(diǎn)。研究者Guang Peng教授說道，由于ARID1a是一個(gè)高度突變的癌癥基因，我們想通過研究更好地理解ARID1a的生物學(xué)功能及其潛在的治療易感性，如今我們進(jìn)行了一系列分子生物學(xué)的分析，首次發(fā)現(xiàn)ARID1a的缺失或許與DNA的錯(cuò)配修復(fù)缺失存在一定的因果關(guān)系。文章中研究人員對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行篩選后鑒別除了能與ARID1a相互作用的特殊蛋白，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了其與MSH2之間的關(guān)聯(lián)，MSH2是一種能調(diào)節(jié)DNA錯(cuò)配修復(fù)的關(guān)鍵蛋白，隨后的兩項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ARID1a對(duì)于正常的錯(cuò)配修復(fù)非常重要。DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的腫瘤常常被認(rèn)為會(huì)積累大量的遺傳突變，而隨著疾病進(jìn)展還會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的突變蛋白（新生抗原），這些新生抗原能刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，使得腫瘤對(duì)于檢查點(diǎn)抑制劑療法更加敏感。隨后研究人員對(duì)癌癥基因組圖譜中的多種類型癌癥的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證實(shí)了攜帶ARID1a突變的腫瘤的確攜帶有較高的突變負(fù)載，此外，ARID1a突變通常還在一些微衛(wèi)星不穩(wěn)性（MSI）的腫瘤中常見，而MSI是錯(cuò)配修復(fù)異常的另一個(gè)標(biāo)志物。研究者Peng說道，如今FDA認(rèn)為錯(cuò)配修復(fù)的缺失能作為使用檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法的標(biāo)志物，因此研究人員就想知道是否ARID1a缺失的腫瘤能夠增加對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性，因?yàn)檫@些腫瘤中常常含有損傷的錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制以及較高的突變載量。深入分析后研究者發(fā)現(xiàn)，攜帶ARID1a突變的腫瘤常常會(huì)通過依據(jù)免疫標(biāo)記物的基因表達(dá)水平來展現(xiàn)出免疫系統(tǒng)的激活特性，因此研究人員調(diào)查了免疫檢查點(diǎn)抑制劑是否能用來治療攜帶ARID1a突變的腫瘤。研究者說道，我們的研究發(fā)現(xiàn)了ARID1a突變和錯(cuò)配修復(fù)缺陷的關(guān)聯(lián)，或能提供免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療靶點(diǎn)，我們希望本文的研究數(shù)據(jù)能夠幫助我們開展臨床試驗(yàn)來檢測(cè)ARID1a是否能作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的一種新型生物標(biāo)志物。最后研究者表示，他們還需要進(jìn)行更為深入的研究來證實(shí)是否能在臨床患者樣本中得到類似的結(jié)果，后期他們希望能夠開啟臨床研究調(diào)查多種癌癥類型中ARID1a突變的價(jià)值，以及其是否能作為靶向PD-1檢查點(diǎn)抑制劑療法反應(yīng)的預(yù)測(cè)子。2020年06月13日
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