自身免疫性肝病

免疫系統(tǒng)異?？梢杂绊懭砀鱾€系統(tǒng)或器官，肝臟也不例外，經(jīng)典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化癥膽管炎、IgG4相關(guān)性肝炎、重疊綜合征等。大多數(shù)自身免疫性肝病表現(xiàn)隱匿，進行性發(fā)展，癥狀不特異，有部分患者就診時就已經(jīng)存在肝硬化。因此每年健康體檢非常重要，可以早期發(fā)現(xiàn)異常，早期診斷，及時實施干預(yù)，另外，肝功能損害如果不能用病毒性肝炎、藥物性肝損害解釋者，要考慮自身免疫性肝病的可能，要及時就診風(fēng)濕免疫科，查抗核抗體、ENA抗體譜、自免肝抗體、免疫球蛋白、肝臟影像檢查等，如果這些檢查仍不能明確診斷或分類，要考慮肝穿刺病理檢查以明確病因和病情！自身免疫性肝病合適的干預(yù)可逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定病情！

很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補充維生素。其實，對于是否應(yīng)該服用維生素補充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補哪種維生素并沒有達成共識。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進展呈正相關(guān)。迄今，共有6項研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進皮膚細(xì)胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項研究報告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項研究報告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補充缺乏的維生素可能對病情有益。同時，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實。

連敏，馬雄上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所200001通訊作者：馬雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的藥物治療主要以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療。以抗CD20單抗針對B細(xì)胞敲除治療目前在IgG4-SC及PBC治療也取得改善效果。目前已有若干免疫細(xì)胞輸注、免疫因子靶向藥物的臨床試驗已進行或正在開展中?！娟P(guān)鍵詞】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔單抗，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基金項目：國家自然科學(xué)基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才揚帆計劃資助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一類異常免疫攻擊肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞引起慢性炎癥性疾病，主要包括攻擊肝細(xì)胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻擊肝內(nèi)小膽管的膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻擊肝內(nèi)外大膽管的原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意兩者間同時存在的重疊綜合征（overlapsyndrome），臨床上以PBC-AIH重疊綜合征最為常見。針對異常肝內(nèi)免疫反應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療是目前治療自身免疫性肝?。òˋIH、IgG4-SC、PBC-AIH重疊綜合征、PSC-AIH重疊綜合征）的主要藥物治療策略，隨著近年來生物制劑、新型免疫調(diào)節(jié)因子、免疫細(xì)胞輸注等臨床試驗研究的開展，可為自身免疫性肝病的治療，特別是一線治療應(yīng)答欠佳的患者改善生化指標(biāo)甚至臨床預(yù)后提供潛在的治療方案。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是自身免疫性肝病的常見治療藥物，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，對淋巴細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用，也可調(diào)整各種細(xì)胞因子水平，抑制抗原抗體反應(yīng)。對于確診的自身免疫性肝炎（AIH），一般優(yōu)先推薦潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案(1)，其中，潑尼松（龍）是誘導(dǎo)緩解的一線推薦藥物，通常推薦起始劑量在30-40mg/d，并依個體化原則逐漸減量至維持劑量。對于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、妊娠或擬妊娠、合并惡性腫瘤、已有肝硬化表現(xiàn)的AIH患者，多選擇潑尼松（龍）單藥治療(2)。盡管PBC的發(fā)病機制涉及線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞遭到免疫攻擊受損(3)，目前并不推薦糖皮質(zhì)激素用于治療單純PBC患者的膽汁淤積。對于合并AIH的情況，如PBC-AIH重疊綜合征患者，目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松（龍）聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）治療，有助于緩解肝內(nèi)炎癥，提高患者臨床預(yù)后(4)。目前尚無證據(jù)可以證實激素對PSC的肝臟生化或臨床預(yù)后有改善作用，因此也不推薦用于PSC患者藥物治療(5)。相較于PSC，另一種以攻擊肝內(nèi)外大膽管為特征的自身免疫性肝病亞型，即IgG4-SC則對激素應(yīng)答療效較好，目前推薦激素治療劑量與AIH相似，多數(shù)患者治療效果良好。但也有患者激素治療后膽管狹窄未見明顯改善，可能與治療干預(yù)未及時有關(guān)。也有部分患者經(jīng)激素治療有效但減量過程或停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)(2)，因此對IgG4-SC患者的激素減量時機及維持劑量應(yīng)更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，因其高效的肝臟首過效應(yīng)（90%），主要作用于腸道和肝臟，而全身副作用較少。目前已被美國肝病學(xué)會推薦為AIH的一線治療方案(1)。但在肝硬化或門靜脈高壓的患者中，布地奈德可能通過側(cè)支循環(huán)直接進入體循環(huán)從而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢，同時可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險，因此不宜于肝硬化患者應(yīng)用。一項針對UDCA應(yīng)答不全PBC患者的3期臨床試驗在經(jīng)歷平均25.3個月的隨訪時間后宣布并未達到組織學(xué)緩解的主要研究終點，相較于安慰劑組29.4%（17例中有5例）的緩解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出現(xiàn)組織學(xué)緩解（p=0.225），同時該研究觀察到加用布地奈德對于血清堿性磷酸酶（AKP）恢復(fù)正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。關(guān)于布地奈德在膽汁淤積性肝病中的作用及療效仍需更多臨床證據(jù)進一步探討。免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤類似物，通過抑制DNA合成抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而達到抗炎及免疫抑制雙重作用。由于長期服用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯副作用，對于沒有肝硬化、急性重癥AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推薦對AIH患者采用布地奈德或潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤作為一線治療方案(1)，如無硫唑嘌呤使用禁忌癥，應(yīng)盡量最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案(2)。硫唑嘌呤起效緩慢，多于激素誘導(dǎo)治療起效后或治療維持階段，副作用包括血細(xì)胞減少、肝內(nèi)膽汁淤積、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，少數(shù)患者可在用藥初期即出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和骨髓抑制，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性低有關(guān)，因此建議在治療前檢測其血TPMT活性。對于AIH一線治療應(yīng)答欠佳或不能耐受治療副作用的AIH患者，可選擇其他免疫抑制劑作為二線治療方案。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的嗎替麥考酚酯（MMF），常用于替代AZA，與潑尼松（龍）聯(lián)用治療AIH，多項研究證實在24個月治療后誘導(dǎo)緩解率接近75%(7)，MMF聯(lián)合治療在肝臟生化指標(biāo)ALT、AST和IgG復(fù)常以及誘導(dǎo)應(yīng)答率的效果不劣于甚至優(yōu)于潑尼松（龍）聯(lián)合AZA的方案(8)，但推薦其作為一線治療仍需更多臨床證據(jù)支持。此外，目前已有環(huán)孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巰基嘌呤等治療難治性AIH的報道。兩項單中心研究報道他克莫司（TAC）誘導(dǎo)成人AIH患者血生化ALT復(fù)常有效率達到91-92%，另一項單中心研究顯示TAC可誘導(dǎo)患者ALT或IgG降至正常(1)。一項納入80例接受他克莫司二線治療的多中心研究結(jié)果顯示其對AZA不耐受或應(yīng)答不完全/治療失敗的AIH患者誘導(dǎo)血清ALT復(fù)常率為73%（其中AZA不耐受者復(fù)查率為94%，而應(yīng)答不完全/治療失敗者為57%）(9)。目前對于UDCA生化應(yīng)答不佳的PBC患者，已有多項研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制劑的治療效果，但其療效均未經(jīng)大樣本隨機對照研究證實。利妥昔單抗利用抗CD20單抗進行B細(xì)胞敲除治療目前已在PBC及IgG4-SC患者開展。PBC患者應(yīng)用利妥昔單抗治療后可觀察到AMA抗體滴度下降(10)，但AMA抗體滴度并不與疾病嚴(yán)重程度或預(yù)后相關(guān)。多項研究提示利妥昔單抗治療后生化緩解，其中一項研究發(fā)現(xiàn)AKP持續(xù)下降可長達36周(10)，而另一項研究則顯示治療6個月時血AKP水平平均下降16%(11)。最新一項隨機對照的2期臨床試驗顯示，利妥昔單抗治療12個月后并不能改善PBC患者的乏力癥狀，但仍支持其對生化指標(biāo)AKP的改善作用(12)。對于存在激素禁忌癥或激素治療后復(fù)發(fā)的IgG4-SC患者，利妥昔單抗治療可降低血IgG4水平并誘導(dǎo)疾病緩解，改善膽道狹窄(13)。此外也有臨床研究結(jié)果顯示利妥昔單抗可用于IgG4相關(guān)肝膽胰疾病的維持治療(14)，但關(guān)于利妥昔單抗的治療劑量和長期安全性仍需更多隨機對照臨床試驗進行研究。免疫細(xì)胞輸注4例AIH患者在接受輸注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）輸注，結(jié)果顯示約22-44%的Treg細(xì)胞能歸巢并駐留在患者肝臟長達72小時，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一項注冊的I期臨床試驗利用調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療AIH患者（NCT02704338），但其試驗結(jié)果尚未公布。間充質(zhì)干細(xì)胞目前在PBC的免疫微環(huán)境中可能參與抑制T細(xì)胞增殖，目前有小型探索試驗發(fā)現(xiàn)臍帶來源或異體骨髓移植的間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以使血清AKP及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一項擬入選140例UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的安慰劑對照試驗正在招募中（NCT03668145），有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞輸注的臨床安全及有效性仍需更多研究進行證實。新型免疫靶向治療PBC的全基因組分析（GWAS）結(jié)果提示JAK-STAT信號通路在T細(xì)胞免疫應(yīng)答及PBC發(fā)病機制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）為JAK1/2抑制劑，已獲批于甲氨蝶呤應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，目前有一項2期臨床試驗針對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者正在進行中（NCT03742973）。由于PBC發(fā)病機制以肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞受到活化T細(xì)胞攻擊為特征，前期動物實驗提示CTLA-4Ig阻斷CD80/CD86可能有治療作用，針對UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的一項開放標(biāo)簽臨床試驗結(jié)果表明患者耐受性較好，但在改善患者生化指標(biāo)以及提高患者臨床預(yù)后方面并無顯著效果(18)。近期，一項納入24例PSC患者，針對趨化因子受體CCR2/CCR5雙重拮抗劑Cenicriviroc的開放標(biāo)簽2期臨床試驗結(jié)果顯示，治療24周后患者AKP的平均下降水平為18%，并未達到研究設(shè)計的主要研究終點(19)。引用自：連敏,馬雄.自身免疫性肝病的免疫調(diào)節(jié)治療.中華肝臟病雜志,2021,29(7):622-624.

2024年3月18日是第24個“全國愛肝日”。今年的宣傳主題是“早防早篩，遠(yuǎn)離肝硬化”。近年來，自身免疫性肝病發(fā)生率逐年攀升，更好的認(rèn)識自身免疫性肝病，早診早治可以最大程度保護肝臟，避免肝硬化發(fā)生。

活動性自身免疫性肝炎（AIH）患者應(yīng)接受免疫抑制治療。在前面的文章中我們介紹了自身免疫性肝炎AIH常用免疫抑制劑。除糖皮質(zhì)激素外，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯（MMF）是最為常用的兩種藥物。硫唑嘌呤是經(jīng)典一線藥物，但很多患者服用硫唑嘌呤后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，血細(xì)胞減少和關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，約20%患者甚至因此停藥。MMF作為硫唑嘌呤的替代藥物，近年來因耐受性良好，治療地位日漸上升，有望成為“新一線”藥物。研究背景：?以往已有多個研究探討MMF對AIH初治患者的療效。這些研究均發(fā)現(xiàn)與硫唑嘌呤相比，MMF治療生化緩解率更高，不良反應(yīng)少。但上述都是觀察性研究，尚沒有真正高質(zhì)量的隨機對照研究證據(jù)。?為此，德國自身免疫性肝炎研究小組開展了一項多中心、隨機對照試驗來進一步驗證MMF和硫唑嘌呤分別聯(lián)合激素潑尼松龍作為初治AIH治療的臨床療效和耐受性。研究數(shù)據(jù)近日發(fā)表于肝病學(xué)頂級期刊《JournalofHepatology》，以下分享本研究主要內(nèi)容。研究方案：這是一項為期24周的多中心、前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽臨床研究，納入18歲以上AIH初治患者，診斷需符合AIH簡化標(biāo)準(zhǔn)，不包括合并PSC或PBC重疊綜合征患者?；颊呷虢M后隨機分配，分別接受MMF或硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍治療，主要觀察終點是生化緩解（治療24周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT和IgG水平恢復(fù)正常），次要觀察目標(biāo)為安全性和耐受性評估。研究結(jié)果：臨床療效本研究共納入70名AIH患者，平均年齡57.9歲，72.9%為女性。經(jīng)過隨機分配，39名患者入MMF聯(lián)合潑尼松龍組，31名患者入硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍組。到治療24周時，比較兩組完全生化緩解率，MMF組生化緩解率為56.4%，而硫唑嘌呤組僅有29.0%，MMF組比硫唑嘌呤組高27.4%，顯著性有統(tǒng)計學(xué)差異。不良反應(yīng)疲勞和感染是兩組在治療期間報告的最常見的不良事件。硫唑嘌呤組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生比例更高，尤其是惡心嘔吐，其中有8名患者（25.8%）因不良反應(yīng)停用硫唑嘌呤。MMF組僅2名患者（5.1%）因不良事件停藥，停藥率明顯低于硫唑嘌呤組。MMF組患者沒有報告嚴(yán)重不良事件，硫唑嘌呤治療組有4例患者（12.9%）報告嚴(yán)重不良事件，顯著高于MMF組。研究結(jié)論：在AIH初治患者中，與硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松龍相比，MMF聯(lián)合潑尼松龍在治療24周時生化緩解率更高，耐受性更好。嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松龍可作為實現(xiàn)AIH生化緩解的一線治療方案。參考文獻：SnijdersRJALM,StoelingaAEC,GeversTJG,…;DutchAutoimmuneHepatitisWorkingGroup.Anopen-labelrandomised-controlledtrialofazathioprinevs.mycophenolatemofetilfortheinductionofremissionintreatment-naiveautoimmunehepatitis.JHepatol.2024Apr;80(4):576-585.

自身免疫性肝?。ˋILD）是由于體內(nèi)自身免疫異常引起的一組肝膽損傷性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）以及其中兩種同時存在的重疊綜合征。此外，系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病的一種——IgG4相關(guān)性膽管炎也屬于自身免疫性肝病。不同自身免疫性肝病的發(fā)病率和好發(fā)人群有所差異，AIH多見于30-50歲的女性，男女比例為1:4；PBC多見于中老年女性，大多于40-60歲起病，男女比例為1:9；PSC多于中青年起病，男女比例為2:1，約50-70%的患者伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎；IgG4相關(guān)肝膽疾病多見于老年男性，男女比例約（2-4）：1。自身免疫性肝病的臨床表現(xiàn)多種多樣，多數(shù)患者起病隱匿，早期通常因無癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，病情進展后可出現(xiàn)乏力、嗜睡、皮膚瘙癢、食欲減退、黃疸（皮膚、鞏膜黃染）、肝脾腫大、腹水等癥狀體征。懷疑自身免疫性肝病應(yīng)該做哪些檢查？1、肝臟生化檢查：AIH患者常有谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的輕度到中度升高。PBC和PSC患者常有血清堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，進展期可膽紅素升高。2、免疫學(xué)檢查：AIH患者血清中可檢測到自身抗體，包括抗核抗體（ANA）和抗平滑肌抗體（ASMA）等，IgG水平升高；90-95%PBC患者血清中可檢測到抗線粒體抗體（AMA），IgM水平升高。PSC患者尚無特異性自身抗體。而IgG4相關(guān)肝膽疾病患者的血清IgG4水平升高。3、影像學(xué)檢查：超聲、CT、磁共振成像檢查（MRI）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）、磁共振胰膽管造影（MRCP）可用于排除肝膽系統(tǒng)的腫瘤和結(jié)石等膽道疾病。此外，ERCP為診斷PSC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而MRCP由于無創(chuàng)性，是診斷PSC的首選。4、肝組織學(xué)活檢：通過肝臟穿刺獲取少量的肝臟組織，在顯微鏡下觀察組織病變的類型和程度，可用于鑒別診斷肝損傷的病因，評估組織損傷程度。簡要診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.自身免疫性肝炎：國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）1999年修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)2.原發(fā)性膽汁性肝硬化：堿性磷酸酶大于正常值兩倍；抗線粒體抗體2型陽性；病理提示膽管呈肉芽腫改變。以上3條符合2條。3、原發(fā)性硬化性膽管炎：影像學(xué)提示膽管明顯狹窄或阻塞。

自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進行性肝臟炎癥性疾病。我國《自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021）》指出所有活動性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制劑治療，并可根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案和藥物劑量。AIH常用的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司和環(huán)孢素。糖皮質(zhì)激素大家已經(jīng)較為熟悉，以下重點介紹其他幾種免疫抑制劑的特點。硫唑嘌呤（AZA）治療地位：最常與激素聯(lián)用的免疫抑制劑，一線藥物。作用機制：AZA為6-MP的咪唑衍生物，在體內(nèi)分解為6-MP而起作用，6-MP能抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)及嘌呤的合成，進而抑制淋巴細(xì)胞（主要為T細(xì)胞）的增殖。用量：50mg/天不良反應(yīng)：不良反應(yīng)存在顯著個體差異，可能與硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因突變有關(guān)。低TPMT活性（發(fā)生率30%）與骨髓抑制有關(guān)。因此，用藥前可以完善基因檢測，TPMT基因或NUDT15基因突變患者禁用。其他不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞性疾病、胰腺炎、惡心和嘔吐、皮疹。優(yōu)點：經(jīng)典，價格低，妊娠期可用。嗎替麥考酚酯（MMF）治療地位：既往一般作為二線藥物，近年來治療地位有所提升，是除了硫唑嘌呤外最常用的免疫抑制劑，“新一線”藥物。作用機制：抑制淋巴細(xì)胞DNA和RNA合成，通過高度選擇性地抑制T/B細(xì)胞的增殖和活性從而發(fā)揮其免疫抑制作用。用量：500-1000mg/天不良反應(yīng)：增加妊娠最初3個月內(nèi)流產(chǎn)風(fēng)險，影響胎兒發(fā)育，有導(dǎo)致胎兒畸形的可能。因此，妊娠期間禁用，近期有妊娠要求或哺乳的患者應(yīng)慎用。服藥期間應(yīng)嚴(yán)格避孕。妊娠前至少停藥12周以上。其他不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)。肝硬化患者中可能出現(xiàn)不良事件的概率更高。優(yōu)點：總體耐受性好，骨髓抑制等副作用顯著低于硫唑嘌呤。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司和環(huán)孢素）治療地位：用于治療失敗、不完全應(yīng)答和對硫唑嘌呤等一線方案不耐受患者的補救治療。作用機制：抑制鈣調(diào)磷酸酶，減少炎癥介質(zhì)IL-2的釋放，全面抑制T淋巴細(xì)胞增殖和活性。他克莫司藥物強度是環(huán)孢素的10-100倍。用量：在AIH中尚沒有推薦劑量，建議從小劑量開始，并注意監(jiān)測藥物濃度。不良反應(yīng)：腎毒性，可引起腎小管間質(zhì)及腎血管的結(jié)構(gòu)和功能改變等，腎小球濾過率下降，腎小球濾過率低的患者慎用。神經(jīng)系統(tǒng)毒性：震顫、頭痛、失眠、知覺失常和視覺失常等。他克莫司可誘發(fā)血糖增高，增加糖尿病風(fēng)險。環(huán)孢素會引起牙齦增生、痤瘡和多毛等。服藥期間禁止食用葡萄柚或西柚（汁），會影響藥物濃度。優(yōu)點：免疫抑制作用強?？偨Y(jié)：對于AIH患者，及時給予免疫抑制治療使患者獲得生化緩解甚至組織學(xué)緩解，可以延緩或避免進展為肝硬化及終末期肝病。由于治療過程中藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥現(xiàn)象時有發(fā)生，不利于控制病情。充分了解不同免疫抑制劑的特征，規(guī)范合理用藥，對于提高用藥依從性具有重要意義。參考文獻：1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021）[J].中華肝臟病雜志,2022,30(5):482-492.2.DoychevaI,WattKD,GulamhuseinAF.Autoimmunehepatitis:Currentandfuturetherapeuticoptions.LiverInt.2019Jun;39(6):1002-1013.doi:10.1111/liv.14062.Epub2019Mar7.PMID:30716203.

??女，60歲，病人7年前出現(xiàn)食欲下降，進食少。在當(dāng)?shù)胤弥兴幹委煟ň唧w不詳）無顯著改善。后在當(dāng)?shù)刈≡翰楦喂δ茱@示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶稍微升高，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高達500~600iu/L，并肝穿刺提示自身免疫性肝病，給以熊去氧膽酸等藥物治療。后復(fù)查肝功能顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，患者認(rèn)為肝病恢復(fù)，自行停用熊去氧膽酸，也未再復(fù)查。2022年黃疸進行性上升，最高164微摩爾/升。轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院，診斷肝硬化失代償，慢性肝衰竭；給與熊去氧膽酸以及對癥保肝、利尿、支持綜合治療；病人黃疸難以下降，并反復(fù)出現(xiàn)感染、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，反復(fù)出院，讓病人借來當(dāng)?shù)氐貌±砬衅?，發(fā)現(xiàn)7年前還是膽管炎，并沒有肝硬化，因為7年的不治療，最終進入肝硬化、肝功能衰竭出現(xiàn)各種并發(fā)癥，最終導(dǎo)致死亡。?肝功能檢查中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高意味著肝細(xì)胞的損傷，而谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高常常意味著膽管細(xì)胞的損傷，飲酒會導(dǎo)致單純的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，而免疫性膽管炎或者於膽、膽管梗阻、遺傳性等會導(dǎo)致谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶同時升高，這個病人為免疫估計“自己”導(dǎo)致的原發(fā)性膽汁性膽管炎；在疾病的早期，給予病因治療，能控制疾病的進展。假如不給與治療，就會導(dǎo)致毛細(xì)膽管的閉塞，而再生的毛細(xì)膽管并不是有效的膽汁流出通道，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭。重視這2個轉(zhuǎn)氨酶升高的治療，不僅僅是病人，對不是肝病科的醫(yī)生而言，也應(yīng)該給與足夠的重視。

自身免疫性肝炎（AIH）的治療終點包括：生化緩解(銅牌)，組織學(xué)緩解（銀牌），治愈（金牌）。獲得生化緩解是治療首要目標(biāo)。所謂完全生化緩解（CBR）是指轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平完全恢復(fù)正常。關(guān)于完全生化緩解是否能顯著改善AIH臨床預(yù)后，國際自免肝研究小組發(fā)表在最新一期《Hepatology》期刊的研究論文提供了依據(jù)。這項研究是基于國際自身免疫性肝炎組回顧性登記網(wǎng)絡(luò)平臺（IAIHG-RR）開展的大型多中心回顧性研究。該研究綜合分析了IAIHG-RR數(shù)據(jù)庫1965年至2022年間7個國家38個醫(yī)療機構(gòu)共2559名AIH患者的臨床數(shù)據(jù)?；颊吲R床特征這些患者中75%為女性，中位年齡為48歲，27.2%合并相關(guān)自身免疫性疾病，23%初診時合并肝硬化、18%確診為重疊綜合征（AIH重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC11%，AIH重疊原發(fā)硬化性膽管炎PSC7%）。這些患者接受的AIH治療方案包括潑尼松（88.2%）、布地奈德（1.4%）、硫唑嘌呤（47%）和“其他免疫抑制”（10.8%）。在10年中位隨訪期內(nèi)，發(fā)生229例死亡，其中116例與肝臟相關(guān)，143名患者接受了肝移植手術(shù)。CBR與臨床結(jié)局相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，68.5%的患者能在治療后6個月內(nèi)達到CBR，另外31.5%的患者沒有達到CBR。在開始治療后6個月內(nèi)達到CBR的患者20年精算生存率高達91%，明顯高于未實現(xiàn)CBR組（61%）。另外，在6個月內(nèi)實現(xiàn)CBR患者進展為肝硬化的比例顯著減少，20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化的累計發(fā)病率僅為19%，而未實現(xiàn)CBR的患者肝硬化發(fā)生率高達61%。因此，治療后6個月時未達到CBR會使進展為肝硬化風(fēng)險增加3.6倍。此外，進一步分析顯示在6個月內(nèi)未實現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正?；够几斡不娘L(fēng)險增加4.2倍。肝硬化發(fā)生相關(guān)的高危因素多因素分析發(fā)現(xiàn)與治療后仍進展為肝硬化相關(guān)的高危因素有3個，分別為治療開始后6個月內(nèi)未實現(xiàn)CBR、6個月內(nèi)ALT未達到正常和重疊綜合征（PBC/AIH重疊或PSC/AIH重疊）。肝臟相關(guān)死亡或肝移植發(fā)生高危因素與肝臟相關(guān)死亡或需要肝移植顯著相關(guān)的高危因素有5個，分別為6個月內(nèi)未實現(xiàn)CBR、6個月內(nèi)ALT未達到正?；SC/AIH重疊綜合征、非白人種族、初診時合并肝硬化。6個月內(nèi)未實現(xiàn)CBR使肝臟相關(guān)死亡或需肝移植風(fēng)險增加5.7倍。同樣，6個月內(nèi)未實現(xiàn)ALT水平正?；顾劳龌蛐韪我浦诧L(fēng)險增加2.9倍?？偨Y(jié):所有AIH患者應(yīng)爭取CBR，以最大限度地提高生存率，防止進展為肝硬化及其相關(guān)的門靜脈高壓、肝衰竭和需要肝移植等情況。參考文獻：1.????Cholankeril,George1,2;Vierling,JohnM.1,2.Theclinicalimperativeofacompletebiochemicalresponsetoimmunosuppressioninautoimmunehepatitis:Closeisnotgoodenough!.Hepatology79(3):p529-531,March2024.2.????Slooter,CharlotteD.1;vandenBrand,FlorisF.1;Lleo,Ana2,3...;?DutchAIHStudyGroup?onbehalfoftheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup.Lackofcompletebiochemicalresponseinautoimmunehepatitisleadstoadverseoutcome:FirstreportoftheIAIHGretrospectiveregistry.Hepatology79(3):p538-550,March2024.

在眾多肝病中，免疫性肝病相對罕見，且發(fā)病形式多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜，一直是慢性肝病領(lǐng)域的“神秘角落”。很多不熟悉免疫性肝病的醫(yī)生普遍存在這樣的認(rèn)知誤區(qū)，認(rèn)為不明原因肝硬化如果同時合并抗核抗體（ANA）陽性就是自身免疫性肝炎肝硬化。并且這些患者由于影像提示“肝硬化”，患者往往懼怕肝穿風(fēng)險，肝臟活檢率往往不高，無法獲取肝臟病理診斷，更加影響了診斷的準(zhǔn)確性。其實抗核抗體ANA陽性+肝硬化未必是自身免疫性肝炎肝硬化。以下通過一個病例帶大家了解一種特殊類型的肝病：特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥。1.案例分享患者，張，男性，30歲，1個月前因為“黑便”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，腹部CT顯示：脾臟增大，脾靜脈迂曲、增粗，腹膜后多發(fā)增粗血管。但是患者既往多次體檢肝功能都沒有異常，沒有長期飲酒和服用肝損藥物的情況，乙肝病毒、丙肝病毒等肝炎病毒均陰性。肝硬化病因不明確。進一步查自身免疫性抗體ANA陽性，抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）陽性。能否診斷自身免疫性肝硬化呢？當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生推薦患者來到我院就診。完善相關(guān)檢查，結(jié)果如下：血常規(guī)：白細(xì)胞4.95，血紅蛋白129，血小板72肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）13，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）17，堿性磷酸酶（ALP）75，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）39，總膽紅素11.3，直接膽紅素4.6，間接膽紅素6.7（肝功能完全正常）自身抗體：ANA1:160陽性，抗可溶性核蛋白抗體IgG型陽性，抗SSA60抗體陽性，抗Ro-52抗體IgG型陽性，抗線粒體抗體AMA陽性免疫球蛋白：IgG1920mg/dL（正常范圍860-1740），IgM409（正常范圍30-220mg/dL）肝臟磁共振（MRI）：結(jié)節(jié)性肝硬化，脾大，門靜脈高壓，食管胃底靜脈曲張。肝門部及腹膜后散在淋巴結(jié)腫大。對照AIH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者雖然有ANA和AMA陽性、IgG和IgM也增高，但肝功能始終正常，以目前的檢查結(jié)果無法確診AIH或PBC。想要明確診斷只能進行肝穿活檢。患者肝臟MRI顯示肝硬化、血小板偏低，肝穿風(fēng)險尤其是出血風(fēng)險相對較大。經(jīng)頸靜脈肝穿活檢能夠一定程度上降低穿刺出血等風(fēng)險，但所獲取肝臟組織較小，完整度不夠，可能會影響后續(xù)病理報告的可靠性。經(jīng)與我院影像科及超聲介入團隊專家充分溝通，最終選擇并順利完成經(jīng)皮肝穿刺活檢。肝臟病理報告顯示：肝臟正常小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞呈再生改變，部分匯管區(qū)結(jié)構(gòu)靠近，部分匯管區(qū)內(nèi)門靜脈較狹窄，細(xì)膽管增生明顯伴隨輕度淋巴細(xì)胞浸潤。結(jié)論：肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生，結(jié)合血清學(xué)及影像學(xué)檢查結(jié)果，考慮門脈肝竇血管?。ㄌ匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥）。最終明確診斷：門脈肝竇血管?。ㄌ匕l(fā)性非硬化性門脈高壓癥）。2.什么是門脈肝竇血管病（PSVD）？門脈肝竇血管病，既往被稱為特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥（INCPH），是一種肝內(nèi)竇前性門靜脈高壓疾病，其特征為門靜脈高壓臨床癥狀（脾大、食管胃底靜脈曲張等）顯著但無肝硬化。最近，國際專家提出用門脈肝竇血管?。≒SVD）一詞來代替INCPH，以納入符合INCPH診斷但無門靜脈高壓癥狀的患者。PSVD的具體病因尚不明確，可能與感染、藥物損傷、遺傳及免疫相關(guān)。3.什么情況下要考慮PSVD？肝功能正常但伴有顯著門脈高壓的患者，應(yīng)重點排查PSVD。但是近年來發(fā)現(xiàn)，部分患者因為肝內(nèi)血流改變等原因，也會合并肝酶輕度增高的情況，所以不明原因肝功能異常的患者，即使沒有門脈高壓也應(yīng)考慮PSVD。4.如何診斷PSVD？患者無病毒性肝炎、酒精性肝硬化、藥物及自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病病史；有門脈高壓癥表現(xiàn)（食道胃底靜脈曲張、脾大、脾功能亢進、白細(xì)胞、血小板低，部分患者合并貧血）；肝功能基本正?；蛘咻p度異常；肝臟病理組織學(xué)檢查無明顯肝硬化，可見結(jié)節(jié)性再生性增生、閉塞性門靜脈病/門靜脈狹窄和不完全間隔纖維化/肝硬化等特異性組織學(xué)變化；排除因門脈、肝靜脈或者下腔靜脈梗阻導(dǎo)致的門脈高壓癥。歐洲肝臟血管病研究組2017年提出PSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)如下????5.PSVD與肝硬化有什么區(qū)別？PSVD患者由于外周血供減少，肝臟將經(jīng)歷一個逐漸萎縮的過程，所以很多患者CT或MRI影像學(xué)可以表現(xiàn)為肝臟表面波浪形改變，但肝儲備功能一般保存良好。PSVD患者靜脈曲張發(fā)生率和進展速度比肝硬化更快，出血更頻繁，應(yīng)該更注重及時復(fù)查胃鏡，采取預(yù)防和治療靜脈曲張破裂出血的措施，如非選擇性β受體阻滯劑和內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎術(shù)等。PSVD患者脾臟和門靜脈直徑明顯高于肝硬化患者，門靜脈血栓發(fā)生率更高。腹水和肝性腦病發(fā)生率較肝硬化患者低，患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險很低?？偨Y(jié)：特發(fā)性非硬化性門脈高壓或門脈肝竇血管?。≒SVD）是一種相對少見的肝臟血管病，臨床特點是肝臟儲備功能好，而門脈高壓程度重，容易被誤診為肝硬化。肝活檢對于區(qū)分肝硬化和PSVD必不可少。PSVD總體預(yù)后優(yōu)于肝硬化，主要的風(fēng)險是預(yù)防消化道出血和監(jiān)測門靜脈血栓形成。參考文獻：1.FiordalisoM,MarincolaG,PalaB,MuraroR,MazzoneM,DiMarcantonioMC,MincioneG.ANarrativeReviewonNon-CirrohoticPortalHypertension:NotAllPortalHypertensionsMeanCirrhosis.Diagnostics(Basel).2023Oct20;13(20):3263.2.DeGottardiA,SempouxC,BerzigottiA.Porto-sinusoidalvasculardisorder.JHepatol.2022Oct;77(4):1124-1135.