自身免疫性肝病

保肝藥具有改善肝臟功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能等作用，臨床被廣泛應用于各種急慢性肝病的治療。但關于保肝藥存在很大的認知誤區(qū)。例如：有些患者迷信保肝藥，以為單用保肝藥就能治療所有肝??；也有患者認為預先服用保肝藥可以防范飲酒、藥物等帶來的肝損傷。以下對保肝藥的分類和應用原則，特別是在自身免疫性肝炎中如何合理應用保肝藥進行簡單介紹。1.保肝藥有哪些種類？降酶類藥物代表藥物：雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯等。作用機制：可顯著降低谷丙轉氨酶水平，對谷草轉氨酶的作用一般。治療后肝功能恢復正常時應逐漸減量停藥，有反跳現(xiàn)象?？寡最愃幬锎硭幬铮焊什菟犷愃幬铮鐝头礁什菟彳?、異甘草酸鎂、甘草酸二銨等。作用機制：在化學結構上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，有激素樣作用，可以一定程度上減輕肝臟的非特異性炎癥。主要的副作用有水鈉儲留、高血壓、低血鉀等。肝細胞膜保護劑代表藥物：多烯磷脂酰膽堿。作用機制：磷脂是肝細胞膜的天然成分，可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，調節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞的再生?？寡趸愃幬锎硭幬铮汗入赘孰摹⑺w薊素、硫普羅寧等。作用機制：具有抗脂質過氧化、清除肝細胞內的活性氧自由基、抗線粒體損傷、增高肝細胞的微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力。對減少放療、化療的毒副反應也有一定的作用。利膽退黃類藥物代表藥物：腺苷蛋氨酸及熊去氧膽酸。作用機制：腺苷蛋氨酸增強細胞膜磷脂甲基化功能，活化細胞膜磷脂的生物轉移反應，恢復胞質膜動力學特征和胞質膜的流動性，促進肝細胞攝入和分泌膽鹽。熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，可以促進膽汁流動、減少膽汁淤積引起的肝細胞和膽管上皮細胞損傷。2.保肝藥的應用原則？首先應明確病因，針對病因治療，在病因治療的基礎上輔助應用保肝藥物。不同類型的保肝藥物作用環(huán)節(jié)有所不同，可以根據(jù)可能受損的通路進行針對性用藥同時聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，通常選用1~2種抗炎保肝藥物，一般不超過3種，以免增加肝臟負擔。不建議聯(lián)用主要成分相同或相似的藥物。3.病例分享患者王，女性，57歲，3個月前（2023年8月）因覺“乏力”到當?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷丙轉氨酶（ALT）1600，谷草轉氨酶（AST）1700，總膽紅素104，直接膽紅素64。隨即在當?shù)蒯t(yī)院住院診治，查病毒性相關指標（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝等）均陰性，自身免疫系列抗核抗體（ANA）1:320，免疫球蛋白G（IgG）16.6,免疫球蛋白M（IgM）2.54,患者不飲酒，發(fā)病前也沒有服用過任何可能引起肝功能損傷的食物藥物，綜合分析后當?shù)蒯t(yī)院診斷自身免疫性肝炎考慮?；颊咦≡浩陂g肝功能好轉，膽紅素恢復正常，未行肝穿活檢，也未加用激素或免疫抑制劑?；颊叱鲈汉筠D氨酶較前有所下降，但未恢復正常，ALT、AST一般波動在50-100之間。治療上仍在服用各種保肝藥，最多的一次開了近2000元的中藥、中成藥加西藥????盡管有如此多種類的保肝藥“保護”，肝功能卻并沒有因此穩(wěn)定下來。2023年12月初，患者復查肝功能再次明顯增高，ALT454，AST643，ALP411，GGT188，總膽紅素11.6，直接膽紅素6.4，間接膽紅素5.2，IgG18.33，IgM3.22。為了進一步診治，遂來我院就診。我院完善肝穿活檢，病理報告提示慢性肝炎（G2S0），診斷自身免疫性肝炎，加用甲潑尼龍抗炎治療2周后再次復查肝功能，各項指標均明顯好轉????總結：慢性肝病診治首先應明確病因，針對病因治療，在病因治療的基礎上輔助應用保肝藥物。以AIH為例，保肝藥物不能代替糖皮質激素或免疫抑制劑。同時聯(lián)用的保肝藥種類一般不宜過多，功能成分類似的保肝藥也不建議聯(lián)用。AIH治療肝功能恢復正常后不需要長期服用保肝藥物。

自身免疫性肝病的診斷往往需要結合臨床表現(xiàn)、生化指標、肝臟病理組織學和影像學共同做出判斷。根據(jù)上述這些檢查，大部分患者可以明確診斷為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同時具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重疊綜合征。以下分享一例PBC-AIH重疊綜合癥病例診治經過。患者，章，因“乏力厭油1月”于2022年10月收住我科?；颊?月前出現(xiàn)乏力，厭食油膩食物，在當?shù)蒯t(yī)院就診，查肝功能異常，ALT847，AST608，抗核抗體陽性，抗線粒體抗體陽性。當?shù)蒯t(yī)院護肝治療后肝功能指標下降不理想，為進一步診治來我院。我院住院期間相關檢查結果如下：肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）425，谷草轉氨酶（AST）243，堿性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰轉肽酶（GGT）246，總膽紅素18.5，直接膽紅素6.7。自身抗體：抗核抗體（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗體陽性，抗SSA抗體陽性，抗Ro-52抗體陽性，抗著絲點抗體陽性?？咕€粒體抗體（AMA）陽性，AMA-M2陽性。肝膽B(tài)超：未見明顯異常?；颊咦≡浩陂g我們給予患者熊去氧膽酸及其他護肝支持治療，同時完善肝穿刺活檢。肝臟病理結果顯示慢性肝炎G2S1，首先考慮自身免疫性肝炎，另外由于AMA陽性且個別固有膽管損傷，不能除外重疊原發(fā)性膽汁性膽管炎。結合患者相關檢查結果，診斷PBC-AIH重疊綜合征，對治療方案進行調整。在熊去氧膽酸及護肝治療的基礎上給予了糖皮質激素（甲潑尼龍）誘導治療，隨后肝功能指標迅速好轉恢復。但在甲潑尼龍減量的過程中，肝酶出現(xiàn)反彈，于是繼續(xù)將甲潑尼龍用回到誘導劑量外，同步加用了免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯）。但患者對外貌要求較高，無法忍受甲潑尼龍的不良反應，要求將甲潑尼龍改為布地奈德。調整為布地奈德后，肝功能又有輕度反彈，將嗎替麥考酚酯適當加量后肝功能恢復為穩(wěn)定低值。什么是PBC-AIH重疊綜合征？PBC/AIH重疊綜合征的診斷需要同時各自符合這2種疾病的診斷標準。但在臨床上，患者病程的發(fā)展往往沒有明確的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征開始，然后逐漸表現(xiàn)出另一種疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合診斷重疊綜合征的巴黎標準。這些中間狀態(tài)的存在會給臨床診治工作帶來一定的難度。PBC/AIH重疊綜合征的治療包括每日13-15mg/kg體重的熊去氧膽酸治療PBC，及糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素等）治療AIH，約47%的患者能夠獲得完全緩解?？傮w來說，PBC/AIH重疊綜合征的患者預后比單純PBC的要差，發(fā)生肝臟相關不良事件更多。參考文獻：SCHIFF肝臟病學（第12版）。

隨著各地陸續(xù)入冬，呼吸道疾病進入高發(fā)時期。11月26日，國家衛(wèi)健委召開新聞發(fā)布會，介紹冬季呼吸道疾病防治有關情況，指出不同年齡段流行的病原不同：1-4歲人群以流感、鼻病毒為主；5-14歲人群以流感、支原體、腺病毒為主；15-59歲人群以流感、鼻病毒、新冠病毒為主；60歲及以上人群以流感、人類偏肺病毒及普通的冠狀病毒為主?？梢钥闯?，不論哪個年齡段，流感都是當前呼吸道感染第一病原。疾控中心監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示這波流感以甲型流感H3N2病毒株為主，很多患者有高熱癥狀。近期，陳醫(yī)生也陸續(xù)接到多位免疫性肝病患者的咨詢，其中問的比較多的是：感冒發(fā)熱吃點什么藥？原來的肝病藥能一起吃嗎？以下對免疫性肝病患者流感防治情況做一簡單介紹。1.什么是流感？流行性感冒，簡稱流感，是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，一般有高熱、頭痛、乏力、咳嗽和全身酸痛等表現(xiàn)。流感病毒通過飛沫和接觸傳播，傳染性強，屬于丙類傳染病，通常5-10天可自愈，但危重癥也可危及生命。2.流感和普通感冒有什么區(qū)別？普通感冒沒有季節(jié)性，癥狀相對輕，一般以上呼吸道局部癥狀為主，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、輕微咳嗽或低熱等。流感病毒傳染性強，會造成大面積的人群感染，一般會有流行季。流感常在冬春季節(jié)流行，有時南方省份也會在夏季有高峰期。流感起病急，全身癥狀重，會有高燒、四肢無力等表現(xiàn)。3.如何確定有沒有得流感？確診流感主要依據(jù)以下三方面的情況：流行病學史（發(fā)病前1周內是否接觸過疑似或確認的流感患者）、癥狀（發(fā)熱、四肢酸痛等全身癥狀）和病原學檢測結果。病原學檢測可以做流感病毒核酸檢測和抗原檢測。對于有明確流行病學接觸史和癥狀的人，即使沒有病原學檢測，也應考慮為疑似患者，可以診斷性用藥。4.流感用什么藥？目前，臨床常用的抗流感病毒藥有奧司他韋和瑪巴洛沙韋兩種。奧司他韋是一種神經氨酸酶抑制劑，可以抑制病毒的神經氨酸酶活性，阻止新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放?，敯吐迳稠f是一種創(chuàng)新的帽狀結構依賴性（Cap-依賴性）核酸內切酶抑制劑，可直接抑制流感病毒RNA的合成。奧司他韋療程為5天，瑪巴洛沙韋全程只需服藥1次。兩種藥物對甲流和乙流均有效，總體安全性良好，但都屬于處方藥，需在醫(yī)生建議指導下服用。5.肝功能不好能不能吃抗流感病毒藥？對于奧司他韋和瑪巴洛沙韋來說，輕、中度肝功能損害患者無需調整劑量，重度肝功能損害患者尚未有研究數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著肝硬化嚴重程度升高，奧司他韋暴露量顯著增加，可能會導致更多的藥物不良反應風險，但目前沒有真實世界數(shù)據(jù)支持。重癥肝病的患者服藥后可加強監(jiān)測。6.需不需要吃抗菌素？我們常說的抗菌素（抗生素），如頭孢、阿莫西林、氧氟沙星等，都是抗細菌藥物，主要針對細菌性感染。流感是病毒性感染，不需要吃抗生素。但是部分流感在病程后期會合并細菌感染，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、咳黃膿痰、血液化驗提示炎癥指標明顯升高等情況，此時應及時加用抗生素治療，但需遵醫(yī)囑服用。7.感冒退燒藥、止咳藥這些能吃嗎？對于有明顯的發(fā)熱或咳嗽癥狀的患者，可以服用感冒退燒或止咳藥物。并沒有特別指定推薦的退熱或止咳藥。但是，很多感冒藥都是復方制劑，可能有相同或類似的成分。建議肝病患者在選擇藥物時盡量選擇成分單一的藥品，同時避免聯(lián)合使用幾種功能類似的藥物，看清楚藥物的每種成分，避免相同成分的藥物疊加，出現(xiàn)藥物超量而發(fā)生意外。尤其是很多感冒藥中會添加對乙酰氨基酚成分，這種藥在過量時會引起急性肝損，所以應盡量避免超量服用。8.原來在吃的肝病藥要不要停？自身免疫性肝病的患者一般有長期服用藥物，包括潑尼松、甲潑尼龍片等激素類藥物、熊去氧膽酸、以及一些護肝護胃補鈣的藥物。這些藥物與抗流感病毒藥物（奧司他韋和瑪巴洛沙韋）不會產生藥物相互作用，所以在流感服用抗病毒藥物期間，不需要停用或減少原有肝病藥物劑量。部分自身免疫性肝炎患者可能還在服用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司等免疫抑制劑，這些藥物本身不會與抗病毒藥物產生相互作用，但免疫抑制藥物可能會影響病毒清除速度，如果有持續(xù)發(fā)熱或癥狀持續(xù)不好轉，流感期間可暫停這些免疫抑制劑藥物的使用。9.流感后肝功能波動怎么辦？既往已有多項研究發(fā)現(xiàn)流感病毒本身會引起肝功能異常，所以對于本身病情穩(wěn)定的患者在流感恢復期出現(xiàn)指標的波動也不必過于擔憂，輕度的增高可能是流感病毒引起的干擾。但是對于流感后復查肝功能明顯異常的患者，建議及時來院就診評估肝功能波動的病因。10.如何預防流感？接種疫苗。接種流感疫苗是預防流感、降低流感相關重癥和死亡風險的有效手段。由于流感病毒易變異，建議每年接種流感疫苗。自身免疫性肝病患者如肝功能在正常范圍，可以正常接種疫苗。但是服用激素或免疫抑制劑的患者，這些藥物可能會影響疫苗接種后的效果。日常防護。流感流行季節(jié)，盡量減少去人群聚集場所，必須前往時注意做好個人防護，規(guī)范佩戴口罩，堅持正確洗手，盡量避免臟手觸摸眼、口、鼻。居室、辦公室、教室等應多開窗通風，保持室內空氣流通。多吃新鮮蔬菜和水果，保持身體營養(yǎng)均衡。

自身免疫性肝炎（AIH）是免疫介導的肝細胞損傷，臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀肝酶升高到急性/亞急性肝衰竭和失代償期肝硬化都有可能。對于失代償期肝硬化以及糖皮質激素治療效果不佳的肝衰竭患者，肝移植是唯一救治方案。然而，AIH肝移植患者總體比例不高，而且AIH本身容易復發(fā)（rAIH）等特點使得AIH移植預后具有一定的特殊性。AIH患者肝移植后長期預后及影響因素亟待進一步明確。為此，法國Chouik教授研究團隊開展了一項大型回顧性多中心研究，以評估AIH肝移植后的患者生存率及移植肝活性及其影響因素，特別是疾病復發(fā)和免疫抑制方案對整體預后的影響，研究結果近期發(fā)表在肝病領域權威期刊《LiverInternational》上。本研究共納入1987年7月至2018年4月法國20多個肝移植中心所有16歲以上AIH肝移植患者，共301名。為了更準確地探討長期預后相關風險因素，因早期（6個月以內）并發(fā)癥導致死亡或二次移植的患者沒有納入后續(xù)分析?；颊呷巳褐兄饕獮榕?，占79.7%，肝移植時中位年齡為43歲，移植前疾病的中位持續(xù)時間為5.8?年。移植后，大多數(shù)患者接受了他克莫司和嗎替麥考酚酯的兩聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制治療，64.6%患者接受長期激素治療。本研究的中位隨訪時間為87.0個月，最長隨訪30年。移植后排異移植后排異確診主要是基于病理組織學檢查，并同時排除病毒感染和藥物性肝損傷等其他病因。共102名患者確診為T細胞介導的排異反應（TCMR），中位時間為1.4個月。TCMR在1、5、10和20年時的累計發(fā)病率分別為25%、33%、37%和43%?。慢性膽道排異（chronicductopenicrejection，CDR)，在第1、5、10和20年時的累計發(fā)病率分別為1.4%、5.2%、6.5%和9.9%?，中位診斷時間為23.4個月。在單變量Cox回歸中，CDR的風險因素為肝移植時期、肝移植時存在供體特異性抗體、HLA錯配數(shù)目、移植前肝組織中至重度炎癥活動、基于環(huán)孢素的初始免疫抑制和既往TCMR發(fā)生。長期UCDA治療對CDR具有一定保護作用，能夠預防CDR發(fā)生，而rAIH與CDR無關。肝外并發(fā)癥肝外并發(fā)癥中，60.8%的患者出現(xiàn)敗血癥，需要住院治療或導致死亡等嚴重并發(fā)癥，主要是膽道感染和肺部感染兩種類型。感染并發(fā)癥或感染相關死亡的發(fā)生與長期激素治療之間沒有統(tǒng)計學關聯(lián)。同樣，肝移植后糖尿病、動脈高壓、肥胖和骨質疏松癥的發(fā)生也與長期激素治療無關。另外，19.3%患者出現(xiàn)增殖性并發(fā)癥，主要包括非黑色素瘤皮膚癌和移植后淋巴增生性疾病，也與長期激素治療無關。移植肝存活率排除移植肝早期（6個月內）失活后，移植肝在第1、5、10、20和25年的存活率分別為91%、84%、79%、65%、54%。共30名患者接受了二次移植，二次移植的中位時間為34個月，主要原因依次是rAIH、缺血性膽管病和CDR。與其他患者相比，接受二次移植的患者的生存率明顯較差。移植肝失活的主要風險因素是肝移植后CDR、膽道感染或早期膿毒癥以及rAIH發(fā)生。長期激素并沒有增加移植物失活的風險?；颊呱媛逝懦缙谒劳龊螅颊咴?、5、10、20和30年時的總生存率分別為94%、88%、84%、74%、63%?。第一次肝移植后，死亡的主要原因是肝衰竭和肝外惡性腫瘤。在30名二次移植患者中，有12名患者在第二次移植后1個月死亡，導致死亡的主要原因是肝衰竭和敗血癥。單因素分析中死亡的高危因素為肝移植時患者年齡≥58歲、A1B8DR3HLA單倍型、膽道并發(fā)癥、肝移植后第一年敗血癥發(fā)生以及rAIH。多因素分析證實患者年齡≥58歲?和肝移植后第一年感染性并發(fā)癥的發(fā)生是導致死亡的獨立高危因素。總結：AIH患者肝移植后的存活率高。移植后第一年感染并發(fā)癥是影響患者生存的主要預后因素，影響移植肝存活率的主要因素是AIH復發(fā)和慢性排異反應。激素長期使用與各種不良反應沒有相關性。參考文獻：ChouikY,ChazouillèresO,FrancozC,etal.Long-termoutcomeoflivertransplantationforautoimmunehepatitis:AFrenchnationwidestudyover30?years.LiverInt.2023May;43(5):1068-1079.

近日，瑞幸和茅臺聯(lián)名款“醬香拿鐵”被炒上熱搜。喝咖啡成為很多人的生活習慣。臨床工作中，也經常碰到肝病患者咨詢能否飲用咖啡。以前，大家普遍認為攝入過多咖啡有害健康。然而，近年來，越來越多的研究表明，經常喝咖啡可以降低部分肝病風險。近期，《FrontiersinPharmocology》上發(fā)表了一篇綜述論文，匯總了咖啡因與慢性肝病之間相關研究結果。以下對不同肝病類型分開闡述：慢性肝炎乙肝：一項臨床研究納入了234名慢性乙肝病毒（HBV）攜帶者，調查飲用咖啡能否降低HBV攜帶者患肝細胞肝癌（HCC）風險，發(fā)現(xiàn)與沒有飲用咖啡習慣的人相比，飲用咖啡者HCC風險降低近一半。丙肝：體外實驗發(fā)現(xiàn)咖啡因能夠在無毒濃度下能有效抑制丙肝病毒HCV復制，病毒抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，咖啡因可能可以作為一種新型抗HCV藥物。此外，咖啡因攝入與慢性丙肝患者晚期肝纖維化發(fā)生風險的下降顯著相關。自身免疫性肝炎：最近的一項研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）患者日?？Х认牧枯^低。研究人員調查了358名AIH患者和564名健康對照者的咖啡飲用量，發(fā)現(xiàn)AIH患者中從未喝過咖啡的人數(shù)比例明顯高于對照組（24%vs15.7%），即使在有飲用咖啡習慣的人中，AIH患者每月喝咖啡的次數(shù)和總量也都較少。這可能與AIH患者很多合并炎癥性腸病等限制了咖啡的飲用有關。但是咖啡因對AIH病情有何影響目前尚不明確。酒精性肝病流行病學研究表明飲用咖啡可以減緩酒精性肝硬化進展。動物實驗中通過乙醇灌胃建立酒精性肝纖維化大鼠模型，然后用不同濃度的咖啡因（5、10和20mg/kg/天）治療，結果顯示咖啡因治療8-12周后，高劑量咖啡因組血清肝功能指標谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST），和肝纖維化指標透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、III型前膠原N末端肽（PIIINP）和IV型膠原水平顯著降低。非酒精性脂肪肝NAFLD動物實驗中通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠模擬NAFLD發(fā)生過程，發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因可以減輕甚至預防NAFLD發(fā)生。普洱茶提取物能夠預防高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠進展為NAFLD，但脫咖啡因后的普洱茶提取物沒有預防作用，說明咖啡因是抑制NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要成分。肝纖維化肝硬化咖啡攝入可顯著降低肝硬化風險。研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用1、2、3和≥4杯咖啡的人的肝硬化風險比值比（OR）分別從1.0（參考終身不喝咖啡的人）降至0.47、0.23、0.21和0.16?？Х瓤梢砸种凭凭院头蔷凭愿斡不陌l(fā)生。各種肝纖維化動物模型研究均證實咖啡因和咖啡提取物具有抗肝纖維化作用?？Х纫蚩梢灶A防CCl4誘導的小鼠肝臟損傷。在膽管結扎誘導的肝硬化大鼠模型中，高劑量咖啡因（50mg/kg/天）治療2周可以緩解肝纖維化，減輕肝內血管生成，降低門靜脈壓力，其潛在機制可能與抑制血管生成和炎癥有關。持續(xù)性炎癥因子刺激肝臟中的HSC分泌纖維化因子，增加細胞外基質（ECM）的形成，最終導致肝纖維化。咖啡因的抗纖維化特性與HSC活化和增殖的減少有關。大鼠肝纖維化模型中，咖啡和咖啡因攝入降低了轉化生長因子-β（TGF-β）水平，從而抑制了HSC的激活和增殖，降低肝膠原的總含量，顯著減少肝臟中MMP總分泌。此外，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達通常是肝纖維化中HSC活化的標志，咖啡因可降低整個肝臟中α-SMA的表達。肝細胞癌HCC許多流行病學調查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用咖啡可以降低HCC的風險。1993年至1998年期間，新加坡研究人員招募了63257名有HCC相對高危風險的中老年人作為前瞻性隊列，發(fā)現(xiàn)與不喝咖啡的人相比，每天喝咖啡≥3杯的人患HCC的風險顯著降低。另一項薈萃分析納入了227萬余名參與者和近3千例HCC患者，探討咖啡對HCC風險的影響，發(fā)現(xiàn)每天多喝兩杯咖啡可使HCC風險降低35%，而多喝兩杯含咖啡因和不含咖啡因的咖啡HCC風險分別降低27%和14%?？Х纫驅CC的作用機制可能與抑制HCC細胞增殖和減輕DNA氧化損傷有關。咖啡飲用量目前關于咖啡因攝入量仍然存在爭議。一般認為，咖啡因攝入量中等至較高的人，每日劑量約為10-20mg/kg。一個咖啡攝入量中等的成年人（平均體重70公斤）每天攝入約400毫克咖啡因，相當于每天6毫克/公斤或三杯咖啡。綠茶飲用者可以定義為一個60公斤的男人每天喝四杯10克綠茶。但是慢性肝病患者仍需平衡咖啡刺激胃酸分泌和骨質疏松的風險，選擇適合自己的飲用量。本篇論文總結了咖啡對各種慢性肝病，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、NAFLD、肝硬化和HCC的影響。大量臨床前研究和流行病學調查證實，咖啡因對各種肝病具有預防和治療作用。但合理的咖啡數(shù)量和類型，以及涉及的信號機制通路仍有待進一步研究明確。參考文獻：ShanL,WangF,ZhaiD,etal.Caffeineinliverdiseases:Pharmacologyandtoxicology.FrontPharmacol.2022Oct17;13:1030173.

今天分享一例妊娠期間出現(xiàn)肝功能異常并在產后迅速加重的病例，經過肝穿活檢及綜合評估，診斷為AMA陰性PBC，熊去氧膽酸治療半年后加用二線藥物苯扎貝特后肝功能指標逐漸恢復?；颊?，陳，女性，28歲，因“肝功能異常8個月，加重伴膚黃眼黃3天”于2022年11月收住浙大一院感染科。起病經過如下：8個月前（2022年3月）孕期體檢發(fā)現(xiàn)肝功能輕度異常，當時谷丙轉氨酶ALT93，谷草轉氨酶AST53，堿性磷酸酶ALP176，谷氨酰轉肽酶GGT230，總膽汁酸2。因孕期未服用護肝藥物，定期復查肝功能，基本穩(wěn)定。2022年10月產前檢查肝功能ALT38，AST32，ALP363，GGT105，總膽汁酸54，當?shù)蒯t(yī)院行剖宮產。產后半個月開始出現(xiàn)眼黃尿黃伴皮膚瘙癢，復查肝功能ALT477，AST275，ALP1137，GGT515，總膽紅素48.5，直接膽紅素29.5，總膽汁酸55。當?shù)蒯t(yī)院護肝治療后復查肝功能持續(xù)增高，遂轉至浙大一院感染科進一步診治。既往身體健康，8年前曾有全身多關節(jié)疼痛，當?shù)蒯t(yī)院考慮結締組織病可能，對癥處理后好轉，未長期服用藥物。我院相關檢查如下：查抗核抗體ANA1:20，AMA-M2<2，GP210、SP100等其他自身免疫性肝炎抗體均陰性。甲肝、乙肝、丙肝及戊肝病毒檢測陰性。免疫球蛋白：IgG824mg/dL（正常范圍860-1740），IgM387mg/dL（正常范圍50-280）?肝穿刺活檢：慢性肝炎G2S0-1，結合臨床考慮AMA陰性PBC可能。病情分析：患者產后肝功能急性加重，黃疸，發(fā)病前未服用可能肝損藥物，排除藥物性肝損可能。綜合肝穿結果及臨床指標，符合PBC診斷標準，診斷“AMA陰性PBC”。另外對照自身免疫性肝炎評分標準，不考慮重疊自身免疫性肝炎（AIH）。治療經過：住院期間按照PBC治療指南繼續(xù)熊去氧膽酸足量（13-15mg/kg體重）改善膽汁淤積，加用消膽胺改善皮膚瘙癢。2周后復查肝功能ALT109，AST73，ALP542，GGT182，總膽紅素102，直接膽紅素97.9，總膽汁酸22，遂予出院。出院后繼續(xù)熊去氧膽酸口服，間斷服用消膽胺（根據(jù)瘙癢情況）。治療6個月后肝功能較前有好轉，但仍較正常值偏高，ALT、AST約100，ALP波動于300-400之間，GGT波動于150-200之間?？紤]熊去氧膽酸治療應答不佳，遂于2023年4月起加用苯扎貝特口服，復查肝功能逐漸穩(wěn)定下降至接近正常水平。治療期間肝功能檢測系列數(shù)據(jù)：文獻回顧：既往研究已經證實妊娠與PBC具有密切關聯(lián)，可能與妊娠期性激素水平（包括雌激素、孕激素、泌乳素等）變化，體內免疫內環(huán)境改變，促使膽汁酸蓄積引起線粒體損傷，以及自身免疫耐受平衡打破有關系。既往多個回顧性研究已經發(fā)現(xiàn)PBC患者妊娠期間肝功能指標保持穩(wěn)定，但約60-70%的患者產后出現(xiàn)生化指標波動，少部分患者在分娩后出現(xiàn)病情迅速進展，極少數(shù)患者甚至需要肝移植。思考：這個病例我院住院期間查ANA1:20，AMA-M2<2,治療期間外院檢查顯示ANA1:100陽性，近期再次在我院查復查ANA1:40，AMA-M218.7（參考范圍1-20），自身抗體尤其是AMA-M2較前似乎有增高趨勢，后續(xù)AMA是否轉陽還有待進一步隨訪觀察。因此，對于妊娠期間發(fā)現(xiàn)肝功能異常的人群，在產后仍應定期監(jiān)測肝功能指標及自身抗體等，以便及早發(fā)現(xiàn)潛在自身免疫性肝臟疾病。參考文獻：SunY,HaapanenK,LiB,ZhangW,VandeWaterJ,GershwinME.Womenandprimarybiliarycirrhosis.ClinRevAllergyImmunol.2015Jun;48(2-3):285-300.

上次推出的案例分享受到了廣泛關注，今天繼續(xù)分享診間故事。以下介紹一例與藥物有關的免疫性肝病診治案例，經過綜合分析，我們將其診斷為“自身免疫性膽管炎”，但同時認為也符合“藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎”。經過治療目前患者各項指標穩(wěn)定，還需持續(xù)隨訪關注后續(xù)病情轉歸。以下是詳細內容，歡迎交流探討。吳，女性，54歲，2023年2月因“反復肝功能異常半年余”就診于門診。既往病情經過如下：2022年4月因“發(fā)熱伴膚黃尿黃“在當?shù)蒯t(yī)院就診，當時有發(fā)熱，體溫最高38.2℃，伴右上腹輕微脹痛，查肝功能（2022.4.15）：谷丙轉氨酶ALT982，谷草轉氨酶AST508，堿性磷酸酶ALP?191，谷氨酰轉肽酶GGT?80，總膽紅素TB?82，直接膽紅素DB?49.8。當?shù)蒯t(yī)院予”舒普深“抗感染及護肝治療，發(fā)熱好轉，黃疸仍有進行性加重，肝功能（2022.05.02）ALT270，AST462，ALP?140，GGT33，總膽紅素438，直接膽紅素224。遂轉至我科住院，住院期間查病毒性肝炎指標均陰性，抗核抗體ANA陰性（2022年4月當?shù)蒯t(yī)院ANA1:100），抗線粒體抗體AMA陰性，其余自身免疫性肝炎抗體均陰性，IgG18.8，肝臟及膽管影像檢查未見明顯異常。結合患者發(fā)病前1個月曾有服用某中成藥的情況，此次為急性發(fā)作，以肝細胞損傷為主（ALT、AST明顯增高），診斷“藥物性肝損傷”，予護肝治療后指標逐漸好轉，復查肝功能（2022.5.30）ALT28，AST29，ALP?146，GGT25，總膽紅素68，出院。出院后繼續(xù)口服護肝藥物鞏固。出院后1個月（2022年7月），患者再次覺乏力不適，當?shù)蒯t(yī)院查肝功能ALT651，AST503，ALP180，總膽紅素43，在當?shù)蒯t(yī)院住院護肝治療后，肝功能恢復至正常范圍。隨后在2022年7月至2023年2月期間，肝功能多次復查均基本正常。因多次發(fā)作性肝功能異常，病因不明，2023年2月，患者在當?shù)蒯t(yī)院行肝穿活檢（活檢時肝功能正常），病理報告：肝小葉結構存在，部分區(qū)域小葉間纖維間隔形成，匯管區(qū)擴大，可見界面炎及玫瑰花環(huán)形成，Scheuer評分G2S3。為進一步明確診治方案，2023年2月，患者攜當?shù)蒯t(yī)院病理切片就診于本人門診。與我院病理科孫珂主任聯(lián)合閱片，患者肝穿病理以匯管區(qū)炎癥為主，伴有明顯固有膽管損傷，部分匯管區(qū)可見中度界面炎，漿細胞散在少量，匯管區(qū)纖維化組織增生伴纖維間隔形成，考慮自身免疫性膽管炎。雖然患者就診時肝功能正常，但病理提示炎癥及纖維化較重，遂于2023年2月起加用糖皮質激素（甲潑尼龍）治療，每日3顆口服起始誘導并逐漸減量。2023年5月，患者再次出現(xiàn)乏力不適，查肝功能ALT588，AST471，ALP98，GGT46，收住院治療，排除其他肝損病因后將甲潑尼龍加量至每日4顆，3天后復查肝功能有所好轉，加用嗎替麥考酚酯，隨后甲潑尼龍逐漸減量至維持劑量。此后，復查肝功能持續(xù)下降至正常水平。以下為患者歷次檢查化驗結果及治療經過。關于該病例的確切診斷，我曾向國內免疫性肝病大咖馬雄教授請教：患者臨床每次發(fā)作表現(xiàn)為肝細胞損傷，病理提示膽管炎癥伴有中度界面炎及纖維化，免疫球蛋白IgG輕度增高，自身抗體系列均陰性（除ANA首次發(fā)病低度陽性，此后多次復查均陰性），不符合經典AIH及PBC診斷標準。馬教授認為根據(jù)病理表現(xiàn)，可以診斷為自身免疫性膽管炎（膽管炎癥伴有部分AIH特征）。但結合患者第一次發(fā)病前曾有服用某中成藥的情況，可能是符合目前國際上提出的藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎，建議繼續(xù)治療，并定期復查隨訪。什么是藥物誘發(fā)的自身免疫樣肝炎？藥物、中草藥和膳食補充劑可導致各種急/慢性肝損傷，幾乎可以模擬所有肝損傷類型。其中一種特殊類型是具有“自身免疫特征”的DILI，因為其與“特發(fā)性”自身免疫性肝炎（AIH）高度相似，通常也合并自身抗體陽性和免疫球蛋白G（IgG）水平升高，臨床和組織學難以明確區(qū)分。已有文獻中，用于描述具有“自身免疫特征”的DILI常用四個術語：藥物誘導的自身免疫性肝炎（DI-AIH）、免疫介導的DILI、具有自身免疫特征的DILI和藥物誘導的自身免疫樣肝炎（Drug-inducedautoimmune-likehepatitis,DI-ALH）。2023年5月《JournalofHepatology》發(fā)表了藥物誘導自身免疫樣肝炎（DI-ALH）專家共識，將其統(tǒng)一稱為藥物誘導的自身免疫性樣肝炎（DI-ALH）。臨床實踐中，區(qū)分DI-ALH和特發(fā)性AIH還沒有確切標準，一般是看停用免疫抑制藥物后是否復發(fā)，如果出現(xiàn)復發(fā)，則更符合特發(fā)性AIH?；氐竭@例患者的病情，后期能否能停用激素及免疫抑制劑，還有待后續(xù)隨訪觀察再評估?？偨Y：免疫性肝病診治較為復雜，尤其是合并藥物誘發(fā)的因素時，難度系數(shù)更加大，最終確切診斷可能需要從回顧整個病程經過才能得出，因此期間患者的密切配合隨訪尤為重要。當然，為了減少藥物性肝炎的發(fā)生可能性，強烈建議盡量減少不必要的藥物、中草藥和保健品攝入，從源頭上減少對肝臟的傷害。參考文獻：AndradeRJ,AithalGP,deBoerYS,…,IAIHGandEASLDHILIConsortium.Nomenclature,DiagnosisandManagementofDrug-inducedAutoimmune-likehepatitis(DI-ALH):Anexpertopinionmeetingreport.JHepatol.2023May8:S0168-8278(23)00320-3.

接下來想跟大家分享一些我們治療過的免疫性肝病患者的真實案例，歡迎同道及患者朋友一起來交流探討。今天分享的這位患者是一例熊去氧膽酸應答不佳的PBC患者，經過治療調整，異常了7年的肝功能首次全部恢復到了正常范圍。陸，女性，55歲，因“反復肝功能異常7年”于2022年9月門診就診。此前病情及診治經過如下：2015年4月體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，當時谷丙轉氨酶ALT97，谷草轉氨酶AST55，堿性磷酸酶ALP251，谷氨酰轉肽酶GGT125，病毒性肝炎指標陰性。在當?shù)蒯t(yī)院服用護肝藥物治療。2015-2020年期間多次復查肝功能，指標均異常，ALT波動于50-100之間，AST30-110之間，ALP波動于140-220之間，GGT波動于60-125之間。為了進一步明確診斷，2021年5月肝穿刺活檢，肝穿病理提示慢性輕度肝炎G1S0。查自身免疫性肝炎抗體ASMA陽性，AMA陰性，其余自身抗體均陰性，IgG正常范圍。結合病理及免疫球蛋白水平等診斷自身免疫性肝炎依據(jù)不足。因患者肝功能指標中以ALP升高為主，符合肝內膽汁淤積表現(xiàn)，肝穿活檢后2022.6月開始加用熊去氧膽酸每日3顆治療。隨后一年內多次復查肝功能指標ALT和AST基本恢復正常，ALP仍偏高，波動于160-190之間，GGT波動于38-75之間。因為肝功能指標持續(xù)異常，為獲得進一步診治，患者來到我的門診。通過仔細查看患者既往的資料，建議患者攜肝穿病理切片來我院會診，經與我院病理科孫珂主任共同閱片討論，發(fā)現(xiàn)患者病理上表現(xiàn)為匯管區(qū)輕度擴大，小葉間膽管上皮細胞變性、排列不整齊，以小葉間膽管炎癥為主，未見明顯界面炎及漿細胞浸潤等自身免疫性肝炎特征。結合患者病史，考慮診斷為AMA陰性PBC。按照巴黎標準，熊去氧膽酸治療12個月，ALP仍高于正常上限1.5倍值，應考慮為UDCA應答不佳PBC，建議啟動二線藥物治療。2022年11月開始加用二線貝特類藥物，隨后ALP持續(xù)下降，到2023年8月復查所有肝功能指標均恢復正常。以下為歷次檢查肝功能指標變化情況（紅色為異常值）：除了肝功能指標改善外，一直困擾患者的胃腸功能也得到了改善，自我感覺很好，對治療效果十分滿意?？偨Y：這個案例帶來的一點啟發(fā)：1.對于持續(xù)肝功能異常的患者病理結果非常重要，沒有AIH特征的患者并不能從激素治療中獲益，是否加用激素治療應嚴格按照指征；2.熊去氧膽酸應答不佳的PBC患者，及時加用二線藥物能夠有效控制肝功能指標，改善膽管炎癥。