自身免疫性肝病

肖瀟 馬雄1.什么是自身免疫性肝?。孔陨砻庖咝愿尾∈且环N由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)攻擊自身的肝臟成分而造成的慢性肝膽損傷。通常情況下，免疫系統(tǒng)是機(jī)體的護(hù)衛(wèi)隊(duì)，幫助機(jī)體抵抗和清除外來物。當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂或肝臟組織成分出現(xiàn)異常時，免疫系統(tǒng)便誤將自身肝臟組織當(dāng)成了外來物，出現(xiàn)“自己人打自己人”的情況。根據(jù)攻擊的組織成分不同，自身免疫性肝病可分為以肝細(xì)胞損傷為主型，即自身免疫性肝炎（AIH）,和以肝內(nèi)膽管損傷為主型，即原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。此外，這三種疾病中任意兩者同時出現(xiàn)則為重疊綜合征，主要以AIH-PBC重疊綜合征多見。2. 自身免疫性肝病如何診斷？診斷自身免疫性肝病首先需排除肝炎病毒感染及酒精、藥物等因素造成的肝損傷。其次，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、肝臟生化檢查、自身抗體及免疫球蛋白檢測、影像學(xué)檢查和肝臟組織病理表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析后才能得出診斷。明確疾病究竟屬于自身免疫性肝病中的哪一種類型對于正確選擇治療藥物十分重要。3. AIH如何治療？AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療以糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍)為主，激素劑量循個體化原則。由于AIH具有易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，治療療程一般需持續(xù)3年以上。為減少復(fù)發(fā)及避免糖皮質(zhì)激素的副作用，可在病情緩解后使用硫唑嘌呤維持治療。4. PBC如何治療？PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療以熊去氧膽酸為主，治療劑量需達(dá)13-15mg/kg/天。由于PBC為慢性疾病，患者需長期服用足量熊去氧膽酸維持治療。此外，PBC患者易合并骨質(zhì)疏松，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充維生素D及鈣劑。5. AIH-PBC重疊綜合征如何治療？AIH-PBC重疊綜合征因同時存在肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積，需使用糖皮質(zhì)激素和熊去氧膽酸聯(lián)合治療。6. 自身免疫性肝病的預(yù)后如何？自身免疫性肝病經(jīng)正規(guī)治療后可獲得明顯改善。早期患者、對治療應(yīng)答良好的AIH患者生存期與正常人無差別。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的累積，大部分PBC患者明確診斷時并未發(fā)展至肝硬化。PBC患者早期、長期足量治療可維持疾病穩(wěn)定，因此“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱并不代表已有肝硬化表現(xiàn)。7. 糖皮質(zhì)激素治療有何副作用？大量長期使用糖皮質(zhì)激素可引起血壓、血糖升高，骨質(zhì)疏松，消化道出血等副作用。但治療自身免疫性肝病時使用的激素劑量較小，僅少數(shù)患者會出現(xiàn)以上副反應(yīng)。在激素治療時注意監(jiān)測血壓、血糖，保護(hù)胃黏膜，同時輔以維生素D、鈣劑及抑酸劑可減少以上副作用發(fā)生。8. 什么是肝活檢術(shù)？肝活體組織學(xué)檢查是一種能直接了解組織的病理變化，做出較精確診斷的檢驗(yàn)方法，是公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其診斷價值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血液生化、影像學(xué)檢查的診斷價值。肝活檢術(shù)對于血液生化表現(xiàn)不典型的自身免疫性肝病的診斷尤為重要，可發(fā)現(xiàn)纖維化或早期代償期肝硬化，對于判斷疾病的治療療程和預(yù)后也有著不可替代的作用。9. 自身免疫性肝病是否傳染？自身免疫性肝病是一種自身免疫性疾病，并非由肝炎病毒感染造成，因此不會傳染。10.自身免疫性肝病患者飲食上需注意些什么？自身免疫性肝病患者不宜進(jìn)食高脂肪飲食，比如肥肉、動物內(nèi)臟等，不吃成分不明的補(bǔ)藥、土方等，少吃香菇芹菜等，宜食高蛋白食物如魚蝦瘦肉和新鮮水果蔬菜。

自身免疫性肝病是患者自身免疫系統(tǒng)攻擊肝臟引起的肝病。近年由于對此類疾病認(rèn)識的不斷深入以及有關(guān)免疫學(xué)檢查方法的引進(jìn)和提高，臨床上發(fā)現(xiàn)的自身免疫性肝臟疾病患者不斷增加。 自身免疫性肝病通常發(fā)生在女性（70-80%），年齡在15至50歲 ，35至50歲的女性較多。當(dāng)女性出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶升高而又找不到常見的肝病原因時，應(yīng)高度懷疑。 臨床上常見的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（ＰＢＣ）及原發(fā)性硬化性膽管炎（ＰＳＣ）及原發(fā)性膽汁性肝炎等。 主要臨床癥狀有乏力、食欲不振、腹痛、發(fā)熱，皮膚癢、黃疸，肝脾腫大，常常伴有其他病變，如關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎、皮肌炎、干燥綜合癥等肝外表現(xiàn)。 自身免疫性肝炎和遺傳、免疫、感染、化學(xué)因素密切相關(guān)，此病大多數(shù)隱匿起病。 目前診斷，有肝功異常檢測自身抗體如抗肝細(xì)胞膜抗體、抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體抗M2等已成為診斷自身免疫性肝病的重要手段。 治療上，應(yīng)用免疫抑制劑及熊去氧膽酸和中藥治療。

AMA-M2 抗線粒體2型抗體臨床意義：提示原發(fā)性膽汁性肝硬化，其它慢性肝病，系統(tǒng)性硬化癥3E(BPO) 抗重組M2融合蛋白抗體臨床意義：提示原發(fā)性膽汁性肝硬化SP100 核點(diǎn)型靶抗原蛋白(100KDa)臨床意義：SP100在PBC患者中的陽性率為10%-30%，在其它肝病中很少出現(xiàn)，在AMA陰性的PBC患者中的陽性率（60%）明顯高于AMA陽性患者（20%）。PML 早幼粒細(xì)胞白血病蛋白 （核點(diǎn)型）臨床意義：提示原發(fā)性膽汁性肝硬化GP210 核膜型特異性相關(guān)的核孔復(fù)合體組分（糖蛋白210）臨床意義：原發(fā)性膽汁性肝硬化LKM-1 抗肝腎微粒體1型抗體 臨床意義：LKM-1為Ⅱ型自身免疫性肝炎的標(biāo)志。LC-1 抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原1型臨床意義：抗LC-1抗體為Ⅱ型AIH的另一個特異性標(biāo)志，可單獨(dú)出現(xiàn)，也可與抗LKM-1抗體等其它自身抗體一起出現(xiàn)。SLA/LP 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體臨床意義：抗SLA/LP抗體是自身免疫性肝炎最特異的診斷標(biāo)志。多為Ⅲ型AIH型Ro-52 與抗SLA/LP抗體相關(guān)聯(lián)的抗體臨床意義：是病情嚴(yán)重的潛在標(biāo)志

一位54歲婦女，診斷肝硬化住院，因病情已晚期，不治身亡?；颊咦≡呵跋喈?dāng)長一段時間曾在多個醫(yī)院診療過，各種病毒性肝炎標(biāo)志物均陰性、無中毒、遺傳及代謝等可能導(dǎo)致慢性肝病的病因。因診斷不明確，用了不少中西藥物，都沒治療效果，此次住院，經(jīng)過多種實(shí)驗(yàn)室檢查，才明確診斷為自身免疫性肝病—原發(fā)性膽汁性肝硬化。 自身免疫性肝病是與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)的一種原因不明的肝實(shí)質(zhì)損害性疾病。自身免疫性肝病在全世界范圍內(nèi)都有發(fā)生，但有明顯的種族傾向和遺傳背景。西方白種人中發(fā)病率較高，過去認(rèn)為亞洲的東方民族中發(fā)病率較低，近年來發(fā)現(xiàn)亞洲人中自身免疫性肝病發(fā)病率在增加。我國1980年前僅有個別報道，現(xiàn)在一個醫(yī)院、地區(qū)就有上百例報道。發(fā)病人數(shù)的增加可能是實(shí)際發(fā)病人數(shù)的增加，也可能與臨床醫(yī)生對自身免疫性肝病認(rèn)識程度、警覺性的提高和診斷方法的改進(jìn)有關(guān)。自身免疫性肝病主要包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎以及這三種疾病中任意兩者之間的重疊綜合征。 青少年和女性多發(fā) 自身免疫性肝炎主要見于青少年，絕大多數(shù)為10~30歲，以10~20歲為發(fā)病高峰期，另一個高峰期年齡為絕經(jīng)期婦女。本病以女性多見，男女之比為1：4~8。約70%的患者發(fā)病較為隱匿，逐漸出現(xiàn)自身免疫性肝病的癥狀和體征。這些癥狀和體征類似慢性肝病的表現(xiàn)，如食欲不振、疲乏無力、體重減輕和閉經(jīng)等。約30%的患者突然發(fā)病，其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果類似急性病毒性肝炎，但各種病毒性肝炎標(biāo)志物均陰性。急性期后，患者癥狀和體征可持續(xù)數(shù)月，逐漸發(fā)展為自身免疫性肝炎?；颊叱话愀窝装Y狀外，尚有黃疸和肝臟腫大等體征。血清膽紅素通常升高，但約有20%的患者無黃疸。肝臟腫大一般呈進(jìn)行性，有右上腹壓痛，并迅速發(fā)展為肝硬化。此時患者的面部、頸部、臀部常有蜘蛛痣、可見肝掌?；颊叱Ｓ衅つw淤斑、鼻出血及牙齦出血。約30%的患者在診斷是時已出現(xiàn)肝硬化，超過40%的患者至少并發(fā)一種免疫性疾病如甲狀腺疾病、關(guān)節(jié)疾病等。 靠特異性抗體下診斷 自身免疫性肝炎的診斷必須排除病毒性、藥物性、酒精性和遺傳性肝病。肝功能異常、血清中可檢測到一種或多種自身抗體如抗核抗體、抗平滑肌抗體等，在疾病的病程中，抗體滴度常波動，抗體滴度的高低并不能可靠地反映疾病的嚴(yán)重程程。這些診斷用的抗體大都不具有疾病特異性及器官特異性?？箍扇苄愿慰乖?肝-胰抗原是自身免疫性肝炎的特異性抗體，未見于其他肝臟疾病，是特別有價值的自身免疫性肝炎診斷標(biāo)志。有20%~30%的患者血清抗核抗體、抗平滑肌抗體可能陰性，正確診斷常需要肝臟組織病理學(xué)檢查。 糖皮質(zhì)激素治療效果好 自身免疫性肝炎的治療：多項(xiàng)試驗(yàn)已證實(shí)糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性肝炎的療效。強(qiáng)的松單獨(dú)或低劑量強(qiáng)的松與硫唑嘌呤聯(lián)用可使嚴(yán)重患者癥狀緩解、改善實(shí)驗(yàn)室異常和組織學(xué)改變、提高患者生存率。18個月內(nèi)65％的患者獲得臨床、生化和組織學(xué)緩解，在3年內(nèi)則有80％患者緩解。20年的生存率為80％。相反，相同嚴(yán)重程度的患者如不治療，則50％的患者在3年內(nèi)死亡，10年病死率高達(dá)90％。 自身免疫性肝炎的治療效果優(yōu)于其他免疫介導(dǎo)肝病或病毒性肝病，50％～86％進(jìn)入緩解期的病例在藥物撤除后復(fù)發(fā)。3％的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)從而不得不過早停藥。9％的患者盡管進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療但病情仍惡化。13％的患者病情改善，但未達(dá)到滿意的程度（部分緩解）。治療的成功有賴于恰當(dāng)?shù)剡x擇病例、選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?、治療至終點(diǎn)以及對不理想預(yù)后所進(jìn)行的適當(dāng)處理。 原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷 原發(fā)性膽汁性肝硬化以女性多見，男性病例僅占10%。發(fā)病年齡20~90歲，平均發(fā)病年齡50歲，尚無兒童病例報道。原發(fā)性膽汁性肝硬化的進(jìn)展常常是不知不覺的，有48%~60%的患者可能沒有臨床癥狀。這些無癥狀的患者，有時在出現(xiàn)癥狀前就被診斷出原發(fā)性膽汁性肝硬化，這樣的患者常以血清堿性磷酸酶的升高及抗平滑肌抗體陽性為表現(xiàn)?；颊咦畛Ｒ姷呐R床癥狀是疲乏無力、倦怠及沒有黃疸的皮膚瘙癢。黃疸在整個病程中可以不出現(xiàn)，但大部分是在瘙癢出現(xiàn)的6個月~2年出現(xiàn)，約1/4的患者同時表現(xiàn)黃疸和皮膚瘙癢。瘙癢的嚴(yán)重程度與疾病過程不一定相關(guān),可發(fā)生于疾病早期,也可出現(xiàn)于疾病任何階段。體格檢查可能發(fā)現(xiàn)患者膚色較深，皮膚有搔癢抓痕。肝臟常腫大且較硬，可有脾臟腫大。有80%的患者可以合并有各種自身免疫性疾病患者會出現(xiàn)口干、眼干、關(guān)節(jié)炎等綜合征表現(xiàn)、甲狀腺炎等。 中年以上婦女，出現(xiàn)不明原因乏力、皮膚瘙癢、肝和(或)脾腫大，血清堿性磷酸酶和免疫球蛋白M升高，應(yīng)考慮本病可能。血清抗線粒體抗體陽性為本病最突出的免疫學(xué)指標(biāo)異常。高滴度的抗線粒體抗體可在原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床、生化和組織學(xué)表現(xiàn)異常之前就可出現(xiàn)?？咕€粒體抗體分為M1～M9共9個亞型，其中M2為原發(fā)性膽汁性肝硬化所特異。熊去氧膽酸是目唯一被美國批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物。多數(shù)主張每千克體重每日13~15mg，應(yīng)長期甚至終身應(yīng)用。 原發(fā)性硬化性膽管炎的診斷 原發(fā)性硬化性膽管炎多發(fā)生于白種人, 男性多于女性，男女之比為2∶1。有40%的原發(fā)性硬化性膽管炎患者無癥狀。癥狀有乏力、皮膚瘙癢與黃疸。體格檢查半數(shù)有肝和脾腫大、黃疸及皮膚色素沉著。有癥狀的原發(fā)性硬化性膽管炎患者中有更加急劇進(jìn)展的病程。研究顯示：原發(fā)性硬化性膽管炎患者隨訪6.25年，有41%的患者發(fā)生肝功能衰竭，平均期生存為11.9年。實(shí)驗(yàn)室檢查血清堿性磷酸酶升高是本病最主要的特征，通常升高3倍左右；血清膽紅素升高水平不定，波動較大，但很少超過170μmol/L?？怪行粤＜?xì)胞漿抗體常可陽性，陽性率為60%～80%。逆行性胰膽管造影、膽管磁共振成像對本病最具有診斷意義。治療的目的是延緩疾病和膽汁淤積并發(fā)癥進(jìn)展，肝移植是唯一有效的治療方法。