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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 很多自身免疫性肝病患者詢問要不要補(bǔ)充維生素。其實(shí)，對于是否應(yīng)該服用維生素補(bǔ)充劑，或者哪種類型的免疫性肝病應(yīng)該補(bǔ)哪種維生素并沒有達(dá)成共識。近期，免疫學(xué)期刊《ImmunityInflammationAndDisease》發(fā)表了一篇綜述論文1,系統(tǒng)地總結(jié)了各種自身免疫性肝病患者血清維生素水平相關(guān)研究結(jié)果，以期為自身免疫性肝病臨床治療提供指導(dǎo)。以下分享本論文主要內(nèi)容。維生素A維生素A以視黃醇的形式，主要儲(chǔ)存在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中。據(jù)報(bào)道，慢性肝病中維生素A缺乏的發(fā)生率高達(dá)62.4%，血清視黃醇缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展呈正相關(guān)。迄今，共有6項(xiàng)研究分析了自身免疫性肝病患者維生素A水平。基于疾病類型的亞組分析顯示，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者血清維生素A含量降低1.56倍。一項(xiàng)研究探討了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清維生素A水平，結(jié)果顯示含量降低了0.79倍。B族維生素B族維生素是一種水溶性小分子化合物，它們以輔酶的形式廣泛參與各種生理過程。維生素B6、B9（葉酸）和B12，共同參與葉酸循環(huán)和蛋氨酸代謝，促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，PBC患者的維生素B6和B9顯著降低，而血清維生素B12水平顯著升高。維生素C維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，能夠清除生理自由基、促進(jìn)鐵吸收、參與解毒等。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，PBC患者的血清維生素C水平顯著降低，但AIH患者血清維生素C沒有降低。維生素D維生素D是一類重要的脂溶性維生素，其主要功能包括調(diào)節(jié)血鈣磷濃度、新骨形成和鈣化、促進(jìn)皮膚細(xì)胞生長和分化、調(diào)節(jié)免疫功能等。維生素D的活性形式有25-羥維生素D3和1，25-二羥維生素D3，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。許多研究報(bào)道了慢性肝病患者缺乏維生素D。嚴(yán)重維生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要預(yù)后生物標(biāo)志物，與PBC熊去氧膽酸治療應(yīng)答不佳、進(jìn)展為肝硬化和肝臟相關(guān)死亡和需要肝移植密切相關(guān)。與健康對照組相比，PBC和AIH患者的25-羥維生素D3水平均有所下降。一項(xiàng)研究報(bào)告了10名PBC患者和對照組的血清1，25-二羥維生素D3變化，PBC患者的血清1，25-二羥維生素D3水平顯著降低。維生素E維生素E是一種不可或缺的脂溶性復(fù)合維生素，具有很強(qiáng)的抗氧化和抗衰老能力?；诩膊☆愋偷膩喗M分析顯示，PBC或PSC患者，血清維生素E含量降低了1.19倍。一項(xiàng)研究報(bào)告了AIH患者的血清維生素E變化，發(fā)現(xiàn)AIH患者的血清維生素E含量下降了0.72倍。維生素K維生素K是體內(nèi)重要的脂溶性維生素，在異源性物質(zhì)的解毒、凝血因子的合成和膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵作用。維生素K參與肝臟中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，維生素K缺乏在各種肝病中很常見，尤其是膽汁淤積患者，并且與肝病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。一項(xiàng)研究討論了77名PBC患者和255名健康對照者維生素K1之間的差異，發(fā)現(xiàn)PBC患者的血漿維生素K1水平顯著降低?？偨Y(jié)：自身免疫性肝病普遍存在維生素缺乏。維生素（如A、E和25-羥維生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均減少。維生素C僅在PBC患者中減少，在AIH患者中沒有減少。PBC患者的維生素B6、B9、K1和1，25-二羥維生素D3也顯著降低。適當(dāng)補(bǔ)充缺乏的維生素可能對病情有益。同時(shí)，這些研究結(jié)果異質(zhì)性很大，未來還需要更大樣本量的臨床研究來證實(shí)。2024年05月05日
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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 近日，瑞幸和茅臺聯(lián)名款“醬香拿鐵”被炒上熱搜。喝咖啡成為很多人的生活習(xí)慣。臨床工作中，也經(jīng)常碰到肝病患者咨詢能否飲用咖啡。以前，大家普遍認(rèn)為攝入過多咖啡有害健康。然而，近年來，越來越多的研究表明，經(jīng)常喝咖啡可以降低部分肝病風(fēng)險(xiǎn)。近期，《FrontiersinPharmocology》上發(fā)表了一篇綜述論文，匯總了咖啡因與慢性肝病之間相關(guān)研究結(jié)果。以下對不同肝病類型分開闡述：慢性肝炎乙肝：一項(xiàng)臨床研究納入了234名慢性乙肝病毒（HBV）攜帶者，調(diào)查飲用咖啡能否降低HBV攜帶者患肝細(xì)胞肝癌（HCC）風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)與沒有飲用咖啡習(xí)慣的人相比，飲用咖啡者HCC風(fēng)險(xiǎn)降低近一半。丙肝：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)咖啡因能夠在無毒濃度下能有效抑制丙肝病毒HCV復(fù)制，病毒抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性，咖啡因可能可以作為一種新型抗HCV藥物。此外，咖啡因攝入與慢性丙肝患者晚期肝纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的下降顯著相關(guān)。自身免疫性肝炎：最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎（AIH）患者日?？Х认牧枯^低。研究人員調(diào)查了358名AIH患者和564名健康對照者的咖啡飲用量，發(fā)現(xiàn)AIH患者中從未喝過咖啡的人數(shù)比例明顯高于對照組（24%vs15.7%），即使在有飲用咖啡習(xí)慣的人中，AIH患者每月喝咖啡的次數(shù)和總量也都較少。這可能與AIH患者很多合并炎癥性腸病等限制了咖啡的飲用有關(guān)。但是咖啡因?qū)IH病情有何影響目前尚不明確。酒精性肝病流行病學(xué)研究表明飲用咖啡可以減緩酒精性肝硬化進(jìn)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過乙醇灌胃建立酒精性肝纖維化大鼠模型，然后用不同濃度的咖啡因（5、10和20mg/kg/天）治療，結(jié)果顯示咖啡因治療8-12周后，高劑量咖啡因組血清肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），和肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、III型前膠原N末端肽（PIIINP）和IV型膠原水平顯著降低。非酒精性脂肪肝NAFLD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過高脂飲食喂養(yǎng)小鼠模擬NAFLD發(fā)生過程，發(fā)現(xiàn)攝入咖啡因可以減輕甚至預(yù)防NAFLD發(fā)生。普洱茶提取物能夠預(yù)防高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠進(jìn)展為NAFLD，但脫咖啡因后的普洱茶提取物沒有預(yù)防作用，說明咖啡因是抑制NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要成分。肝纖維化肝硬化咖啡攝入可顯著降低肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，每天飲用1、2、3和≥4杯咖啡的人的肝硬化風(fēng)險(xiǎn)比值比（OR）分別從1.0（參考終身不喝咖啡的人）降至0.47、0.23、0.21和0.16。咖啡可以抑制酒精性和非酒精性肝硬化的發(fā)生。各種肝纖維化動(dòng)物模型研究均證實(shí)咖啡因和咖啡提取物具有抗肝纖維化作用?？Х纫蚩梢灶A(yù)防CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝臟損傷。在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝硬化大鼠模型中，高劑量咖啡因（50mg/kg/天）治療2周可以緩解肝纖維化，減輕肝內(nèi)血管生成，降低門靜脈壓力，其潛在機(jī)制可能與抑制血管生成和炎癥有關(guān)。持續(xù)性炎癥因子刺激肝臟中的HSC分泌纖維化因子，增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的形成，最終導(dǎo)致肝纖維化?？Х纫虻目估w維化特性與HSC活化和增殖的減少有關(guān)。大鼠肝纖維化模型中，咖啡和咖啡因攝入降低了轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）水平，從而抑制了HSC的激活和增殖，降低肝膠原的總含量，顯著減少肝臟中MMP總分泌。此外，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)通常是肝纖維化中HSC活化的標(biāo)志，咖啡因可降低整個(gè)肝臟中α-SMA的表達(dá)。肝細(xì)胞癌HCC許多流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究發(fā)現(xiàn)，適量飲用咖啡可以降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)。1993年至1998年期間，新加坡研究人員招募了63257名有HCC相對高危風(fēng)險(xiǎn)的中老年人作為前瞻性隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)與不喝咖啡的人相比，每天喝咖啡≥3杯的人患HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。另一項(xiàng)薈萃分析納入了227萬余名參與者和近3千例HCC患者，探討咖啡對HCC風(fēng)險(xiǎn)的影響，發(fā)現(xiàn)每天多喝兩杯咖啡可使HCC風(fēng)險(xiǎn)降低35%，而多喝兩杯含咖啡因和不含咖啡因的咖啡HCC風(fēng)險(xiǎn)分別降低27%和14%?？Х纫?qū)CC的作用機(jī)制可能與抑制HCC細(xì)胞增殖和減輕DNA氧化損傷有關(guān)?？Х蕊嬘昧磕壳瓣P(guān)于咖啡因攝入量仍然存在爭議。一般認(rèn)為，咖啡因攝入量中等至較高的人，每日劑量約為10-20mg/kg。一個(gè)咖啡攝入量中等的成年人（平均體重70公斤）每天攝入約400毫克咖啡因，相當(dāng)于每天6毫克/公斤或三杯咖啡。綠茶飲用者可以定義為一個(gè)60公斤的男人每天喝四杯10克綠茶。但是慢性肝病患者仍需平衡咖啡刺激胃酸分泌和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，選擇適合自己的飲用量。本篇論文總結(jié)了咖啡對各種慢性肝病，包括酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、NAFLD、肝硬化和HCC的影響。大量臨床前研究和流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)，咖啡因?qū)Ω鞣N肝病具有預(yù)防和治療作用。但合理的咖啡數(shù)量和類型，以及涉及的信號機(jī)制通路仍有待進(jìn)一步研究明確。參考文獻(xiàn)：ShanL,WangF,ZhaiD,etal.Caffeineinliverdiseases:Pharmacologyandtoxicology.FrontPharmacol.2022Oct17;13:1030173.2023年09月10日513
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