兒童白血病

白血病是兒童最常見的癌癥，占所有兒童癌癥的近三分之一，這是一種起源于骨髓并影響血細胞的癌癥。盡管在治療方面取得了重大進展，但對研究人員來說，了解兒童白血病的原因以及預防仍然是一項具有挑戰(zhàn)性的任務。以下是目前為止我們所知道的關于其原因、風險因素以及是否有可能預防的信息。什么是白血??？白血病起始于造血的骨髓，在一個健康的身體里，骨髓產(chǎn)生紅細胞（攜帶氧氣）、白細胞（抵抗感染）和血小板（幫助止血）。患白血病時骨髓產(chǎn)生異常的白細胞，排擠健康細胞，導致疲勞、頻繁感染、容易瘀傷或出血等癥狀。兒童白血病主要有兩種類型：1急性淋巴細胞白血?。ˋLL）最常見的類型，起源于未成熟的淋巴樣細胞。2急性髓系白血病（AML）不多見，由形成紅細胞、血小板、粒細胞和單核細胞的髓系細胞引起。兒童白血病的誘因是什么？成人癌癥通常與吸煙或飲食等生活方式有關，而兒童病因通常不是很明確，它可能是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的，也常常受偶然因素的影響。1.遺傳因素遺傳風險：有些孩子患有先天遺傳病，這增加了他們患白血病的風險。例如:唐氏綜合癥使患白血病的風險增加10-20倍。Li-Fraumeni綜合征由TP53基因突變引起，使個體易患多種癌癥，包括白血病。有些家族攜帶與血細胞發(fā)育相關的基因突變或先天免疫缺陷基因，也增加了患白血病風險，如Fanconi貧血、SDS、RUNX1基因突變、GATA2、SAMD9/9L突變等。自發(fā)突變：很多病例與早期發(fā)育期間的隨機基因突變有關，包括出生前在宮內的突變。2.環(huán)境因素輻射暴露：高劑量電離輻射（例如來自核事故或癌癥放療）是一種已知的風險，盡管這種暴露很少見?；瘜W物質：長期接觸某些化學物質，如苯（用于工業(yè)產(chǎn)品）與白血病有關。感染：一些研究認為對常見感染的異常免疫反應可能會引發(fā)遺傳易感兒童的白血病。這個被稱為“延遲感染假說”的觀點表明，早期缺乏免疫訓練可能會使免疫系統(tǒng)在以后的生活中變得脆弱。也就是在嬰幼兒早期沒有接觸過常見感染的兒童，后期就可能會對感染產(chǎn)生異常的免疫反應，從而可能引發(fā)白血病。所以嬰幼兒時期生活在一個過度潔凈的環(huán)境中不一定對身體有利。3.早期發(fā)育因素一些證據(jù)表明白血病可以從子宮開始，胎兒發(fā)育期間的DNA突變可能會啟動這一過程，但還需要出生后的其他因素參與才能導致疾病的發(fā)展。4.?隨機的遭遇有時白血病的發(fā)展沒有任何明確的原因，細胞分裂過程中的隨機錯誤可能導致引發(fā)白血病的基因變化，所以有人說白血病的發(fā)生就像“輪盤賭”，先天異常加后天的遭遇才能致病。兒童白血病可以預防嗎？目前還沒有確定能預防兒童白血病的方法，大多數(shù)病例是由父母無法控制的因素引起的，比如隨機突變或不可避免的暴露。然而，有些方法可能會稍微降低風險或提高早期發(fā)現(xiàn)：1.避免已知風險盡量減少接觸輻射：在懷孕和幼兒時期盡量減少不必要的醫(yī)學成像，如x光或CT掃描。避免吸煙：避免讓孩子接觸二手煙，二手煙中含有苯等化學物質。2.加強免疫系統(tǒng)發(fā)育鼓勵孩子與其他人互動，探索他們的環(huán)境，因為這可能有助于他們的免疫系統(tǒng)正常發(fā)育。雖然與白血病的聯(lián)系尚未得到證實，但發(fā)達的免疫系統(tǒng)對整體健康至關重要。3.提倡健康的生活方式雖然生活方式因素與成人癌癥的關系更大，但一般的健康習慣可以保護兒童的健康，提供富含水果、蔬菜和全谷物的營養(yǎng)飲食；確保足夠的身體活動。4.了解家族史如果你的家族有癌癥病史、與白血病相關的遺傳疾病或免疫性疾病的病史，應考慮進行遺傳方面咨詢，早期篩查可能有助于在癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)潛在的問題。預防方面研究科學家們正在探索降低白血病風險或預防其發(fā)病的方法，重點研究領域包括：基因研究：識別與白血病相關的特定基因突變，以了解其發(fā)展過程。環(huán)境影響：研究化學物質、輻射和感染如何與遺傳傾向相互作用。感染研究：調查早期接觸輕度感染是否有助于“訓練”免疫系統(tǒng)并降低白血病風險?？傊?，兒童白血病是一種受遺傳、環(huán)境和偶然性影響的復雜疾病。這通常是無法預防的，父母不應該因為孩子的診斷而責怪自己。然而，正在進行的研究為揭示其原因提供了希望，并有可能在未來找到降低其風險的方法。與此同時，早期診斷和先進的治療大大提高了白血病兒童的存活率，為面臨這一艱難旅程的家庭提供了更光明的前景。如果你擔心你的孩子有白血病的風險或癥狀，請及時咨詢兒科醫(yī)生或專家。

孩子確診了白血病，家長可能最關心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細胞白血?。ˋLL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細胞的最主要場所，造血干細胞就是生產(chǎn)血細胞的種子，造血干細胞首先會生產(chǎn)出淋巴系祖細胞和髓系祖細胞，淋巴系祖細胞可以繼續(xù)分化成T細胞和B細胞；由于各種原因導致淋系祖細胞在分化各個階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細胞）就引起急性淋巴細胞白血病。急淋的有效治療和預后判斷依賴于對急淋進行精確的分型，由于科技不斷進展，白血病的分型也在不斷補充完善，所以在初治做骨髓檢查時盡量能長期保存骨髓標本以便未來能進一步完善和補充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學分型、I免疫分型、C細胞遺傳學分型或染色體分型、M分子生物學分型）和臨床危險度分型。形態(tài)學分型??根據(jù)淋巴細胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細胞型、T細胞型。B細胞型占急淋的85%左右，B細胞又可分為早前B細胞、普通B細胞、前B細胞、成熟B細胞，除成熟B細胞外其它B細胞治療和預后沒有差異，成熟B細胞按照成熟B細胞淋巴瘤方案治療。T細胞型發(fā)病時通常有高白細胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結腫大等高度侵襲性特征，T細胞型主要是識別早前T細胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標記，發(fā)病時白細胞往往不高，對維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認為ETP預后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預后與其它T細胞沒有差別。T細胞型白血病細胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結構異常，正常人有46條染色體（23對），B細胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預后會差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號染色體內部擴增)以往按標危治療預后差，加強化療強度可改善預后。染色體結構異常可有染色體易位、缺失、倒位等（詳細見分子生物學分型）分子生物學分型（基因分型）B急淋常見基因分型預后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復發(fā)，強化療和滲透髓外的藥物化療預后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費陽”，TKI聯(lián)合化療后預后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對T-ALL的預后影響意義不是很明確，T急淋預后主要看治療反應。通常認為NOTCH1和FBXW7突變預后好，而PTEN和PHF6預后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時治療。比較有意思的是MLL重排一直是預后差的標記，而據(jù)文獻報道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達到90%以上。臨床危險度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預后好）、發(fā)病時白細胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預后好）以及治療反應（如：誘導緩解治療結束未緩解預后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險度治療強度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險度標準會有差別；2，上述各種預后不良因素基本是根據(jù)化療時代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時代會有很大改變，期待越來越多以往預后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預后評估是個綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實驗室數(shù)據(jù)。未來的研究應繼續(xù)尋找更多的預后標記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個性化的、最有效的治療策略。

白血病俗稱“血癌”，在得知孩子患上白血病的消息時，許多家庭可能會感到非常恐慌和無助。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步，兒童白血病已經(jīng)成為一個可以治愈的疾病，急性淋巴細胞白血病的治愈率已經(jīng)達到90%以上，急性髓系白血病治愈率也已經(jīng)達到80%左右。得了白血病應該怎么辦？了解白血病的類型、治療方法以及如何妥善護理可以幫助家長們在這一艱難時刻中盡快尋求診治，并積極參與孩子的治療過程，為孩子能順利治愈提供重要基礎。1.如何尋求醫(yī)生的診斷和治療當家長懷疑孩子可能患有白血病時，首要任務是盡快讓孩子接受專業(yè)的醫(yī)療評估。初步的檢測通常包括全血細胞計數(shù)及血涂片，通過這些檢查可能會觀察到白細胞的異常增多或減少、血紅蛋白和血小板降低，血涂片可能會見到幼稚細胞。如果這些檢驗結果異常，醫(yī)生通常會推薦進行骨髓檢查，以確認白血病的類型。確診后，根據(jù)白血病的具體類型（如急性淋巴細胞白血病或急性髓系白血病）、年齡和危險度等，醫(yī)生會制定個體化的治療方案。如果條件允許，可以尋求第二意見以確認治療方案是否合理。在這里特別需要注意的是在沒有骨髓檢查確診之前千萬不要用激素?。ㄒ驗榧に乜梢砸鹆馨图毎澜庥绊懺\斷），另外兒童白血病類型和成人差別很大，治療方案和預后也有很大差異，所以一定要在兒科血液門診或病房診治。2.常見的兒童白血病類型兒童急性白血病主要分為兩大類：急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）和急性髓系白血病（AML）。急性淋巴細胞白血病是兒童最常見的類型，占兒童急性白血病的75%-80%左右，急性髓系白血病占20%左右。急性淋巴細胞白血病又根據(jù)免疫分型分為B細胞型和T細胞型。（詳細分型見后續(xù)內容）?3.急性白血病的治療方法急性白血病治療方法主要包括化療、靶向治療、免疫治療和造血干細胞移植。化療是治愈兒童急性白血病的最主要手段，80-90%的急性淋巴細胞白血病可以通過化療完全治愈，尤其是目前免疫靶向治療時代，一般不推薦在CR1（第一次骨髓緩解后）階段造血干細胞移植。化療通常分為誘導緩解、鞏固強化治療和維持治療幾個階段，目的是消滅癌細胞防止復發(fā)、爭取長期無復發(fā)生存。靶向治療和免疫治療是根據(jù)特定的分子或遺傳標記來制定的，能夠更精準更徹底地殺傷癌細胞，減少對正常細胞的影響。對于一些高危難治或殘留持續(xù)高水平陽性或復發(fā)性白血病病人，可考慮造血干細胞骨髓移植。5.白血病治療過程中的并發(fā)癥的預防和護理在白血病治療期間，預防和管理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥是至關重要的。感染是治療期間最常見的并發(fā)癥，因為化療期間患者的免疫功能通常會受到抑制，良好的個人衛(wèi)生、整潔通風的環(huán)境和粒缺期間盡量無菌飲食都是十分重要的。另外保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)和保持適度身體活動都是關鍵。心理支持同樣重要，家長需要處理自己的情緒，以便更好地支持孩子，盡量保持積極和樂觀的態(tài)度，這對孩子的情緒和恢復非常重要。6.其他?白血病治療可能會引起經(jīng)濟壓力，提前規(guī)劃財務和尋求可能的資助是必要的。規(guī)劃治療期間可能需要的居住和交通安排，確保治療的順利進行綜上所述，盡管兒童白血病的診斷可能令人擔憂和不安，但有理由保持樂觀。通過積極的治療和全面的護理，我們有望為患病的孩子提供康復的可能性和更高的生活質量。

經(jīng)常有家長帶著孩子來我門診面診，詢問耳朵附近、或者腮腺區(qū)域長包，要不要處理？答案是：要處理的！家長們因為太擔心手術風險，以及留下疤痕，希望通過保守治療，比如藥物，或者觀察。但往往延誤病情，造成孩子更大的傷害。這些包塊有可能是先天性的，比如鰓裂瘺、多形性腺瘤、脈管畸形、各種全身疾病（淋巴瘤、木村病、I型神經(jīng)纖維瘤，等）首發(fā)在腮腺的表現(xiàn)；也有可能是后天性的，比如腮腺炎、淋巴結炎、甚至是結核以及少見菌群的感染。這些包塊，有些沒有任何癥狀，有些會破潰，有些會伴有疼痛，嚴重的還有面癱表現(xiàn)（眼睛閉不合、口角歪斜、喝水漏水等）。兒童不是“小大人”，其腫瘤特征并非成人的簡單縮小版兒童惡性腫瘤中頭頸部占比卻高達12%，其惡性程度較高，治療效果相對較差，嚴重威脅兒童的生活質量以及生命健康。兒童病例的治療較成人更加棘手。有不少全身性疾病最早以頭頸部腫物的形式表現(xiàn)，早診斷早治療就尤為重要，不應因為擔心疤痕或者全麻風險而忌醫(yī)，耽誤了治療時機。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，才是上策！當然也不用過于擔心，口腔外科醫(yī)生的縫合技術是不賴的哦！【常見型】腮腺炎/腮腺腫大，請關注：兒童腮腺炎/腮腺腫大之【常見型】

慢性髓細胞白血病(chronicemyelogenousleukemia,CML)是一種起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病。病變細胞以攜帶Ph染色體為特點，在DNA水平表現(xiàn)為9號染色體上ABLI基因與22號染色體上BCR基因斷裂重排形成BCR-ABLI融合基因。此融合基因所表達的異常升高的ABLI酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性是致細胞惡變的原因?；颊咧饕憩F(xiàn)為髓系細胞過度增殖。自然病程分為慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratephase,AP)和急變期(blasticcris,BC)。不經(jīng)治療，患者終將發(fā)生急變而死亡。但自酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的出現(xiàn)，CML的預后得到了根本的轉變。https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133&articleId=9388784654一、流行病學和歷史回顧CML是骨髓增殖性疾病(myeloproliferativedisease，MPD)中最常見的類型。兒童MPD中，也以CML與幼年型粒單核細胞白血病(juvenilemy-elomonocyticleukemia,JMML)最為多見。CML多發(fā)生在成年人，僅不到10%的患者為兒童;成人CML發(fā)病中位年齡是67歲,在所有白血病中約占15%~20%;在兒童中,CML發(fā)病率也隨年齡增長而升高，1-14歲年發(fā)病率百萬分之0.7,14歲以上青少年百萬分之1.2，發(fā)病中位年齡是11歲,在所有兒童白血病約占2%~3%左右。兒童CML在腫瘤細胞形態(tài)學遺傳學和臨床表現(xiàn)方面與成人無明顯差別。CML癥狀早在18世紀中期被描述和記載。1960年,PeterNowell和DavidHungerford從CML患者骨髓細胞制備的中期核中發(fā)現(xiàn)了Ph染色體，開啟了現(xiàn)代對CML的研究認識和治療歷史。Ph染色體是人們有史以來認識的第一個與癌癥有關的遺傳學異常。顯帶技術發(fā)明后,Ph染色體被確定是一條截短的9號染色體，,1973年明確是由t(9:22)(q34;q11)易位所形成。20世紀70~80年代，對反轉錄病毒的研究使人們對腫瘤發(fā)生機制的認識深人到分子水平，認識到腫瘤發(fā)生與正常細胞基因突變有關。期間很多致癌和抑癌基因被發(fā)現(xiàn),其中AbelsonMurineLeukemia反轉錄病毒中的致癌基因ⅴ-ABL被發(fā)現(xiàn)后不久，人類細胞中的同源基因c-ABL也被克隆和被定位于9號染色體。因被發(fā)現(xiàn)易位到22號染色體上一段長度5.3kb很小區(qū)域,這段區(qū)域因斷裂點集中被命名為beakpointclusterregio(BCR)。用ABL探針在CML患者細胞中進行Northern雜交可以發(fā)現(xiàn)一條較正常c-ABLmRNA明顯加長的條帶，該條帶后來確定為融合基因BCR-ABL的轉錄產(chǎn)物:同時，比正常ABL蛋白分子量大的具有酪氨酸酶活性且含ABL序列的蛋白分子也在CML患者中被測到,并被證實是BCR-ABLmRNA的表達產(chǎn)物。據(jù)此，BCR-ABL被確定為CML的分子遺傳學特征,其產(chǎn)物可能是CML患者細胞轉化的原因。1990年,Baltimore等在Science上發(fā)表實驗結果,將攜BCR-ABL表達序列的病毒轉染小鼠骨髓細胞，再將被轉細胞植人同基因小鼠體內，在受體小鼠中發(fā)生了數(shù)種造血系統(tǒng)腫瘤，其中多數(shù)為CML樣的骨髓增生異常的表現(xiàn)。由此證明BCR-ABL確實是導致CML發(fā)生的直接原因和分子基礎。此后便開始尋找能夠抑制BCR-ABL的藥物以期治療CML。通過大量篩選，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)之-的STI571(imatinib,伊馬替尼)由于其在體外對CML細胞的特異抑制活性和適合制藥的化學特性被選為臨床試驗的藥物。I期臨床開始于1998年6月,伊馬替尼安全、使用方便,在干擾素治療失敗患者中顯示卓越的療效。2001年，根據(jù)隨后的II期臨床研究結果，美國FDA破例快速批準伊馬替尼進入臨床，作為CML二線治療。2000年6月起始的III期臨床研究(InternationalRandomizedStudyofInterferonandSTI571,IRIS)共招募1106例新診斷的CML-CP患者，對干擾素和伊馬替尼在CML-CP中的療效進行隨機對照研究。在第18個月隨訪資料中，伊馬替尼顯示其快速強有力地誘導CML-CP的遺傳學緩解(伊馬替尼組553例患者的主要遺傳學緩解率(majorcytogeneticremission,MCyR)和完全遺傳學緩解率(completecytogeneticremission,CCyR)分別達到87%和76%,而干擾素組的這兩項分別是35%和15%;而在藥物不良反應方面,伊馬替尼組僅3%無法耐受而中斷治療，干擾素組有30%患者不能耐受。此項結果又使美國FDA在2002年底批準伊馬替尼作為CML-CP的一線治療。因此CML的治療常被分為2000年的TKI前時代和2000年后的TKI時代。二、病因和發(fā)病機制與急性白血病的異質性(heterogeneity)不同，CML的類型和發(fā)病機制單一。BCR-ABL主要表達2種長度的蛋白產(chǎn)物:P210BCR-ABL和P190BCR-ABL，前者主要表達于CML,后者多見于Ph陽性的急淋。正常ABL基因編碼一種非受體酪氨酸激酶，該激酶在細胞內廣泛分布,參與執(zhí)行多種細胞功能，包括細胞周期調控、基因損傷應激、整合素家族的信號轉導等，生理情況下，ABL激酶的活性發(fā)揮受到嚴格調控。ABL分子結構中的酪氨酸激酶城(kinasedomain，TD)上游包括2個Src同源城(SH2和SH3)，其5’NH端被十四烷酰修飾。這三個結構(SH2、SH3、十四烷?；揎?為ABL激酶處于非活性狀態(tài)所必需，與BCR重組后5’端結構丟失導致ABL組成性的激活，細胞增殖相關的信號通話呈不依賴性生長因子的持續(xù)激活，如圖1所示。雖然TKIs在CML治療中的效果，無可爭辯地支持BCR-ABL所表達的異常酪氨酸激酶活性是CML發(fā)生和進展的根本原因，但是導致BCR-ABL重排的因素和ABL酪氨酸激酶活性升高以致細胞轉化的具體機制和途徑并未完全被闡明。迄今為止，只有電離輻射是被明確的致CML因素，因為在二戰(zhàn)原子彈爆炸后幸存者中CML和其他惡性腫瘤發(fā)生大幅增加，體外用高劑量輻射在造血細胞株中可以誘導BCR-ABL重排的發(fā)生。BCR-ABL所編織的細胞內信號網(wǎng)絡非常復雜，雖經(jīng)長期大量研究但仍未能徹底理清。BCR-ABL眾多的底物在三條細胞增殖通路(RAS-MAPK、PI3K-AKTJAK2STAT5)均有涉及,這些通路活性增高又能引起B(yǎng)cl-2上調;另外，在細胞分裂S期和G2/M期，BCR-ABL通過誘導ROS產(chǎn)生引起DNA損傷和斷裂,同時又抑制細胞周期監(jiān)測點相關蛋白功能。因此，在CP期，細胞特性的改變包括增殖過度凋亡能力下降、黏附性下降和整個基因組的不穩(wěn)定,但細胞的分化途徑尚不受影響。黏附性下降使得細胞逃避免疫監(jiān)視，基因組不穩(wěn)定導致新的突變不斷累積，其中有些引起細胞逐漸喪失分化能力(如粒細胞分化相關的轉錄因子CEBPα和淋巴系分化調控因子IKZFI在BC期細胞中表達被抑制)，有些導致細胞自我更新能力增加(如β-catenin通路活性升高),最終引起疾病向類似急性白血病方向進展。三、臨床表現(xiàn)和診斷標準CML的自然病程經(jīng)歷三個階段:90%~95%的初診患者為慢性期(CP)。如果不治療，一般經(jīng)過3-5年時間，患者疾病會發(fā)生進展，通過加速期(AP)進展至急變期(BC)。CML-CP主要表現(xiàn)是骨髓內造血細胞的過度分裂增殖，但細胞基本分化正常,并且子代細胞被提前釋放至外周血?；純和ǔＪ且蚋鞣N原因就診時發(fā)現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)明顯增高，體檢肝脾特別是脾臟大幅增加，體外用高劑量輻射在造血細胞株中可以的腫大。部分病人同時或單獨表現(xiàn)血小板增高。骨髓形態(tài)學特點是骨髓內有核細胞增生極度活躍,但各階段的細胞比例無明顯改變。染色體核型分析證實有Ph染色體或BCR-ABL融合基因的存在。BC相當于疾病終末期，患者存活時間以周計算。臨床表現(xiàn)與初發(fā)的急性白血病相似,70%左右急變呈急性髓系白血病表型(MyBC),20%~30%為急性淋巴細胞白血病表型(LyBC)，還有極少數(shù)呈雙表型;如果患者初診時已處急變期，免疫表型呈急淋樣，則無法與Ph陽性的初發(fā)急淋鑒別。由于兒童CML在腫瘤生物學特性和臨床表現(xiàn)上與成人基本一致,而兒童本身的發(fā)病數(shù)低，因此多參考成人的標準和指南。CML臨床分期診斷標準主要有WHO標準(2008)、歐洲白血病網(wǎng)ELN(2006)Sokal等(1988)國際骨髓移植登記IBMTR(1997)、MDAnderson癌癥中心(1993)等。IBFM研究組CML.委員會制定的《18歲以下兒童青少年CML診治推薦》(2014)中推薦采用ELN(2006)標準。表6-1根據(jù)對上述標準進行總和后列出。這些標準中主要的差異在于WHO標準(2008)，根據(jù)其在急性白血病中的標準，將CML急變的幼稚細胞比例定為≥20%.其他的標準在ELN標準和MDACC定義幼稚細胞比例≥30%:另外，WHO標準還增加了白細胞計數(shù)和脾臟增大作為AP標準之一;增加骨髓活檢原始細胞集聚作為BC標準之一。以上各種分期標準，對CML-BC定義都基本一致。CML-BC的標志是:①骨髓細胞中幼稚比例達到急性白血病標準;②髓外浸潤的表現(xiàn)。而作為BC前過渡的AP,出現(xiàn)于約2/3的發(fā)生進展的患者。AP標準作為可能發(fā)生急變的警示表現(xiàn)，一般是通過對進展至BC患者的資料進行多因素統(tǒng)計分析得出，因此對CML-AP的界定標準在各個治療中心有著很大差異。在比較CML-AP預后的報道時,需要注意其所采用的AP定義標準。四、治療TKIs前時代對CML的治療主要包括化療(白消安、羥基脲等)、ɑ-干擾素和異體造血干細胞移植(allo-SCT)?；熕幬锬苁够颊哌_到血液學緩解,即外周血白細胞數(shù)和患者的癥狀體征得到控制，骨髓幼稚細胞比例小于5%，但是不能清除Ph的克隆，以致患者最終仍然進展而死亡。所以，改變CML預后的關鍵在于使Ph‘克隆轉陰，也就是遺傳學的緩解。ɑ干擾素是第一一個達此目標的非移植治療手段。但是患者對干擾素的耐受性太差。自TKIs出現(xiàn)后,因TIKs在清除Ph克隆和藥物不良反應/耐受性方面明顯超出ɑ--干擾素，使得ɑ--干擾素在CML治療中的位置基本被TKIs完全取代。明確結可以中斷TKIs使用而持續(xù)保持遺傳學緩解，Allo-SCT則仍是唯一治愈CML的手段。并且一代TKI治療的患者約有1/3發(fā)生治療失敗(包括原發(fā)性耐藥、繼發(fā)耐藥、藥物不耐受),二代TKIs也有一定比例的治療失敗。而在CML-BC期患者中,TKIs只能維持短暫血液學和(或)遺傳學緩解。因此，allo-SCT在CML治療中的位置仍無法取代。在兒童患者，由于臟器功能完整和相對移植并發(fā)癥輕，allo-SCT在兒童的適用性更大。(一)酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）第一代TKIs以甲磺酸伊馬替尼為代表。伊馬替尼是ATP類似物，通過與ATP競爭結合ABL酪氨酸激酶中的ATP結合位點，抑制后者對底物的磷酸化。除對BCR-ABL抑制外,伊馬替尼還低水平抑制其他TK活性，如c-ABL、PDGFR、c-Kit的TK活性。伊馬替尼與BCR-ABL的結合具有構象依賴性，即它只和處于非活化構象的TK結合。第二代TKIs被目前批準用于臨床的包括達沙替尼(dasatinib)和尼洛替尼(nilotinb)。二代TKIs的研發(fā)是為了克服腫瘤對一代TKIs的耐藥。尼洛替尼是伊馬替尼的甲基哌嗪基(methylpiperazinyl)經(jīng)過修飾以增加其與TK的結合,對TK的抑制活性是伊馬替尼的10-30倍,它對TK的抑制譜與伊馬替尼一致，但對BCR-ABL的特異性更高。此外，尼洛替尼與伊馬替尼一樣與TK結合時有構象依賴性。達沙替尼的化學結構與伊馬替尼和尼洛替尼不同，它與活化和非活化狀態(tài)的BCR-ABL都能結合，因此達沙替尼能夠抑制ABL和SRC兩種激酶。體外達沙替尼對BCR-ABL的抑制活性是伊馬替尼的300多倍。1.一代TKIs在成人和兒童CML中療效始于2000年的IRIS研究，提供了最大病例數(shù)的關于伊馬替尼在CML-CP患者中的療效報道和長期隨訪資料。該研究共有553例使用伊馬替尼治療的新診斷的CML-CP成人患者。在隨訪18個月時，伊馬替尼在對患者血液學、遺傳學緩解率以及耐受性上顯示突出優(yōu)越性，與對照組(干擾素聯(lián)合阿糖胞苷)比較,兩組病人在主要遺傳學緩解(MCgR)、完全遺傳學緩解(CCgR)、無進展率(FFP)分別為87%Vs.35%、76%vs.15%、97%Vs.92%。隨訪5年時，伊馬替尼組患者382/553(69%)仍維持原治療，而對照組僅16/553(3%)維持原治療。由于對照組病例基本流失，接下來的統(tǒng)計只能限于伊馬替尼組。但與歷史上含干擾素的治療(CCyR率20%~30%，5年以上OS最高50%~60%)比較，伊馬替尼一線治療的5年中，最好的MCyR和CCyR率分別達到89%和82%,FFP達到93%，EFS達83%(events定義為:任何原因的死亡疾病進展和喪失已有治療反應),0S為89%(除去無關死亡病例的OS為95%)。中位隨訪8年時，304/553例(55%)維持伊馬替尼治療。伊馬替尼為一線治療組的553例患者中,CCyR率為83%，F(xiàn)FP率為92%EFS為81%;8年0S為85%(排除無關死亡,8年OS為93%)。研究發(fā)現(xiàn)已達到CCgR者，如果最初3年疾病無進展，或無明顯不良反應，則以后的事件發(fā)生幾率很低,對伊馬替尼的治療反應在第四年達到平臺期，第1~8年間，進展發(fā)生率分別為1.5%、2.8%、1.6%、0.9%、0.5%.0%.0%和0.4%。由于IRIS報道中EFS和OS來自意向性治療分析結果，而近1/2患者改變了原來的治療，因此未能得知伊馬替尼全程單藥治療結果。Vigano報道的一組102例CML-CP患者對伊馬替尼的治療結果則明晰地反映了全部病例的最終情況。該報道中位6年隨訪中，停止伊馬替尼者為19.6%(20/102),其中8例不耐受,8例為原發(fā)或繼發(fā)耐藥,4例因為獲得深度分子學緩解而參加停止伊馬替尼的臨床試驗;不耐受和出現(xiàn)耐藥的16例轉用2代TKIs。這樣中位6年隨訪后,100%病例無進展,0S為95.1%(病例死亡均與CML原發(fā)病和治療無關)。面deLavallade等報道一組204例CML-CP患者對伊馬替尼的治療反應不及Vigano的報道的療效，該組患者5年總體OS和無進展生存(PFS)分別是83.2%和827%，其中54例(26%)中斷治療,中斷原因不耐受(n=7)繼發(fā)耐藥(n=29），原發(fā)耐藥(n=18)。這些停伊馬替尼者中,18例接受allo-SCT,其余36例接受羥基脲、干擾索和2代TKIs等治療。跟Vigano比較，deLavallade組病人預后明顯低，疾病進展率高，可能與兩組病人在停用伊馬替尼后所采用的二線治療不同有關。但總體而言，伊馬替尼在CML-CP患者的一線治療中，能快速而高效地獲得遺傳學緩解(Vigano組病例中60%在3個月內達CCyR,86%在治療1年達到CCyR;在Lavalladle組中77%病例在中位7個月內達到了CCyR),最佳的長期的生存達到95%。伊馬替尼在兒童CML治療中的報道例數(shù)非常有限(表2)，且多為包括移植在內的綜合報道。但是兒童患者很少有與疾病進展和(或)治療無關的死亡，因此可以相對完整地看到伊馬替尼的治療結果。總體來說，伊馬替尼所誘導的遺傳學緩解速度和比例接近成人,PFS和OS接近100%。在法國IV期臨床中的44例患兒中僅1例在治療11個月失去血液學反應后進展為ALL死亡，其余均存活，但其中13例(30%)停止了伊馬替尼治療，除2例是根據(jù)醫(yī)師決定接受allo-SCT(已經(jīng)處于CCyR)，其余11例中,6例原發(fā)耐藥,3例繼發(fā)耐藥,2例無法耐受治療。由此可見，兒童在伊馬替尼療效、耐藥和藥物不耐受方面的情況也與成人大致相仿。2.二、三代TKIs達沙替尼和尼洛替尼均被獲準作為一線治療用于新診斷CML-CP惠者，和作為二線治療用伊馬替尼治療失敗的各期CML患者和Ph’的急琳(尼洛替尼尚未獲準在CML-BC患者中使用)。三代TKIs包括bosutinib和ponatinib這兩種藥僅限于對其他TKIs治療失敗的二線治療，ponatinib主要被推薦用于伴有TRDT315I突變的患者。與一代比較,二代TKIs能更快地誘導更深度的遺傳學緩解。然而,作為一線治療，達沙替尼和尼洛替尼對新診斷的CML-CP患者的長期生存較伊馬替尼并無有明顯優(yōu)勢。在比較達沙替尼和伊馬替尼作為一線治療的III期臨床(DASSION)中，達沙替尼組(259例)和伊馬替尼組(260例)患者分別有77%和66%在治療12個月時獲得CCyR,兩組的MMR分別是46%和28%。但在隨訪4年時兩組PFS均為90%,0S分別是93%(達沙替尼)和92%(伊馬替尼)。比較尼洛替尼和伊馬替尼一線治療的III期臨床ENESTnd中，也見到類似情況，即尼洛夫替尼在誘導CCyR和MMR上優(yōu)于伊馬替尼，但兩組5年OS沒有明顯差別。在二線治療中，二代TKIs則取得了令人鼓舞的結果。在觀察達沙替尼二線療效的II期臨床START-C研究中,387例伊馬替尼治療失敗的CML-CP患者給予達沙替尼70mgBid,隨訪15個月這些患者中獲得91%CHR、59%MCyR、49%CCyR。在一項IlI期臨床研究(CA180-034)中,670例伊馬替尼治療失敗CML-CP患者接受不同劑量達沙替尼治療，患者中3/4為伊馬替尼耐藥患者，各劑量組預后無統(tǒng)計學差異，總體的估計6年PFS達到78%。達沙替尼在伊馬替尼治療失敗的CML-AP患者中獲得39%的MCyR和32%CCyR，患者1年的PFS為66%。然而，在CML-BC期患者的二線治療中，雖然1/3-1/2的患者獲得遺傳學緩解，但是為時不長，患者中位PFS僅3~6個月。尼洛替尼在各期伊馬替尼治療失敗患者中的二線治療情況與達沙替尼相似。上述現(xiàn)象說明，對于低風險的CP患者，一代TKIs足夠應付，因此在新診斷CML-CP患者,首選仍可為伊馬替尼。3.關于TKIs耐藥前面伊馬替尼的報道中可見，不管在成人還是兒童,約20%-40%患者因各種原因停用伊馬替尼。停藥原因中與藥物有關者包括:①藥物副作用;②達不到預期治療反應(參考表3和表4的治療反應定義和定期評價);③喪失已達到的治療反應。這3項原因即為多數(shù)CML治療推薦或指南中對TKI治療失敗的定義。其中②和③屬于耐藥范疇。②即原發(fā)TKIs耐藥,③為繼發(fā)耐藥。NCCN指南對伊馬替尼原發(fā)耐藥定義為:3~6個月未能達CHR;12個月未能達MCyR;18個月未能達CCyR。在伊馬替尼治療中，極少有血液學不緩解的患者，而遺傳學無反應者約有15%~25%，繼發(fā)耐藥約7%~15%。IRIS研究的8年隨訪資料中,37%的患者發(fā)生伊馬替尼治療失敗，其中17%始終未達到CCyR,15%達到CCyR后又喪失這一治療反應，其余5%對伊馬替尼不能耐受。進展期患者耐藥明顯高于CP,每年伊馬替尼耐藥在CML-CP中發(fā)生率為4%，而在CML-AP達40%，在BC為90%，這主要與ABL激酶域的單個氨基突變(kinasedomainmutation,KDmutation)在進展期患者中的發(fā)生率明顯增高有關。ABL激酶本身通過與ATP結合,將ATP中的PO,基團轉移給底物的酪氨酸殘基來使底物磷酸化，從而發(fā)揮信號調控作用。伊馬替尼通過與ATP競爭結合ABL激酶中的ATP結合位點,阻止ATP與ABL激酶的結合,從而消除ABL的TK活性。伊馬替尼耐藥的發(fā)生機制常由于BCR-ABL激酶活性不被抑制或者重新升高。在原發(fā)耐藥者中，如多藥耐藥基因(MDRI)的過度表達使得細胞內伊馬替尼的濃度降低;伊馬替尼與血漿蛋白AGP(a-I-Glycoprolein)結合以致減少伊馬替尼進人細胞;hOCT-1(humanorganiccationtrans-porter-1)是主要負責轉運伊馬替尼進人細胞的膜轉運蛋白，患者治療前的hOCT-1活性高低與伊馬替尼耐藥有關。White等報道對56例患者測定其治療前hOCT-I活性，隨訪5年時高hOCT-1活性和低hOCT-1的患者主要分子遺傳學緩解率(MMR)分別是89%和55%(P=0.007)，兩組患者oS分別是96%和87%(P=0.028)，EFS為74%和48%(P=0.03)。加大伊馬替尼劑量可以克服低活性患者的耐藥。此外,二代TKIs的跨膜轉運不需要hOCT-1，因此低hOCT-1活性患者可使用二代TKIs。伊馬替尼繼發(fā)耐藥多由于被抑制的ABL激酶重新激活,其中患者ABL-KD突變是最常見的耐藥機制,ABL-KD突變發(fā)生在50%~80%的伊馬替尼耐藥患者中，而在AP/BC患者中,治療前就有高比例的檢出，導致AP/BC患者中出現(xiàn)大量原發(fā)耐藥者。此外，BCR-ABL基因啟動子區(qū)表觀遺傳改變導致ABL高表達:還有，其他TK信號通路的代償激活(SRC家族的SFK活性增高)也可能引起耐藥。在TKIS研發(fā)過程中曾使用兩種酪氨酸激酶——ABL激酶和SRC激酶——來檢驗TKI的抑制活性。ABL和SRC的蛋白序列高度同源，但伊馬替尼只能抑制ABL,不能抑制SRC。后來發(fā)現(xiàn)是由于兩種TK的空間構象在非活性狀態(tài)時存在差異。而伊馬替尼只能與非活化狀態(tài)TK結合。晶體構象分析明確了伊馬替尼與ABL結合的空間構象和兩者接觸的關鍵部位，只有ABL非活化時的空間構象允許伊馬替尼進人ABL的ATP結合位點。突變該部位中的單個氨酸(如315位蘇氨酸被替換為異亮氨酸影響ABL與伊馬替尼之間氫鍵形成)導致伊馬替尼無法與ABL激酶結合。臨床上在很多復發(fā)患者中也檢出T315I突變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)90多處ABL-KD突變，但與耐藥有關的僅為分布于P環(huán)(phosphatebindingloop)、ATP結合位、C區(qū)(catalyticdomain)和A環(huán)(activationloop)四個位置中的20處突變。(圖6-2)。突變引起的耐藥機制主要有兩種:一是如T315I和F359V等位于藥物與ABL空間結合的關鍵結構處，直接阻止藥物與ABL激酶結合:另一種是如P環(huán)內突變,導致BCR-ABL激酶空間構象發(fā)生改變,使ABL激酶始終處于活性狀態(tài)而無法與伊馬替尼結合。這些突交除T315I以外，大部分可以通過使用二代TKIs來克服(圖2中IC50低的TKIs),比如達沙替尼與ABL激酶的結合不需要依賴空間構象，因此對P環(huán)突變患者的耐藥有效。4.危險度評估和治療反應評價CML預后評估包括:①治療自療前的危險度評分系統(tǒng);②治療后的定期隨訪中的治療反應評價。此外，還包括:③患者TKD突變情況:4.診斷時出現(xiàn)除Ph染色體以外的其他核型系亂（additionalcytogeneticaberrations,ACAs）常見的ACAS:有第二條Ph染色體,+8、+19、17q等臂染色體。危險度評估:CML進展可能性和治療反應的預測系統(tǒng)主要有Sokal評分(1984年)、Hasford(1998年)以及2011年EUTOS(European‘TreamentandOutcomeStudy)評分。前2項在干擾素和化療時代提出，第3項提出于TKIs時代。但Sokal評分在伊馬替尼的多項臨床實驗中顯示仍具預后預測價值,故在TKIs時代廣泛采用。EUTOS評分很簡單，但有人報道指其預后判斷不如前2個評分系統(tǒng)。Sokal積分=exp{0.0116[年齡(歲)-43.4]1+0.0345[脾臟(肋下cm)-7.51]+0.188x[(血小板計數(shù)(x109/L)除于700)2-0.563]+0.0887x(原始細胞比例-2.1)結果判讀:＜0.8低危,0.8~1.2中危,＞1.2高危。EUTOS積分=(7x嗜堿細胞%)+[4x脾臟大小(肋下em)]結果判讀:＞87代表高危，≤8為低危。治療反應評價:TKIs治療使得大部分患者避免了疾病進展和allo-CT,但是在伊馬替尼中有相當比例的原發(fā)和繼發(fā)耐藥患者，早期遺傳學復發(fā)如給予及時干預避免進展到血液學復發(fā)，可以避免疾病發(fā)生進展。為此在TKI治療時必須對患者進行遺傳學水平跟蹤，及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)或耐藥，對控制患者預后至為重要。為此ELN-006最早推出CML患者伊馬替尼的治療反應評判標準，此標準于2009年更新以期CML-CP達到100%治愈。CML的療效評價包括血液學緩解(hematologicremission,HR)、細胞遺傳學緩解(eytogeneticremission,CyR)和分子學緩解(molecularremission,MR)三個層面。相應的定義或標準見表3。血液學反應(hemalologicresponse,HR):TKI時代的治療幾乎全部CML-CP患者都能在治療1-3個月達到血液學緩解，血液學反應標準主要是AP/BC患者的評價標準。細胞遺傳學反應(eylogeneticresponse,CyR):是目前最普遍采用的CML治療反應和預后判斷標準。完全細胞遺傳學反應(CCgR,Ph0%)和主要細胞遺傳學反應(MCyR:majorCyR.Ph＜35%，包括CCgR和PCgR的這兩部分病人)是有關TKIs療效報道中最常采用的評價指標。CyR通過骨髓細胞的染色體核型分析判斷結果，至少需要計數(shù)20個骨髓細胞分裂象。如果無法得到骨髓細胞，可以用原位熒光東交(FISH)檢測外周血有核細胞中的BCR-ABL重排細胞數(shù)來診斷CML和定量CyR比值。但結果可能與核型分析不一致,因為FISH計數(shù)包括了非分裂象的細胞，除非用秋水仙素處理骨髓細胞后僅計數(shù)分裂象細胞核其結果可能與核型分析相當。應盡量獲得染色體核型結果，因為除了確定Ph染色體存在，還用于追蹤探測克隆演變。分子遺傳學反應(molecularresponse,MR):當患者達到CCyR后，應該用定量聚合酶鏈反應(QRT-PCR)來測定標本中BCR-ABLmRNA(靈敏度1/100000個細胞)來進一步評估患者遺傳學的深度緩解。有少部分CML患者，染色體分析Ph陰性，而BCR-ABLI為陽性。目前常用主要分子學反應(ma-jormolcularresponse，MMR)作為分子遺傳學反應的評價終點。另外，在后期隨訪中，不少研究報道發(fā)現(xiàn)骨髓和外周血兩種標本的BCR-ABL的mRNA水平具有良好相關性，以致于患者可無需骨穿而用外周血BCR-ABL的mRNA水平來監(jiān)測患者耐藥。但是QRT-PCR結果有賴于實驗室操作和技術的可靠性，而在不同實驗室之間由于采用不同PCR體系而使各實驗室治療的結果缺乏可比性。為此NIH提出一項用以使各實驗室的分子學監(jiān)測結果達到統(tǒng)一的國際標準(internationalscale,IS),在此IS中，以30例患者治療前BCR-ABLmRNA數(shù)據(jù)的平均值作為基礎值(100%IS)，MMIR定義為患者治療后BCR-ABLmRNA較基礎值降低3次方0.1%IS,降低2次方為1%1S，降低1次方為1%IS，BCR-ABL水平測不到或低于4.5次方定義為完全分子遺傳學反應(completemolecularrespesponse,CMR)。因此這里治療后指數(shù)的下降不是每位病人自己治療前后的對比，而是與統(tǒng)一的標準基礎值比較。治療期間的定期治療反應評價:遺傳學緩解對CML預后具有重要意義，但比之更重要的是達到相應遺傳學反應的速度，早期達到特定CyR或者BCR-ABL下降斜率越陡，患者預后越好。為此2006年ELN推出定期治療反應評價為參考，將患者根據(jù)定期隨訪時所大到的治療反應分為良好、次佳和治療失敗三種。治療反應良好表示原治療無需調整,失敗表示治療需改變，次佳反應需要觀察，定期再評價。我國以此為基礎制定了成人的療效標準。IBFM研究組關于18歲以下兒童青少年CML推薦中采用了修訂的ELN標準用來評價跟蹤伊馬替尼治療的兒童(表5)然而，由于分子遺傳學反應的檢測標準化未能在所有治療機構實現(xiàn)，不少地方尚無法評價分子學反應，或者未能獲得可信的分子學反應結果。因此本文參照有關標準制定適合國內兒童CML的暫用療效標準(見表4)。本標準對判斷治療失敗的范圍放寬更傾向于allo-SCT干預。與iBFM標準(表5)相比,表：4除了較少使用分子遺傳學結果外,第12個月要求達到CCyR,否則就考慮改變治療;第18個月時，是否達到MMR僅作為警示，因為在已達到CCyR者，MMR與否和喪失MMR對預后的差異并不明顯。治療反應與預后的關系:早期達CCgR是預后良好的金標準已經(jīng)沒有爭議。80%患者在1年內達到CCyR。IRIS研究5年隨訪中，12個月內達到CCgR者、PCgR者和未達CCyR者的5年FFP分別為97%、93%和81%(P＜0.001)。而MMR對患者預后影響有限,其中18個月達到MMR的患者顯示100%的5年PFS。然而，在已達到CCyR者,18個月未獲MMR者的5年PFS也達到98%，兩組比較無差異(P=0.11)。同一報道中，Sokal評分低、中、高?；颊哌_CCyR分別89%、82%和69%(P＜0.001)，與之相應的3組5年進展率分別是3%、8%和17%;然而在已達CCyR的患者中Sokal評分則沒有預后意義,低、中、高危3組的5年FFP分別是99%、95%和95%(P=0.2)。deLavallade等報道也支持早期CCyR對預后的影響，該組患者1年達到CCyR者與未達CCyR者比較,5年0S分別是98%和74.1%(P=0.03),5年PFS分別為96%和74%(P=0.007),但是在CCyR者中是否MMR則沒有預后上的區(qū)別。MMR與患者持續(xù)CCyR的時間有關。IRIS研究7年隨訪中,治療18個月內達和未達MMR的患者失去CCyR的幾率分別是3%和26%(P＜0.001)。在Cortes等報道中，早期達CMRMMR和未達MMR者，失去CCyR的幾率分別是4%、5%和37%(P＜0.001)。Palandri報道的患者中，MMR穩(wěn)定、MMR不穩(wěn)定和從未達到MMR三種患者喪失CCyR的幾率為4%、21%33%(P0.0001)。然而MMR與預后的關系則在各家的研究結果并不統(tǒng)。前面IRIS研究5年和Lavallade、Marin等報道顯示在達到CCyR的患者，MMR與否對預后沒有指示作用。但另一些報道認為達MMR及BCR-ABL在治療后下降的水平與是否發(fā)生進展具有相關性。最近在德國CML研究組根據(jù)患者治療12個月時BCR-ABL轉錄水平對患者預后分組后發(fā)現(xiàn)，達到MMR(BCR-ABL≤0.1%IS)的患者與BCR-ABL＞1%IS的患者預后存在差異，然而與BCR-ABL0.1%~1%IS的患者預后并無差異。而目前的研究同意BCR-ABL1%IS和10%IS分別與CCyR和MCyR相當，因此，仍說明在達CCyR者,MMR與否沒有預后意義。但是最近發(fā)現(xiàn),TKIs治療早期快速的BCR-ABL下降，即治療3個月時BCR-ABL較治療前下降1-Log(3個月時達10%IS),6個月下降2-Log(6個月達1%IS)與患者預后相關。據(jù)此,iBFM治療反應標準(表6-5)中將BCR-ABL的下降水平列人3個月時隨訪的評價內容中。5.TKIs的不良反應在所有CML治療中，TKIs在患者中耐受性是最好的。多數(shù)不良反應及其發(fā)生率在兒童與成人相仿。但是，由于TKIs對兒童患者來說，意味著超長時間的用藥，藥物的遠期副作用仍有待確定，對于一些在生長發(fā)育階段呈現(xiàn)特殊功能的器官組織，比如骨骼、下丘腦-垂體性腺軸等組織器官在TKIs長期作用下是否受影響，在兒童應該給子進一-步的調查和關注。TKIs最常見的不良反應為骨髓抑制，在Millot等報道的兒童病例中,88%發(fā)生粒缺，其中3~4度粒缺發(fā)生率為22%,32%發(fā)生血小板降低,3~4度者占5%，貧血發(fā)生在23%,3~4度者2.5%。絕大多數(shù)血液學副作用發(fā)生在治療早期，可能是由于疾病初期患者正常造血干細胞貯備不夠所致，隨著疾病緩解正常造血可重新補充，因此通過停藥可以恢復，重新開始用藥后通常不再發(fā)生。在AP/BC患者血象抑制更多見且嚴重，暫停藥物也較難恢復，因此在這些患者中，遺傳學緩解率可能高于血液學緩解率。非血液學不良反應最多見消化道反應，如惡心、嘔吐腹瀉等。其他不良反應還有肝酶升高、發(fā)疹、肌痙攣、骨痛、頭痛、漿膜腔積液等。伊馬替尼會引起胃腸道激惹，在治療初期部分患兒出現(xiàn)嘔吐不適，可建議其在進餐時服用，每片藥片至少以50ml送服，小年齡兒童可將藥物溶于蘋果汁中服用。以上其他非血液不良反應均可暫停藥物或對癥治療解決。關于TKIs是否有心臟毒性，Kerkela報道在成人伊馬替尼治療過程出現(xiàn)充血性心衰患者,在小鼠實驗中藥物通過抑制ABL1激酶損害心肌細胞。但其他I期臨床和兒童中未見類似報道。但QT延長是TKIs中比較嚴重的不良反應，尤其在使用尼洛替尼的患者中需要監(jiān)測QTc間期，對有心臟疾病者應盡量避免使用尼洛替尼,有電解質異常(低鉀、低鈣、低鎂)治療前應予糾正。TKIs對骨骼代謝和縱軸生長的影響正在引起越來越多的關注。伊馬替尼對其他TK的抑制，比如抑制破骨細胞上的巨噬細胞集落刺激因子受體(c-Fms/CSF-1R)和c-Kit,成骨細胞上的血小板衍化生長因子受體(PDCF-R)和c-ABLI.可能導致它對骨代謝環(huán)境的穩(wěn)定產(chǎn)生影響。伊馬替尼在成人報道中會引起低鈣和低磷血癥.而測定成人患者髂骨活檢標本中的骨小梁體積(tabeularbonevolume,TBV)發(fā)現(xiàn)使用伊馬替尼的患者TBV較正常增加2倍以上，因此認為在成人中伊馬替尼通過抑制骨質吸收，將鈣磷扣留在骨骼里，并促進骨質形成增加。然而，在兒童，特別是青春發(fā)有前期的兒童，伊馬替尼對于生長中的骨骼所產(chǎn)生的最終結果則是骨質吸收大于骨質形成，研究發(fā)現(xiàn)服用伊馬替尼患兒與骨質吸收相關的標志(C-terminaltelopeptidesoftypeIcollagen,CTX)檢測值高于正常對照，骨礦物質密度(bonemineraldensity，BMD)較正常降低。還有報道提示伊馬替尼影響生長激素/胰島素樣生長因子軸影響患兒的生長發(fā)育相對于數(shù)量有限的關于兒童伊馬替尼使用報道，已經(jīng)有不少報道顯示伊馬替尼的使用在青春前期的兒童中確實引起了身高發(fā)育的落后。因此，在青春期以前的兒童中使用伊馬替尼應該監(jiān)測身高的生長和骨骼發(fā)育情況。第三代TKIs-bosutinib相較伊馬替尼，對c-Kit和PDGFR的抑制很小，將來對于這群生長發(fā)育明顯受影響的患兒或可能用bosutinib代替以減少骨骼發(fā)育的不良反應。TKIs有潛在的致畸性，因此女性患者服用TKIs時須避免懷孕，或者在已獲MMR患者在孕期暫停TKIs。iBFM研究組推薦18歲以下CML推薦方案中建議如果可能對月經(jīng)初潮后的女孩和相應發(fā)育階段的男孩在開始治療前凍存生殖細胞。(二)異基因造血干細胞移植(allo-SCT)alloHSCT是唯一治愈CML的手段。CML曾經(jīng)在所有移植病例中占據(jù)首位.但是隨著TKIs的出現(xiàn)CML的移植例數(shù)明顯下降。在成人allo-SCT的應用僅限于TKIS治療失敗的CML-CP患者和進展期患者。在兒童，不同國家和地區(qū)就是否移植存在不同選擇，發(fā)達國家多基本上與成人CML處理相同。兒童移植的并發(fā)癥和耐受性好于成人,TKIs出現(xiàn)以前，只要有合適供體，所有兒童CML均接受SCT。表6列出3項移植例數(shù)超過百例的報道。根據(jù)這些報道，患兒移植后長期生存率約在60%~80%。同胞HLA相合(MSD)移植預后OS為75%~85%，好于無關供體或HLA不合的親緣供體移植(OS為50%~70%)。供體類型(同胞還是無關供體)和移植時疾病分期是兩大主要預后影響因素。其次有包括HLA匹配度和GvHD預防措施、自診斷到移植的時間、移植前是否達到MCyR、供受體CMV血清學類型(供CMV抗體陰性/受體CMV抗體陽性組合的，預后明顯差于其他組合類型)、移植前IFN的使用等(在Cwynarski報道病例中IFN使用增加死亡相關，而Suttorp等在患兒移植前3個月停止IFN,因此對預后無影響)。CML移植失敗率約為30%~40%。其中治療相關死亡(20%~30%)要高于復發(fā)死亡(10%~20%)。進展期的移植、去T淋巴移植(TCD)和未獲遺傳學緩解的移植，移植后復發(fā)幾率增高。在治療相關死亡中，GvHD發(fā)生是首要的原因，因此，供受體HLA匹配程度和GVHD預防手段是主要的影響因素。另外,在未使用TKIs的患兒，診斷到移植的時間越長也引起移植相關死亡數(shù)的增加。MSD和MUD比較，雖然前者的復發(fā)風險稍高，但總生存率好于后者。同樣，在無關供體移植中采用TCD雖在多因素分析中顯示增加復發(fā)幾率，但對總體長期生存并無影響。說明復發(fā)在CML移植中對患兒的長期生存相對影響小于治療并發(fā)癥，這部分可能由于CML移植后復發(fā)有多種挽救措施使得患兒仍獲得長期的生存。因此，在CML移植前的各項考慮中，對并發(fā)癥的避免應該高于對復發(fā)的考慮。CML的移植后復發(fā)和移植相關死亡均可能在移植后相當長的時間發(fā)生，患兒生存曲線看不到平臺。在Muramatsu等前一則報道16例接受移植的患兒中,共有5例死亡.其中2例復發(fā)和1例cGvHD分別在移植后10-12年間死亡。CMIL移植中，M-V度的急性GvHD發(fā)生率高達28%-49%，可能與CML的預處理清髓強度大，組織損傷嚴重和炎癥反應增高，導致T淋巴細胞活化閾值降低而患兒自身造血和免疫功能相對完整有關。然而，在CML移植中，供體淋巴細胞對受體組織的異體反應(alloreactivity)所產(chǎn)生的移植物抗白血病效應(GVL)也是所有白血病移植中最明確和顯著的。首例(1990年)供體淋巴輸注治療移植后復發(fā)是在CML患者中由Kolb等人報道。在單純遺傳學復發(fā)的患者，供體淋巴輸注能獲得90%~100%緩解率,在血液學復發(fā)但仍處于CP的患者達到近75%的緩解,在AP/BC獲得36%反應，并且所獲緩解是長期的，首例DLI患者緩解時間已經(jīng)超過20年。另外，值得注意的是上述報道中的大部分移植進行于1990~2000年左右，這段時間控制GVHD的藥物有限，供體HLA配型多用血清學方法，推測相關的移植并發(fā)癥可能高于現(xiàn)在。另外，早期移植后隨訪缺乏對BCR-ABLI分子水平的監(jiān)測手段，以至于無法在分子水平復發(fā)時給予DLI等干預。再有，根據(jù)Muramatsu報道中移植前獲MCyR的患兒5年OS和EFS達到91%和81%,未獲MCyR的患兒5年OS和EFS則僅為53%和51%。而在TKIs治療的－條件下，大部分的患者能夠在短時間內達到CCyR。因此，目前在高分辨HLA配型、GvHD干預手段明顯增多、分子水平的殘留病灶監(jiān)測手段，絕大多數(shù)患兒在移植前獲得CCyR甚至MMR的多種條件改善下，我們有理由期待TKIs時代的CML移植的預后應該較以往進一步提高。(二)allo-SCT和TKIs在CP中的比較有關allo-SCT和TKIs在CML患兒中的同期對照報道很少。allo-SCT的治療相關死亡在客觀上是無法避免的，即使在MSD移植中。而TKIs的治療在兒童中，到目前為止的報道中，治療相關的死亡基本為零。至于兩者對疾病進展率的影響，伊馬普尼在成人中5年以上的無進展率在90%以上，在兒童中暢國等報道的5年PFS為82%.而另些隨訪3-4年的PFS均在98%-100%。相對應allo-SCT后復發(fā)率則果積達到10%-20%。因此，總體生存率來說TKIs在兒童中是高于allo-SCT。EI-AIY等報道了其在2003-2006年診治的30例CP-CML患兒，其中18例有MSD者接受allo-SCT.30例無MSD者接受伊馬替尼340mg/(m2.d),同步隨訪這些兒童中位6年后，在伊馬替尼組OS和EFS分別是87%和66%而接受allo-SCT組患兒兩者分別為61%和50%，兩組P值均＜0.01。在日本Muramatsu等報道中,12例在2001~2007年間診斷的患兒接受伊馬替尼，16例(其中10例為CP)在1984-2000年間診斷后進行allo-SCT。伊馬替尼組中位隨訪51個月,除一例診斷4個月后接受allo-SCT,所有患兒均存活。在allo-SCT組中，全部患兒觀察時間都在10年以上,5例發(fā)生aGvHD,1例IIIaGvHD,3例發(fā)生廣泛性cGvHD,最后2例GvHD死亡,3例復發(fā)死亡。在韓國的報道中，提供了4組不同治療方式的預后數(shù)據(jù):①Hu、VP-I6±IFN等無移植和無伊馬替尼治療的兒(n=12,OS為17%);②移植但未用伊馬替尼的患兒(n=15,OS為79%);③伊馬替尼后接受移植的患兒(n=10.OS為86%);④單獨伊馬替尼治療患兒(n=12,OS為92%)。但此項報道的病例數(shù)有限，并且隨訪時間長度從①到④依次縮短的，因此各組之間可比性存有缺陷。雖然目前為止,TKIs的治療耐受性和總體預后好于allo-SCT。但有幾點需要引起關注的:①TKIs中有10%~20%的繼發(fā)耐藥，其中由ABL1TKD突變T315I引起者，對多數(shù)TKIs無效;②兒童TKIs的遠期副作用、更遠期預后目前仍不明確。而隨著前面所述多項與移植相關的技術和條件的改善，移植患兒的長期預后可能不斷接近TKIs治療患兒。因此,對于CP兒童究竟是否應該allo-SCT，爭議仍在持續(xù).新的TKIs不斷出現(xiàn)也不斷地改變和影響著對CML，患者治療的決策?，F(xiàn)階段多數(shù)同意應該根據(jù)疾病本身的危險度、移植的風險高低、患者家庭狀況治療者對不同治療方式的熟悉掌握程度來加以取舍是否移植。另一方面，TKIs由于在兒童的副作用和需要長期服用，目前也引起醫(yī)師和患兒家屬對長期治療后期情況不確定性和花費上的顧慮。有關停藥的臨床正在CMR達2年以上的成人患者中進行，初步觀察顯示60%的患者(多在停藥6個月內)復發(fā)。TKIs是否能在這些患者中達到治愈?或者能否間歇和如何間歇服藥何種患者可以中斷或間斷服藥，有關的研究結果或可使兒童惠兒避免長期連續(xù)服用TKIs(三)進展期的治療TKIs的使用使絕大多數(shù)CML-CP患者避免了疾病的進展,成人統(tǒng)計資料顯示每一年的進展發(fā)生率由TKIs前時代的20%降至TKIs時代的1%一1.5%。然而有5%患者初診即為AP/BC,并且兒童中初診AP/BC比例還略高于成人，極少數(shù)患者在TKIs治療中仍發(fā)生進展?？傮w而言，CML-BC患者對各種治療反應都很差,患者中位生存時間在TKIs前時代約為3~4個月和TKIs治療的7~12個月。allo-SCT在BC患者是唯一可能獲得長期生存的治療，但前提是移植前患者恢復CP狀態(tài)。TKIs在BC患者只是作為一種窗口治療，是為allo-SCT創(chuàng)造條件，使患者或回到CP,或達到HR,甚至是CyR。伊馬替尼(600mgQd)使50%~70%的BC患者達HR,12%~17%達到CyR,1年OS為22%~36%。二代TKIs尼洛替尼(400mgbid)和達沙替尼(140mgQd)則在30%~80%的患者中獲得HR,35%~60%的患者達MCyR,1年OS達到40%~50%。但是所有獲得的治療反應的維持時間均很短，患者中位生存在一代TKIs為6~10個月，二代TKIs為8~10個月。在Suttorp等報道的兒童移植病例中，移植時為BC的患兒移植后5年的生存率為23%，明顯低于AP移植的48%和CP移植的70%。因此，治療關鍵乃是防止進展的發(fā)生。在初診即為CML-BC的患兒，或確實發(fā)生了進展的患兒，需要直接用二代以上的TKIs[根據(jù)TKD突變檢測結果(圖6-2)選擇合適的二代TKIs],并聯(lián)合相應白血病免疫表型的化療方案，使患兒盡快回到CP,并在診斷后2~3個月內獲得最高的治療反應條件下盡早進行allo-SCT。對于CML-AP患兒的治療目前沒有統(tǒng)--的標準。對于有合適供體者，可在TKIs治療達到最佳治療反應后進行移植。沒有合適供體的患兒，可采用二代TKIs，并密切隨訪。能獲得良好治療反應的患兒，可以繼續(xù)TKIs。對于非良好治療反應者,仍應予移植。五、CML患兒處理流程(一)初診病人檢查登記內容1.病史體征。2.血常規(guī)、白細胞分類。3.骨髓形態(tài)學檢查根據(jù)幼稚細胞比例判斷疾病分期。4.Ph和BCR-AbI的遺傳學檢查通過染色體核型分析和(或)熒光原位雜交(FISH)檢查Ph染色體和其他異常核型，QRT-PCR檢查BCR-AbImRNA。5.白血病免疫表型形態(tài)學提示BC時須作。6.骨髓活檢懷疑有疾病進展時排除骨髓纖維化。7.生化檢查電解質、肝腎功能。8.HLA配型。9.心電圖、心臟彩超。診斷:典型的臨床表現(xiàn)，加上Ph陽性或BCR-ABLI陽性，即可診斷。(二)初始治療1.高WBC者在遺傳學結果得到前，羥基脲25~50mg/(kg.d);如WBC大于2萬，別嘌呤醇10mg/(kg.d)(最大300mg/d);必要時適當水化堿化。2.有白細胞瘀滯的急診表現(xiàn)如肺浸潤、視神經(jīng)乳頭水腫等時可考慮進行白細胞除濾。得到Ph陽性和(或)BCR-ABL1陽性結果后，即開始伊馬替尼300mg/m2(260~340mg/m2)。3.骨髓形態(tài)學或外周血提示為AP/BC,須:①TKD突變檢測;②免疫分型;③選擇合適的二代TKIs;④根據(jù)免疫表型聯(lián)合相應的急性白血病化療。(三)確診后治療1.CML-CP患兒治療由于對伊馬替尼的治療經(jīng)驗較其他TKIs更充分，且在初診CML-CP患者中一代TKIs和二代TKIs遠期預后并無差異,因此初診CML-CP患兒當首選伊馬替尼300mg/m2Qd(260~340mg/m2),也可用達沙替尼(60~80mg/m2Qd)、尼洛替尼(170~230mg/m2Bid)。并定期評價治療反應(見表6-4)。如果定期隨訪結果始終為治療反應良好，則維持TKIs治療。如果是次佳或治療失敗，需要先進行服藥依從性評估并排除，而后調整治療，選擇二代TKIs或者移植。治療反應良好者如果綜合考慮仍選擇移植，可在達到CCyR后進行。2.AP/BC患兒治療明確AP/BC后需要排查ABLITKD突變，可根據(jù)檢測的結果選擇合適的二代TKIs,達沙替尼(60~80mg/m2Qd)、尼洛替尼(170~230mg/m2Bid),如果無條件用二代TKls.在CML-AP患兒伊馬替尼劑量為400mg/m2Qd.BC患兒用500mg/m2Qd.除非突變類型適合用尼洛替尼(見圖6-2)，通常情況下盡量首選達沙替尼，因為達沙替尼作用機制與伊馬替尼和尼洛替尼不同，相應的臨床試驗資料較尼洛替尼完善，在中樞浸潤的患者中報道達沙替尼可以透過血-腦屏障。開始TKIs同時根據(jù)白血病免疫分型結果采用相應化療誘導。在BC患兒回到CP.或者在2-3個月內達到最好的治療反應后盡快移植。CML-AP患兒有合適供體，應在回到CP后移植。無合適供體，可密切隨訪，如果能定期獲得良好治療可以繼續(xù)隨訪和維持TKIs治療，否則應在達最佳治療后接受移植。(四)隨訪監(jiān)測1.血常規(guī)獲得CHR前或治療開始3個月內，每周一次。獲CHR或治療3個月以后，可以每月一次。2.骨髓穿刺檢查骨髓形態(tài)學、染色體核型分析、FISH(BCR-ABLI)、QRT-PCR(BCR-ABL)每3個月一次，直到獲得CCyR。以后可以每3-6個月以外周血檢測QRT-PCR(BCR-ABL)。當血常規(guī)或外周血QRT-PCR(BCR-ABL)有波動時，可間隔1-2個月復查，確有上升超過1-Log時應復查骨穿。3.ABL1TKD突變分析AP/BP患兒;定期隨訪中,評價治療反應為次佳和失敗時應予該項檢查。4.其他監(jiān)測項目生化檢查、心臟超聲、心電圖(應在TKI開始前和治療后1~2周后各檢查1次,排除藥物引起的QT延長)、身高體重、骨密度等。

????急性白血病是14歲以下兒童中最多見的惡性腫瘤，我國每年約有1萬5千例的兒童被確診為白血病，其中70%為急性淋巴細胞白血病（ALL），其次為急性非淋巴細胞白血病。以前，很多人都認為白血病是“絕癥”，甚至認為得了這個病就無法治療而放棄醫(yī)治。實際上，白血病是治療效果最好的兒童惡性腫瘤，經(jīng)過近年的努力，我國兒童白血病特別是急性淋巴細胞白血病的治愈率已達85%，也就是說，絕大多數(shù)的兒童白血病都是可以治愈的。兒童白血病的首選治療方法是化療，目前，兒童白血病的化療方案已經(jīng)非常成熟，并且通過調整劑量及給藥方式，已大大降低了化療毒副反應。近年來，隨著對白血病發(fā)病機制的深入了解，越來越多的治療方式應用于臨床，每年也都有新的藥品被用于兒童白血病的治療。????近年用于白血病治療新藥及新的治療方式主要分為幾大類：化療藥物、靶向藥物、免疫治療?；熕幬锿ㄟ^直接殺滅白血病細胞或者阻礙白血病細胞的生長來發(fā)揮作用的。傳統(tǒng)的化療藥，對人體正常組織會造成很大的毒性?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，把化療藥放進一種叫“脂質體”的藥物載體中，相當于把化療藥與正常人體組織隔離開了，這樣化療藥被直接運送到白血病細胞內，這樣不僅避免了藥物對正常組織的損害，還延長了藥物的作用時間，既增強了療效，又減少了副作用。近年來，已經(jīng)有越來越多的“脂質體化療藥”被應用于白血病的臨床治療。靶向藥，顧名思義就是藥物被賦予了靶向的能力。有的靶向藥是通過瞄準白血病細胞上的“靶子”（即特定抗原）進行精準打擊，這類藥物包括CD20、CD33、CD38等各種單克隆抗體。有的靶向藥是通過抑制能誘發(fā)白血病的特定基因活性，就像按下了“停止鍵”，導致白血病細胞凋亡，比如達沙替尼、蘆可替尼等。還有的靶向藥是通過抑制信號轉導通路，導致白血病細胞接收不到“增殖信息”，就停止了自身增殖并且逐漸凋亡，比如曲美替尼、西羅莫司、依維莫司等。當然，靶向藥的價格也是十分昂貴的，一般從幾千元至數(shù)萬元。靶向藥多數(shù)都是配合化療使用的，有些是必須使用的，有些是在化療效果不好時才考慮使用的。近年來研究最為熱門，也是取得的最大進展的新型治療是白血病免疫治療。2012年，美國6歲的小姑娘Emily兩次白血病復發(fā)、生命垂危，在無法進行化療和骨髓移植的情況下，通過CD19CAR-T細胞治療，她的白血病終于得到了緩解，存活至今。CAR-T細胞治療是ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受體T細胞療法）的簡稱，是把病人自身的T淋巴細胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和基因工程技術改造，給這些T細胞裝備上特殊分子，使它們能識別特定的白血病細胞，再把這些細胞回輸?shù)襟w內。這些細胞仿佛帶著GPS導航，在體內可以迅速識別并殺滅白血病細胞。最新的CAR-T治療技術，為70-80%的難治性兒童白血病的患兒爭取到了治愈的機會。在國內，已有數(shù)個醫(yī)療中心開展兒童CAR-T的治療，治療技術在世界上處于領先地位。另外，CAR-T治療費用并不十分昂貴，一次數(shù)萬元的治療費用也是多數(shù)家庭可以接受的。???兒童白血病是可以治愈的惡性腫瘤。未來，隨著對于兒童白血病發(fā)病機制及分子生物學特性的深入研究，將會有越來越多的更新的藥物和治療被應用于臨床，兒童白血病的治愈率也必會穩(wěn)步提升。

兒童白血病的血常規(guī)中白細胞計數(shù)的范圍很廣，從0.110^9/L到150010^9/L不等，也就是說白血病的白細胞既可能升高也可能降低，還可以在正常范圍。白細胞的降低大多是感染引發(fā)的暫時性降低，隨著感染清除，白細胞會逐漸恢復正常。白血病的典型癥狀是皮膚黏膜蒼白、瘀點瘀斑、發(fā)熱，還會被發(fā)現(xiàn)有肝、脾、淋巴結的腫大等等。如果孩子沒有這些表現(xiàn)，白細胞降低不會首先考慮是白血病，白血病對于兒童來說也不是一個常見病、多發(fā)病。