內(nèi)分泌疾病

引子：小力（化名）是個(gè)16歲男孩，今年上高一，可是同班男同學(xué)都已經(jīng)開(kāi)始發(fā)育，他的身體卻一點(diǎn)變化都沒(méi)有，聲音還和小學(xué)時(shí)期一樣，也沒(méi)有喉結(jié)、胡須、腋毛、陰毛，雖然身高和其他同學(xué)差不多，但他的外生殖器卻一點(diǎn)都沒(méi)有長(zhǎng)大。焦急的父母帶著他來(lái)就診，問(wèn)醫(yī)生：小力是生病了嗎？該怎么辦？醫(yī)生通過(guò)一系列化驗(yàn)、檢查，診斷小力得了特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）。青春發(fā)育受下丘腦和垂體調(diào)控，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）作用于垂體，刺激垂體合成促性腺激素——黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH和FSH作用于性腺，促進(jìn)睪丸分泌睪酮（T）或卵巢分泌雌二醇（E2）和孕酮（P），從而開(kāi)始第二性征發(fā)育。當(dāng)先天性下丘腦GnRH合成、分泌或作用缺陷時(shí)，垂體不能產(chǎn)生足夠的促性腺激素，因此睪丸和卵巢也不能產(chǎn)生相應(yīng)的性激素，就會(huì)出現(xiàn)第二性征不發(fā)育或發(fā)育不良，也會(huì)導(dǎo)致不育，這一類(lèi)疾病稱(chēng)為IHH。IHH是一類(lèi)罕見(jiàn)的遺傳病，病因在下丘腦或垂體，約50%的IHH患者合并嗅覺(jué)缺失或減退，部分IHH還可能合并其他發(fā)育異常，如唇裂、腭裂、單側(cè)腎缺如等。第二性征發(fā)育表現(xiàn)男孩大于14歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（睪丸容積＜4mL），或女孩大于13歲尚未出現(xiàn)第二性征發(fā)育（乳房增大），建議至醫(yī)院內(nèi)分泌科進(jìn)行規(guī)范評(píng)估。如評(píng)估結(jié)果提示垂體促性腺激素（LH和FSH）低于正常或在正常參考范圍內(nèi)，同時(shí)，女性的雌二醇（E2）和孕酮（P）或男性的睪酮（T）低于正常，需排查IHH。IHH的治療方法需根據(jù)患者的年齡、治療目的及個(gè)人意愿來(lái)選擇，目前主要的治療方式有三種：（1）垂體激素輸液泵治療：垂體激素輸液泵可裝載戈那瑞林（人工合成的GnRH），并通過(guò)預(yù)設(shè)的脈沖分泌模式將GnRH輸注到皮下，可模擬下丘腦的GnRH釋放，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，進(jìn)而促進(jìn)第二性征發(fā)育并恢復(fù)生育能力。（2）促性腺激素治療：常用藥物為絨促性素（HCG），也可以聯(lián)合尿促性素（HMG）同時(shí)治療，通常需要每周肌肉注射2-3次。促性腺激素治療既能促進(jìn)第二性征發(fā)育，也可以恢復(fù)生育能力。性激素替代治療：男性口服或肌肉注射十一酸睪酮，可以促進(jìn)男性化，恢復(fù)性功能，但不能促進(jìn)睪丸生長(zhǎng)，也不能產(chǎn)生精子，主要適用于睪丸大小接近正常且沒(méi)有生育要求的患者；女性口服雌二醇及孕酮，可以促進(jìn)乳腺發(fā)育、子宮增大及月經(jīng)來(lái)潮，但不能產(chǎn)生卵子，適用于沒(méi)有生育要求的患者。通過(guò)醫(yī)生的解釋和介紹，小力和他的父母商量后選擇了垂體激素輸液泵治療，經(jīng)過(guò)數(shù)月的治療，小力終于出現(xiàn)了青春期該有的表現(xiàn)，聲音變粗了，臉上長(zhǎng)了青春痘，唇上出現(xiàn)了胡須，陰毛和腋毛也開(kāi)始生長(zhǎng)了，堅(jiān)持治療后他的睪丸體積和陰莖長(zhǎng)度也明顯追趕到成人正常水平，有了晨勃和遺精的表現(xiàn)。垂體激素輸液泵主要由四部分組成：人工智能控制系統(tǒng)、機(jī)械泵系統(tǒng)、儲(chǔ)藥器及與之相連的皮下輸注管路。使用步驟主要分為：①將戈那瑞林（人工合成的GnRH）藥液轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)藥器；②安裝儲(chǔ)藥器，并與皮下輸液管路相連；③設(shè)定脈沖頻率及給藥量，脈沖頻率通常為90分鐘1次脈沖，起始GnRH劑量為每次10μg。垂體激素輸液泵垂體激素輸液泵體積小，操作簡(jiǎn)便，創(chuàng)傷小，通過(guò)微小泵脈沖式皮下注射GnRH，能模擬生理狀態(tài)中下丘腦GnRH的分泌模式，重建下丘腦-垂體-性腺軸，促進(jìn)第二性征發(fā)育及恢復(fù)生育能力的效果均優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。

吃不香睡不好，有皮膚變差、脫發(fā)問(wèn)題，夏天也手腳發(fā)涼，心煩氣躁，容易困乏，還會(huì)頭暈胸悶……如果平時(shí)有這些“小毛病”困擾，不能大意，這可能是身體代謝異常所引起。代謝異常在剛開(kāi)始時(shí)對(duì)身體影響不大，但是任由其發(fā)展下去，可演變?yōu)轶w內(nèi)多種代謝紊亂即代謝綜合征，誘發(fā)糖尿病、肝腎疾病、心腦血管疾病等眾多慢病。如何發(fā)現(xiàn)代謝綜合征的苗頭？一起來(lái)自我檢查，看看是否有這五種表現(xiàn)吧：★消化功能減弱：出現(xiàn)消化不良、食欲不振、厭食、偏食、腹脹、腹痛、便秘或大便不成型、脂肪堆積等癥狀?！锲つw毛發(fā)異常：皮膚粗糙、暗黃，毛孔粗大，毛發(fā)干枯無(wú)光澤?！镅貉h(huán)速度降低：易出現(xiàn)血液循環(huán)系統(tǒng)障礙，從而有畏寒、手腳冰涼、頭暈、心慌氣短等癥狀。★內(nèi)分泌紊亂：如甲狀腺功能減弱引起反應(yīng)遲鈍、記憶力減退、注意力不集中、體重增加等?！钋榫w問(wèn)題：情志不暢，出現(xiàn)心態(tài)消極，情緒低沉，懶散乏力，或煩躁易怒，情緒失控等。如果自檢發(fā)現(xiàn)身體有以上表現(xiàn)且持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，建議圍繞5個(gè)重要代謝指標(biāo)做進(jìn)一步檢查。代謝綜合征有5個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)：腰圍（內(nèi)臟脂肪堆積程度），血糖，血壓，以及與血脂相關(guān)的甘油三酯、高密度脂蛋白?！镅鼑涸谖覈?guó)，男性腰圍≥85cm、女性腰圍≥80cm(BMI≥25)★血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L和（或）餐后2小時(shí)血糖≥7.8mmol/L?★血壓：收縮壓／舒張壓≥140/90mmHg和（或）已確診高血壓并治療者★甘油三酯：空腹血甘油三酯≥1.7mmol/L?☆高密度脂蛋白膽固醇：空腹血高密度脂蛋白膽固醇<0.9mmol/L（男）,<1.0mmol/L（女）（中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)）滿足上述3個(gè)或以上指標(biāo)特征即可確診為代謝綜合征，但不用過(guò)分憂心，通過(guò)專(zhuān)業(yè)治療和調(diào)整生活習(xí)慣，可以有效改善病情。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)專(zhuān)家共識(shí)(2020)摘要免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICPis)通過(guò)阻斷免疫抑制分子，重新激活效應(yīng)T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，發(fā)揮抗腫瘤作用。ICPis通過(guò)調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時(shí)，過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫損傷，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevents,irAEs)。內(nèi)分泌不良反應(yīng)是最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂。ICPis致內(nèi)分泌腺體損傷是臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展帶來(lái)的新問(wèn)題，很多臨床醫(yī)生對(duì)其診治存在諸多疑惑。國(guó)內(nèi)外雖已陸續(xù)推出多個(gè)指南/共識(shí)，但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診治流程和共識(shí)。為規(guī)范和提高臨床診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)免疫內(nèi)分泌學(xué)組組織專(zhuān)家根據(jù)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí)和相關(guān)臨床研究，綜合腫瘤學(xué)、免疫學(xué)專(zhuān)家意見(jiàn)后撰寫(xiě)制訂本共識(shí)，以供在臨床實(shí)踐和臨床研究中參考。一、前言免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICPis)是目前最受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一，此類(lèi)藥物的研究和臨床應(yīng)用飛速發(fā)展，已獲批在多種腫瘤中應(yīng)用。ICPis通過(guò)調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時(shí)，過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫損傷，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-relatedadverseevents,irAEs)。內(nèi)分泌不良反應(yīng)是最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體，引起相應(yīng)的內(nèi)分泌功能紊亂。臨床上診斷和治療的延誤，勢(shì)必影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。因此早期識(shí)別和治療，對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。本共識(shí)旨在總結(jié)、吸取我國(guó)現(xiàn)有ICPis引起的內(nèi)分泌不良反應(yīng)的診療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，綜合腫瘤、免疫學(xué)專(zhuān)家的意見(jiàn)和建議，參考國(guó)際主流指南、大型臨床研究結(jié)果，提高對(duì)ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，倡導(dǎo)規(guī)范化的診斷和治療的管理模式。二、目前對(duì)ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)(一)免疫檢查點(diǎn)(immunecheckpoint)免疫檢查點(diǎn)作為免疫抑制分子可避免T細(xì)胞被過(guò)度激活致正常組織損傷和破壞，對(duì)維持人體自身免疫耐受發(fā)揮重要作用。常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxicTlymphocyte-associatedprotein-4，CTLA-4)和程序性死亡受體-1(programmeddeath-1，PD-1)。CTLA-4作用于免疫應(yīng)答的起始階段，能夠降低T細(xì)胞的活化。而PD-1一般認(rèn)為作用于免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段，PD-1與程序性死亡配體-1(programmeddeathligand-1，PD-L1)結(jié)合，可發(fā)揮抑制T細(xì)胞的活化及殺傷功能[1]。(二)ICPisICPis通過(guò)阻斷免疫抑制分子，重新激活效應(yīng)T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。目前應(yīng)用于臨床的ICPis主要包括三類(lèi)：CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑(表1)。(三)irAEsICPis通過(guò)調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身免疫損傷，即irAEs。ICPis引起的irAEs涉及多個(gè)系統(tǒng)。其發(fā)病的確切機(jī)制目前尚未完全清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與免疫檢查點(diǎn)在維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中的作用失衡有關(guān)。(四)ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)1．ICPis所致內(nèi)分泌不良反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制：研究表明，irAEs可能由自身反應(yīng)性T細(xì)胞、自身抗體和細(xì)胞因子等多種途徑共同導(dǎo)致[1]。內(nèi)分泌腺體血供豐富的特點(diǎn)可能增加了其對(duì)上述機(jī)制的敏感性[2]，從而成為較常受累的靶點(diǎn)之一。2．ICPis所致內(nèi)分泌不良反應(yīng)的分級(jí)：確診ICPis相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)后，應(yīng)對(duì)病情輕重程度進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所頒布的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，CTCAE)分級(jí)，將ICPis相關(guān)不良反應(yīng)分為1～5級(jí)(1＝輕，2＝中，3＝重，4＝危及生命，5＝死亡)。根據(jù)不良反應(yīng)分級(jí)、累及腺體的不同，給予相應(yīng)的治療，必要時(shí)停止ICPis，也可根據(jù)情況再度啟用ICPis(詳見(jiàn)下文)。三、對(duì)ICPis引起的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診治建議(一)ICPis治療相關(guān)垂體損傷(垂體炎)要點(diǎn)：◆垂體炎是ICPis治療中最常見(jiàn)的內(nèi)分泌irAEs之一，多見(jiàn)于伊匹單抗治療?！鬒CPis相關(guān)垂體炎通常在用藥后的幾周至幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生?！鬒CPis相關(guān)垂體炎的癥狀和體征是非特異性的，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為頭痛和疲乏?！鬒CPis相關(guān)垂體炎的主要臨床問(wèn)題是存在一種或多種垂體激素缺乏，最常見(jiàn)的是TSH、ACTH、FSH、LH缺乏，GH缺乏和催乳素異常少見(jiàn)；垂體后葉激素缺乏極為罕見(jiàn)?！鬒CPis所致中樞性甲狀腺功能減退癥(甲減)和低促性腺激素性性腺功能減退癥(hypogonadotropichypogonadism,HH)可能為一過(guò)性；但中樞性腎上腺功能不全(centraladrenalinsufficiency,CAI)為永久性。◆影像學(xué)上可見(jiàn)輕至中度彌漫性垂體增大，但多在幾周內(nèi)消失，占位效應(yīng)少見(jiàn)?！糁委煱ǜ鶕?jù)激素缺乏情況給予替代治療，以及對(duì)癥支持治療。1．流行病學(xué)：(1)發(fā)病率：垂體炎是與ICPis治療相關(guān)的最常見(jiàn)內(nèi)分泌irAEs之一。一項(xiàng)涉及ICPis治療的34項(xiàng)研究meta分析[3]發(fā)現(xiàn)，6472例患者中有85例垂體炎；這些病例大部分歸類(lèi)于CTCAE1～2級(jí)(分級(jí)見(jiàn)表2)，僅34例(占病例總數(shù)的0.5%)出現(xiàn)3級(jí)以上垂體損傷。另有meta分析[4]顯示，單藥治療中，CTLA-4抑制劑伊匹單抗誘發(fā)垂體炎的發(fā)生率較高，約為3.2%；PD-1抑制劑誘發(fā)的垂體炎發(fā)生率僅為0.4%，PD-L1抑制劑的發(fā)病率<0.1%。聯(lián)合治療明顯增加垂體炎的發(fā)生，伊匹單抗和納武利尤單抗聯(lián)合治療誘發(fā)垂體炎的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)6.4%。(2)高發(fā)人群及高危因素：與其他常見(jiàn)類(lèi)型垂體炎不同，ICPis相關(guān)垂體炎在男性中更多見(jiàn)，常見(jiàn)于60歲以上的男性，比女性風(fēng)險(xiǎn)高2～5倍?；仡櫺匝芯縖5,6]顯示，因CTLA-4抑制劑治療而引起的垂體炎，男女比例接近4∶1，可能與黑色素瘤在男性中的發(fā)生率高于女性相關(guān)，而這部分人多選用伊匹單抗治療。在應(yīng)用伊匹單抗治療黑色素瘤的系列研究[4]中，男性垂體炎的發(fā)生率為15%～16%，而女性為4%～9%，仍然提示男性發(fā)病率高于女性。藥物劑量是影響ICPis相關(guān)垂體炎的另一重要因素。與接受較低劑量(3mg/kg)治療的患者相比，接受較高劑量伊匹單抗(10mg/kg)治療的患者垂體炎發(fā)生率更高，風(fēng)險(xiǎn)約增加2倍[7]。(3)發(fā)病時(shí)間：垂體炎發(fā)生的時(shí)間與ICPis種類(lèi)有關(guān)[8]，聯(lián)合治療時(shí)出現(xiàn)垂體炎相對(duì)較早(平均30d)，單用CTLA-4抑制劑時(shí)發(fā)生垂體炎的時(shí)間為2～3個(gè)月[9]，PD-1/PD-L1抑制劑治療時(shí)易在3～5個(gè)月出現(xiàn)。推薦建議1：應(yīng)用ICPis治療的男性患者需關(guān)注垂體炎的發(fā)生，尤其是CTLA-4抑制劑治療及聯(lián)合治療的患者，發(fā)病時(shí)間多在用藥后前半年內(nèi)。2．診斷：(1)臨床表現(xiàn)：ICPis相關(guān)垂體炎的臨床癥狀多不典型，最常見(jiàn)的癥狀是頭痛和疲乏[4,10]。其他癥狀包括神經(jīng)精神癥狀、視覺(jué)障礙、失眠、胃腸道癥狀、性欲減退、體重減輕等；神經(jīng)精神癥狀多種多樣，可表現(xiàn)為幻覺(jué)、記憶力減退、情緒波動(dòng)、意識(shí)模糊。占位效應(yīng)所引起的視力障礙或尿崩癥罕見(jiàn)[11]。值得注意的是，有些垂體炎患者可以發(fā)生腎上腺危象，嚴(yán)重者危及生命，典型表現(xiàn)有低血壓或休克、發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、意識(shí)障礙、電解質(zhì)紊亂如低鈉血癥和高鉀血癥等，出現(xiàn)上述情況需與膿毒血癥相鑒別。(2)激素水平：ICPis相關(guān)垂體炎在診斷時(shí)常有多種激素缺乏[6,8]，其中TSH減少為86%～100%，F(xiàn)SH、LH減少為85%～100%，ACTH減少為50%～73%，而GH缺乏或催乳素異常者少見(jiàn)，極少出現(xiàn)垂體后葉激素缺乏。懷疑垂體炎的患者均需進(jìn)一步檢查[12,13]，垂體及靶腺激素的測(cè)定最好在早上8：00空腹進(jìn)行，檢查項(xiàng)目包括：甲狀腺軸(TSH、FT4、FT3)，腎上腺軸(ACTH、皮質(zhì)醇或必要時(shí)行ACTH興奮試驗(yàn))，性腺軸(睪酮/雌二醇、FSH、LH)，生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)及催乳素。此外，若患者出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，生化檢驗(yàn)如電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓及尿比重亦需同步檢查。(3)影像學(xué)檢查：垂體MRI是敏感的影像學(xué)檢查方法，有助于鑒別腫瘤轉(zhuǎn)移、感染性垂體疾病、垂體腺瘤等。垂體影像學(xué)的改變可以在垂體炎臨床和生化證據(jù)之前出現(xiàn)[2]，建議盡早行垂體MRI檢查。30%以上的患者可以表現(xiàn)垂體體積中度增大，呈凸形，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，部分不均勻，有時(shí)伴有垂體柄增粗。在原發(fā)腫瘤的背景下，ICPis相關(guān)垂體炎的早期MRI圖像可以是輕微、短暫的，但MRI正常并不能完全排除垂體炎的診斷[14]。(4)病理特點(diǎn)：因垂體活檢困難，目前缺乏ICPis相關(guān)垂體炎的病理資料。Caturegli等[5]描述了1例79歲婦女在接受3次替西利姆單抗治療后出現(xiàn)垂體炎，并于替西利姆單抗治療15個(gè)月后死亡的尸檢結(jié)果，垂體病理顯示存在廣泛的壞死，垂體前葉幾乎完全破壞，僅有少量的內(nèi)分泌細(xì)胞腺泡，主要是GH細(xì)胞，而催乳素及ACTH細(xì)胞很少，未見(jiàn)到TSH及FSH/LH細(xì)胞；垂體后葉未見(jiàn)異常。(5)診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前暫無(wú)確切的垂體炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合目前資料，建議參考以下兩條標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的ICPis使用病史，且垂體炎發(fā)病在使用藥物之后；②若在用藥前基線垂體功能正常，用藥后垂體激素缺乏≥1種(必須有TSH或ACTH缺乏)且存在MRI異常；或用藥后垂體激素缺乏≥2種(必須有TSH或ACTH缺乏)以及有頭痛和其他癥狀。(6)其他建議：如果MRI有垂體炎的表現(xiàn)，但無(wú)垂體功能減退證據(jù)，需密切監(jiān)測(cè)激素水平。垂體炎的診斷是推測(cè)診斷，在無(wú)手術(shù)指征時(shí)，不建議外科手術(shù)活檢。推薦建議2：ICPis相關(guān)垂體炎最常見(jiàn)的癥狀是頭痛和疲乏，診斷依賴(lài)于垂體靶腺激素測(cè)定及垂體MRI。3．治療：(1)內(nèi)分泌激素替代治療原則[12,13,15]：①全面、定期評(píng)估垂體功能：對(duì)于接受ICPis治療的患者，尤其是接受CTLA-4抑制劑及聯(lián)合治療者，在治療前、治療期間及治療后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)垂體激素水平，注意有無(wú)垂體功能減退的臨床征象。②避免誘因：注意避免感染等誘因，當(dāng)出現(xiàn)可能導(dǎo)致垂體危象的誘因時(shí)應(yīng)積極治療，控制誘因。③早期積極治療：當(dāng)臨床上有可疑垂體功能減退的征象(惡心、嘔吐、乏力、低血壓、低鈉血癥等)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立即啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療，避免垂體危象或腎上腺危象的發(fā)生。④長(zhǎng)期用藥監(jiān)測(cè)：通常腎上腺皮質(zhì)功能不全難以恢復(fù)，所以需要長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素替代治療，患者應(yīng)接受垂體功能減退的相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)教育，學(xué)會(huì)在應(yīng)激等緊急情況下的初步處理措施，并接受內(nèi)分泌激素的長(zhǎng)期隨訪和監(jiān)測(cè)。(2)治療時(shí)機(jī)和劑量調(diào)整：①下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)[16]：當(dāng)臨床上有可疑垂體功能減退的征象(惡心、嘔吐、乏力、低血壓、低鈉血癥等)出現(xiàn)時(shí)，條件允許的情況下應(yīng)立即留取血樣檢測(cè)血皮質(zhì)醇和ACTH水平，但無(wú)需等待檢測(cè)結(jié)果，即可開(kāi)始口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)合并急性應(yīng)激狀況時(shí)，早期靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，防止發(fā)生垂體危象或腎上腺危象。若患者在ICPis治療后懷疑出現(xiàn)急性ACTH缺乏，應(yīng)立即采血行血皮質(zhì)醇測(cè)定，同時(shí)靜脈滴注100mg氫化可的松，之后每8h1次100mg氫化可的松；待臨床癥狀和生化指標(biāo)改善后，靜脈用氫化可的松逐漸減量，然后繼續(xù)口服氫化可的松60mg/24h，分3次給藥，逐步減少至生理替代劑量。生理劑量替代劑量(健康人每日皮質(zhì)醇生成的生理量為5～10mg/m2體表面積)，一般推薦口服氫化可的松15～20mg/d，分2次或3次給藥。部分因購(gòu)藥困難或依從性差的患者也可以使用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素治療與替代劑量相比，并不能更好地改善臨床癥狀及縮短垂體功能恢復(fù)的時(shí)間，同時(shí)使用較大劑量激素有增加感染、高血糖等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。一般在出現(xiàn)常規(guī)止痛藥無(wú)效的頭痛和(或)視覺(jué)障礙的情況下可建議使用[16]。②下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroidaxis,HPT)：ICPis引起甲狀腺功能減退的發(fā)生率較高，隨著ICPis的停用，甲狀腺功能可部分恢復(fù)，甲狀腺激素的替代治療可以在密切隨訪的情況下決定是否啟用。如需補(bǔ)充甲狀腺激素，建議使用左甲狀腺素(L-T4)。甲狀腺激素能夠促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的清除，易誘發(fā)腎上腺危象，因此對(duì)于中樞性甲狀腺功能減退患者，擬開(kāi)始L-T4補(bǔ)充治療之前，建議進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的評(píng)估[17]。如果無(wú)法進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的評(píng)估，應(yīng)在其開(kāi)始甲狀腺激素補(bǔ)充治療之前，經(jīng)驗(yàn)性給予糖皮質(zhì)激素治療，直到可以準(zhǔn)確評(píng)估腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的程度。③下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadaxis,HPG)[18]：促性腺激素缺乏常常在幾個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，因此多不需要常規(guī)補(bǔ)充，只需隨訪監(jiān)測(cè)，視具體情況決定是否需要替代治療。在男性，考慮評(píng)估FSH、LH及睪酮水平，在絕經(jīng)前女性需要結(jié)合疲乏、性欲減退、情緒低落變化等癥狀，考慮評(píng)估FSH、LH及雌二醇水平，絕經(jīng)后女性考慮評(píng)估FSH[19,20]。如無(wú)禁忌證，可酌情補(bǔ)充雄激素和雌激素。必要時(shí)咨詢(xún)內(nèi)分泌科醫(yī)師。④GH軸：由于患者的基礎(chǔ)疾病是腫瘤，所以不應(yīng)進(jìn)行GH的替代治療。⑤垂體后葉：ICPis引起垂體后葉損傷導(dǎo)致尿崩癥較為罕見(jiàn)。如果出現(xiàn)尿崩癥則需系統(tǒng)治療，使用去氨加壓素(DDAVP)時(shí)，建議采用個(gè)體化治療方案，根據(jù)臨床癥狀調(diào)整藥物劑量。(3)根據(jù)病情分級(jí)確定是否調(diào)整抗腫瘤藥物及內(nèi)分泌藥物替代：對(duì)于CTCAE1級(jí)或2級(jí)的垂體功能減退，可繼續(xù)使用ICPis治療，并密切監(jiān)測(cè)，繼續(xù)ICPis治療的生存獲益遠(yuǎn)大于垂體功能減退的弊端。對(duì)于嚴(yán)重的ICPis相關(guān)垂體炎(CTCAE3級(jí)或4級(jí))，急性期應(yīng)暫停ICPis類(lèi)藥物治療，當(dāng)激素替代治療改善患者癥狀后，可在與患者充分討論ICPis治療風(fēng)險(xiǎn)與獲益的情況下，由腫瘤科醫(yī)生與內(nèi)分泌科醫(yī)生共同考慮是否繼續(xù)使用ICPis(表2)。但部分專(zhuān)家認(rèn)為，這種分級(jí)及相應(yīng)的ICPis藥物調(diào)整方法不適用于ICPis相關(guān)垂體功能減退，他們認(rèn)為ICPis治療可以推遲但不應(yīng)中斷[6,21]。(4)監(jiān)測(cè)指標(biāo)和控制范圍：無(wú)論是否使用激素替代治療，均需監(jiān)測(cè)臨床癥狀和各激素軸的水平。使用糖皮質(zhì)激素替代治療時(shí)，建議監(jiān)測(cè)臨床癥狀以及血糖、血壓、血鈉水平，通過(guò)綜合評(píng)估，調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。所有使用糖皮質(zhì)激素的患者均需接受相關(guān)教育，并佩戴醫(yī)療警示手環(huán)[6,21]。此外，應(yīng)個(gè)體化評(píng)估糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充方案，以減少治療過(guò)量增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)[17]。對(duì)于有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議評(píng)估是否存在椎體骨折(基于脊柱X線片或雙能X線吸收骨密度檢測(cè)儀)。使用甲狀腺激素治療時(shí)，建議使FT4達(dá)到參考范圍的中上水平，不推薦根據(jù)TSH水平來(lái)調(diào)整甲狀腺激素劑量。推薦建議3：ICPis相關(guān)垂體炎的治療需個(gè)體化，如疑診急性ACTH缺乏，應(yīng)立即采血測(cè)定血皮質(zhì)醇，同時(shí)靜脈滴注氫化可的松，避免垂體危象或腎上腺危象的發(fā)生；不建議大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，除非存在難治性頭痛和(或)視覺(jué)障礙；CTCAE3級(jí)或4級(jí)在急性期應(yīng)暫停ICPis類(lèi)藥物治療；定期監(jiān)測(cè)激素水平并進(jìn)行患者教育。4．隨訪：(1)預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸：垂體功能減退各軸系的恢復(fù)情況和預(yù)后有差異，HPT軸和HPG軸較容易恢復(fù)，TSH及促性腺激素分泌的恢復(fù)在10～15周后[14]，13%～36%的患者會(huì)出現(xiàn)永久性促性腺激素缺乏。HPA軸一般難以恢復(fù)，垂體受累的患者中86%～100%存在ACTH缺乏，且多為永久性，伴隨低催乳素水平往往提示腎上腺軸功能難以恢復(fù)。各種激素缺乏出現(xiàn)時(shí)間可能不同步，因此有必要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)激素水平。(2)隨訪項(xiàng)目及頻率：①垂體靶腺軸激素測(cè)定[10]：包括HPT軸(TSH、FT4、FT3)，HPA軸(停用氫化可的松24h后測(cè)ACTH、皮質(zhì)醇)，HPG(睪酮/雌二醇、FSH、LH)，GH、IGF-Ⅰ及催乳素。此外，生化檢驗(yàn)如電解質(zhì)、血滲透壓、尿滲透壓及尿比重亦需同步檢查。前半年可每月復(fù)查1次，后半年可每3個(gè)月復(fù)查，此后至少每2年復(fù)查1次。由于部分激素軸功能是否恢復(fù)取決于患者的臨床狀態(tài)和用藥依從性，內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)師定期咨詢(xún)至關(guān)重要。②影像學(xué)檢查：垂體MRI為首選檢查項(xiàng)目。建議每3個(gè)月復(fù)查1次垂體MRI，以排除原發(fā)腫瘤的垂體轉(zhuǎn)移，同時(shí)評(píng)估垂體炎癥進(jìn)展情況。(3)需再次內(nèi)分泌干預(yù)的時(shí)機(jī)：垂體炎的發(fā)生時(shí)間差異較大，需按照上述隨訪頻率及時(shí)篩查并至內(nèi)分泌科門(mén)診就診。隨訪過(guò)程中若出現(xiàn)新發(fā)癥狀或原有癥狀加重，或經(jīng)歷應(yīng)激狀態(tài)(如感染等)，均需再次至內(nèi)分泌科就診；在ACTH和TSH都缺乏的情況下，需要優(yōu)先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素以穩(wěn)定基礎(chǔ)代謝，待臨床情況穩(wěn)定后再行補(bǔ)充甲狀腺激素。推薦建議4：長(zhǎng)期隨訪可及時(shí)發(fā)現(xiàn)ICPis相關(guān)垂體炎發(fā)生垂體功能減退的時(shí)機(jī)并評(píng)估各軸系的恢復(fù)情況；垂體靶腺軸激素前半年可每月復(fù)查1次，后半年可每3個(gè)月復(fù)查，此后至少每2年復(fù)查1次；垂體MRI每3個(gè)月復(fù)查1次。5．ICPis相關(guān)垂體炎的管理及隨訪流程見(jiàn)圖1。圖1?免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)垂體炎的管理及隨訪流程(二)ICPis相關(guān)甲狀腺損傷(甲狀腺功能障礙)要點(diǎn)：◆甲狀腺損傷是ICPis治療最常見(jiàn)的內(nèi)分泌irAEs，多見(jiàn)于PD-1抑制劑治療。◆ICPis相關(guān)甲狀腺損傷通常在用藥后的幾周至幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生?！鬒CPis相關(guān)甲狀腺損傷的癥狀和體征為非特異性，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是乏力、疲勞等?！鬒CPis相關(guān)甲狀腺損傷的主要臨床問(wèn)題是多數(shù)患者早期無(wú)明顯癥狀，易漏診；部分患者病程中出現(xiàn)甲狀腺毒癥向甲狀腺功能減退的轉(zhuǎn)變，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)調(diào)整治療方案；半數(shù)患者甲狀腺功能損傷為不可逆，需終身激素替代治療?！糁委煈?yīng)結(jié)合有無(wú)甲狀腺功能障礙和甲狀腺功能障礙的類(lèi)型，決策能否繼續(xù)使用ICPis以及是否給予干預(yù)藥物。1．流行病學(xué)：(1)發(fā)病率：ICPis相關(guān)甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為6%～20%。其中，PD-1抑制劑治療引發(fā)甲狀腺功能紊亂最為常見(jiàn)，發(fā)病率約5%～10%，略高于PD-L1抑制劑治療(0～5%)和CTLA-4抑制劑治療(0～5%)。ICPis聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生率較單藥治療更高，文獻(xiàn)中報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)3倍。具體而言，甲狀腺功能減退多于甲狀腺毒癥。其中，致甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)由高到低依次為PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑；致甲狀腺毒癥風(fēng)險(xiǎn)由高到低依次為PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑和PD-L1抑制劑。(2)高發(fā)人群及高危因素：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，甲狀腺損傷易發(fā)生于女性、年齡較輕的群體，與種族相關(guān)，但尚無(wú)定論，需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步明確。ICPis引起甲狀腺損傷與患者基礎(chǔ)甲狀腺疾病、TSH水平、自身抗體滴度(基礎(chǔ)自身免疫性疾病)、氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose,FDG)攝取，以及腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)[22](循環(huán)免疫細(xì)胞表型如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、CD56、CD16等，HLA-DR等)等因素相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，某些特異的分子標(biāo)志物，如PD-L1表達(dá)、非小細(xì)胞肺癌中甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroidtranscriptionfactor-1,TTF-1)、黑色素瘤中IL-17等也與其發(fā)病密切相關(guān)。此外，研究顯示，與PD-1抑制劑相比，CTLA-4抑制劑所致甲狀腺功能障礙具有劑量依賴(lài)性(在用藥量超過(guò)10mg/kg的患者中尤為明顯)，提示藥物劑量可能也是ICPis引起甲狀腺損傷的另一重要危險(xiǎn)因素[3]。(3)發(fā)病時(shí)間：ICPis相關(guān)甲狀腺損傷出現(xiàn)較早，但其確診時(shí)間跨度較大，短則用藥后1周，長(zhǎng)則可達(dá)停藥后2～3年，這與患者多為無(wú)癥狀或癥狀較輕，或僅表現(xiàn)疲勞等非特異癥狀有關(guān)。目前各類(lèi)指南普遍認(rèn)為，ICPis所致甲狀腺功能障礙的發(fā)病時(shí)間主要在ICPis給藥后的2～6周。大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能受損患者中約半數(shù)是不可逆的，能否恰當(dāng)管理甲狀腺損傷直接影響患者預(yù)后，因此盡早診斷、及時(shí)給予相應(yīng)干預(yù)治療很重要。推薦建議5：曾患其他自身免疫性疾病、既往有基礎(chǔ)甲狀腺疾病的患者，在應(yīng)用ICPis，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，需加強(qiáng)甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)。原有甲狀腺基礎(chǔ)疾病的患者使用ICPis后病情可出現(xiàn)不同程度加重，需調(diào)整藥物劑量。推薦建議6：患者在進(jìn)行ICPis治療前，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。前3個(gè)月發(fā)生不良反應(yīng)的概率更大，因此每個(gè)治療周期開(kāi)始前(2～3周)應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化，且至少持續(xù)5～6個(gè)治療周期。治療中，如患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常癥狀則立即行相關(guān)檢查，以明確診斷。不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺自身抗體，如甲狀腺功能異常則需完善甲狀腺自身抗體檢查。2．診斷：(1)臨床表現(xiàn)：ICPis引起的甲狀腺損傷多數(shù)無(wú)癥狀或癥狀較輕，有癥狀者多表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，如疲勞、厭食、便秘、心動(dòng)過(guò)緩或體重增加等；部分患者首發(fā)癥狀為甲狀腺毒癥，表現(xiàn)為心悸、出汗、怕熱、腹瀉、震顫、消瘦等；部分患者經(jīng)歷短暫的甲狀腺毒癥期(多為2～12周)后轉(zhuǎn)為甲狀腺功能減退，與甲狀腺炎的自然病程相似。部分存在基礎(chǔ)甲狀腺疾病患者，用藥后可出現(xiàn)不同程度的病情加重。(2)激素水平：ICPis相關(guān)甲狀腺損傷在診斷時(shí)常有激素水平異常及甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性。因此，對(duì)于懷疑ICPis相關(guān)甲狀腺損傷的患者應(yīng)行甲狀腺功能及自身抗體檢查。ICPis引起甲狀腺毒癥時(shí)，其血清TSH水平降低，血清FT4和(或)FT3水平升高。ICPis引起原發(fā)性甲狀腺功能減退時(shí)，血清TSH水平升高，血清FT4和(或)FT3水平降低；如果血清TSH水平不升或降低，血清FT4和(或)FT3水平降低，考慮垂體損傷。ICPis引起甲狀腺炎時(shí)，患者可出現(xiàn)高或低甲狀腺素血癥，或甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，僅表現(xiàn)為甲狀腺相關(guān)抗體[23]，如甲狀腺抗過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)滴度不同程度的

作為中招的90%女性，該怎么辦？今天，一位年輕的女士問(wèn)我：“我為什么每次月經(jīng)前兩天會(huì)就會(huì)出現(xiàn)情緒特別低落，對(duì)什么事都覺(jué)得看不過(guò)去，特別容易生氣。孩子聲音大一點(diǎn)也會(huì)煩的不要不要的?！蔽腋嬖V她這是經(jīng)前期綜合征在作祟。和她一樣大姨媽出現(xiàn)之前總要煩一煩，注意力難以集中、疲勞、睡眠不好的女性不在少數(shù)。接下來(lái)我從三部分來(lái)講解個(gè)人對(duì)女性那幾天的心理問(wèn)題。經(jīng)期前情緒低落可能與心理問(wèn)題有關(guān)第一部分有數(shù)據(jù)表明，有九成的女性在一生中經(jīng)歷過(guò)這樣的狀況。這種經(jīng)前出現(xiàn)的壞脾氣和身體不適，月經(jīng)來(lái)后，癥狀消失或者是明顯減輕的問(wèn)題我們將其稱(chēng)之為經(jīng)前期綜合征。特別嚴(yán)重的經(jīng)前期綜合征在最新的精神病評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中將其和抑郁癥歸為一類(lèi)，稱(chēng)之為經(jīng)前期煩躁障礙。經(jīng)前期綜合征的癥狀紛繁復(fù)雜，有人統(tǒng)計(jì)過(guò)這些癥狀超過(guò)100種，其中包括頭痛，乳房脹痛，肚子痛，腰痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛、容易發(fā)脾氣，情緒低落，喜歡吃甜食，容易和周?chē)娜税l(fā)生沖突……經(jīng)前期綜合征紛繁復(fù)雜第二部分醫(yī)學(xué)上通常認(rèn)為經(jīng)前期綜合征，與心理失調(diào)，激素失衡等多種因素有關(guān)。婦科醫(yī)生更愿意將問(wèn)題歸結(jié)為體內(nèi)激素失衡、營(yíng)養(yǎng)素缺乏造成心身反應(yīng)；而精神科醫(yī)生和心理學(xué)家更多地認(rèn)為是心理失衡造成了體內(nèi)激素失衡。作為一名具有內(nèi)科、精神科和臨床心理學(xué)三重背景的心理醫(yī)生我認(rèn)為不同的女性經(jīng)前期綜合征的發(fā)生原因有所不同，有的是生理問(wèn)題造成的心理問(wèn)題，有的是心理問(wèn)題造成的生理障礙，所以要解決這個(gè)問(wèn)題，需要心身兩個(gè)方面的評(píng)估。從心與身得交互角度來(lái)評(píng)估經(jīng)期前女性存在的問(wèn)題不過(guò)，作為一名心理醫(yī)生，在本文中我還是更傾向于和大家聊一聊經(jīng)前期綜合征的心理原因。1.有些女性的經(jīng)前期綜合征可能與她初潮時(shí)對(duì)月經(jīng)的不理解，或者對(duì)女性身份的不接受，或者討厭月經(jīng)帶來(lái)的麻煩有關(guān)。這種錯(cuò)誤的思維模式導(dǎo)致她每次來(lái)月經(jīng)的時(shí)候都郁悶一陣子，可能會(huì)導(dǎo)致她中對(duì)月經(jīng)產(chǎn)生固化的厭倦情緒。久而久之，在月經(jīng)來(lái)潮時(shí)，身體就會(huì)自動(dòng)自發(fā)地產(chǎn)生各種身體和心理的不適。2.也有的女性經(jīng)前的不適，與正在發(fā)生的情緒問(wèn)題有關(guān)。一些女性朋友如果在經(jīng)前和家人發(fā)生了沖突，或者是之前工作的壓力過(guò)大，接近經(jīng)期因?yàn)榧に刈兓吞貏e容易發(fā)生經(jīng)前期綜合征。激素變化就特別容易發(fā)生經(jīng)前期綜合征第三部分1.從臨床心理角度上看，要預(yù)防經(jīng)前期綜合征，需要給自己減減壓。比較常用的減壓方式，包括運(yùn)動(dòng)、放松訓(xùn)練、音樂(lè)、藝術(shù)創(chuàng)作、手工制作等不同的方法。其中最有效的改善情緒功能的運(yùn)動(dòng)方式是瑜伽、太極劍、普拉提等運(yùn)動(dòng)。在這些運(yùn)動(dòng)中，不僅運(yùn)動(dòng)本身可以提升內(nèi)啡肽，提升細(xì)胞間神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，而且可以通過(guò)在運(yùn)動(dòng)中深而緩慢的呼吸直接降低女性的心身壓力。減壓能預(yù)防經(jīng)期綜合征每天堅(jiān)持做至少十分鐘的放松訓(xùn)練，也可以使訓(xùn)練者學(xué)會(huì)有意識(shí)地控制自身的心理生理活動(dòng)，以達(dá)到降低機(jī)體喚醒水平，增強(qiáng)適應(yīng)能力，調(diào)整因過(guò)度緊張而造成的生理心理功能失調(diào)。書(shū)法、繪畫(huà)、手工制作也有助于宣泄情緒，降低抑郁焦慮等不良情緒對(duì)身心的影響。2.此外，飲食對(duì)我們的心理和生理影響也非常大，維生素B6的缺乏，可能會(huì)導(dǎo)致緊張、易怒、煩躁、失眠的情緒問(wèn)題。所以適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充維生素B6也會(huì)有效地改善癥狀。3.含有咖啡因的飲食也會(huì)讓人出現(xiàn)煩躁及頭痛，對(duì)導(dǎo)致焦慮和恐慌的問(wèn)題更加敏感。降低含咖啡因的飲食的攝入，也會(huì)降低經(jīng)前期綜合征的發(fā)生率。經(jīng)期綜合征嚴(yán)重的時(shí)候，記得找心理醫(yī)生最后，如果你的問(wèn)題已經(jīng)不僅僅是經(jīng)前期綜合征，而是到了經(jīng)前期煩躁障礙的程度，嚴(yán)重的影響了你的工作學(xué)習(xí)人際交往，那么你就有可能會(huì)需要心理醫(yī)生幫你開(kāi)一些藥物。與通常的抑郁癥不同，經(jīng)前期煩躁患者僅僅需要在黃體期服用抗抑郁的藥物，也能有效地改善你經(jīng)前各種情緒波動(dòng)以及睡眠障礙等問(wèn)題。大家好，我是史欣鵑心理醫(yī)生，致力于焦慮、抑郁、強(qiáng)迫、恐懼、睡眠等問(wèn)題的治療與科普，非常樂(lè)于幫助大家，如果你覺(jué)得還不錯(cuò)，請(qǐng)關(guān)注我吧。