凝血功能障礙性疾病

1、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血功能異常的機制引起凝血功能異常機制如下：①頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中N甲基硫代四氮唑側(cè)鏈可能在肝臟代謝成二聚體，干擾谷氨酸代謝，致凝血酶原生成減少，是引起凝血功能異常的主要原因。②頭孢哌酮主要由膽汁排泄，腸桿菌對第3代頭孢菌素藥物敏感，腸桿菌受到抑制可直接導(dǎo)致維生素K生成減少，腸桿菌還能與體內(nèi)維生素K作用使其消耗增加，以上共同作用導(dǎo)致維生素K缺乏，從而影響維生素K（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，引起凝血機制異常導(dǎo)致出血。③頭孢哌酮與二磷酸腺苷競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，使二磷酸腺苷激活血小板凝聚作用減弱。④第3代頭孢菌素類藥物成為免疫介導(dǎo)物及半抗原形式破壞血小板，引起血小板數(shù)量減少和功能下降，影響凝血機制，并可能導(dǎo)致微循環(huán)血管壁通透性增高，血液通過擴大的內(nèi)皮細(xì)胞間隙和受損的血管基底膜漏出血管外，致漏出性出血。⑤頭孢菌素類藥物可能影響?zhàn)つど掀さ那傲兴睾铣?，?dǎo)致黏膜屏障功能減弱、黏膜功能損害引起出血。有研究表明，每日進食＜1000ml的患者在接受頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療后發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險明顯高于進食量≥1000ml患者，進食減少是間接誘發(fā)凝血功能異常的危險因素?；颊咝g(shù)后禁食，并且多次使用廣譜抗生素，導(dǎo)致腸道正常菌群失去平衡，從而減少維生素K的合成。2、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血功能異常的處置和預(yù)防在臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的過程中，如果發(fā)生凝血功能異常時，需先排除先天性和遺傳性因素，結(jié)合臨床用藥及患者自身情況，確定是否為藥物不良反應(yīng)。如懷疑為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起，應(yīng)立即停藥，輸注維生素K1，嚴(yán)重時需要輸注新鮮的冰凍血漿凝血因子。停藥后觀察凝血功能指標(biāo)是否恢復(fù)正常范圍，如恢復(fù)正常值，應(yīng)考慮為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起不良反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮更換藥物治療方案避免不良反應(yīng)再次發(fā)生。肝腎功能不全是導(dǎo)致凝血功能異常的高危因素，王宇等研究提出頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血酶功能異常原因并非對肝腎損害，而是藥物在體內(nèi)蓄積。故對于高齡，肝腎功能不全，基礎(chǔ)疾病較多的患者，如果需使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時應(yīng)密切監(jiān)測凝血功能指標(biāo)和肝腎功能指標(biāo)，并進行維生素K1預(yù)防使用。另外，在患者食納變差的情況下，應(yīng)積極鼓勵患者少食多餐，加強飲食，保持正常的腸道功能。3、總結(jié)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是臨床應(yīng)用較為廣泛的含酶抑制劑的抗菌藥物，隨著使用量的增多，其引發(fā)的不良反應(yīng)也逐漸凸顯。近年來，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療后出現(xiàn)凝血功能異常的現(xiàn)象陸續(xù)增多。有研究指出，大部分患者以老年高齡患者為主，胃納差，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前肝、腎功能基本正常。另有研究提出用藥后凝血異常出現(xiàn)時間在3～15d，平均6.59±3.24d，半數(shù)患者無臨床出血征象，其余患者以皮膚出血點，血尿等表現(xiàn)居多。臨床醫(yī)生應(yīng)用常規(guī)劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療3d后需監(jiān)測凝血功能，警惕出血表現(xiàn)，尤其是胃納差，高齡患者可加入維生素K預(yù)防性用藥。

凝血功能檢查是臨床工作中很常見的一種實驗室檢查，其中涉及多個指標(biāo)，每個指標(biāo)代表著不同的意義。一、明確凝血機制生理性凝血機制如下圖所示：二、牢記各項指標(biāo)含義⒈PT（凝血酶原時間）：11～17s。監(jiān)測口服抗凝劑用量的首選指標(biāo)，超過正常對照3s以上為異常。在口服抗凝劑（如華法林）的過程中，維持PT在正常對照的1～2倍最為適宜。⒉PT%（PT活動度）：70～150%。與凝血酶原時間的意義相同，且更能準(zhǔn)確地反映凝血因子的活性。肝臟是合成凝血因子的重要器官，因此PT%的高低能夠反映肝細(xì)胞損傷的程度。如果PT%持續(xù)下降而無上升趨勢，則提示預(yù)后極差。⒊INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值：0.8～1.5。目前國際上強調(diào)用INR來監(jiān)測口服抗凝劑（如華法林）的用量，且較凝血酶原時間更準(zhǔn)確。⒋APTT（活化部分凝血活酶時間）：28～43.5s。檢查內(nèi)源性凝血因子的一種過篩試驗，用來證實先天性或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它們相應(yīng)的抑制物，超過正常對照10s以上為異常。由于肝素主要是內(nèi)源性凝血途徑，所以是用來監(jiān)測普通肝素的首選指標(biāo)，使其延長1.5～2.5倍為宜。⒌FBG（纖維蛋白原）：2～4g/L。即凝血因子Ⅰ，由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)。FBG超過正常值上限是冠狀動脈粥樣硬化心臟病和腦血管病發(fā)病的獨立危險因素之一。⒍TT（凝血酶時間）：14～21s。反映纖維蛋白原轉(zhuǎn)為纖維蛋白的時間，超過正常對照3s以上為異常。⒎FDP（纖維蛋白原降解產(chǎn)物）：0～5μg/mL。纖維蛋白原和纖維蛋白被血漿素分解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，反映纖維蛋白溶解功能，F(xiàn)DP≥20μg/mL有診斷意義。⒏D-二聚體：0～0.5μg/mL。纖維蛋白單體經(jīng)活化凝血因子XⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個特異性的纖溶過程標(biāo)記物。其含量變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進的標(biāo)志。溶栓過程用藥前、中、后動態(tài)檢測D-二聚體濃度變化對監(jiān)測溶栓藥物的效果有較大的臨床價值。三、靈活結(jié)合臨床實際1.急性心肌梗死溶栓治療接診急性心肌梗死患者時，急診凝血功能檢查是必不可少的。對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在肝素及靜脈溶栓治療前應(yīng)檢測凝血指標(biāo)，檢測APTT或活化凝血時間（ACT），為后續(xù)溶栓及抗凝治療提供對照值。指南要求確診STEMI后應(yīng)立即啟動肝素化抗凝治療，靜脈注射普通肝素4000U（50～70U/kg），繼以12U/（kg·h）靜脈滴注。溶栓過程中及溶栓后應(yīng)檢測APTT或ACT至對照值的1.5～2.0倍（即APTT20～70s），通常需維持48h。之后可根據(jù)情況換用皮下注射低分子肝素，皮下低分子肝素常規(guī)不需監(jiān)測APTT。2.口服抗凝藥物療效監(jiān)測1）華法林華法林是性價比較高的經(jīng)典抗凝藥物，主要用于房顫卒中預(yù)防，機械心臟瓣膜置換患者（MHV）預(yù)防血栓形成和深靜脈血栓栓塞（VTE）的治療。中國人群推薦初始劑量2～3mg/d，老年患者、肝功能損害、充血性心衰、出血高風(fēng)險患者可酌情減量。治療房顫、靜脈血栓形成、肺栓塞、心臟瓣膜病等大多數(shù)情況下INR治療目標(biāo)為2.0～3.0，預(yù)防深靜脈血栓形成時為1.5～2.5，二尖瓣置換術(shù)后為2.5～3.5，推薦治療2～4周達標(biāo)。由于華法林治療窗口較窄且個體差異大，易受其他藥物、食物的影響，需密切監(jiān)測凝血功能及INR：①初始階段1～3天需復(fù)查INR，控制較好1周后改為每周復(fù)查1次直至第4周，INR達標(biāo)并穩(wěn)定后（連續(xù)3次在治療目標(biāo)范圍內(nèi)），每4周復(fù)查一次INR；②若初始劑量治療1周INR不達標(biāo)，應(yīng)根據(jù)INR每次增減原服用劑量的10%～15%并連續(xù)監(jiān)測INR（每3天1次）直至達標(biāo)；③若持續(xù)穩(wěn)定的INR偶爾有波動，只要INR不超過3.5～4.0，可暫不調(diào)整，2～4d后再復(fù)查INR，根據(jù)結(jié)果調(diào)整；若INR＞4.0但不伴有出血，可停止給藥1次或數(shù)次，一般停藥3d后INR會下降至治療范圍。2）新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑（達比加群）和Xa因子抑制劑（利伐沙班），具有穩(wěn)定的劑量相關(guān)性抗凝作用，不需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，但對抗凝藥物療效評估還是有一定意義的。APTT可對直接凝血酶抑制劑的用量進行定性評估：APTT正常提示抗凝效果不佳；延長1.5倍提示達到預(yù)期抗凝水平；如果藥物濃度低谷時（即攝藥后12～24h）的APTT水平仍超過正常上限2倍，提示較高的出血風(fēng)險，尤其在存在出血風(fēng)險因素的患者應(yīng)格外注意。PT可對Xa因子抑制劑的用量進行定性評估，延長至基線值2倍以上應(yīng)警惕出血風(fēng)險。3.肺血栓栓塞（PE）對于肺栓塞的診療，主要基于患者臨床表現(xiàn)、患病風(fēng)險評估（如有無靜脈血栓栓塞癥及其誘發(fā)因素）、D-二聚體測定和影像學(xué)檢查（主要為肺血管造影CTPA）。CTPA是肺栓塞診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，ESC指南推薦D-二聚體用于血流動力學(xué)穩(wěn)定的疑似中低可能性的急性PE的排除性診斷，而年齡校正的D-二聚體臨界值可提高診斷的特異度。4.深靜脈血栓（DVT）篩查DVT是血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)引起靜脈回流障礙性疾病，好發(fā)于下肢，血栓脫落可引起肺動脈栓塞（PE），DVT與PE統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）。D-二聚體可用于急性VTE的篩查，敏感性較高，而特異性差。

導(dǎo)致疼痛de那些血管疾病雷諾現(xiàn)象（也稱為雷諾氏病或雷諾氏綜合癥）雷諾現(xiàn)象包括因暴露于寒冷或應(yīng)激而引起的手指小動脈痙攣，有時是足趾小動脈痙攣。某些職業(yè)暴露會導(dǎo)致雷諾氏癥。發(fā)作會導(dǎo)致該區(qū)域暫時缺乏血液供應(yīng)，導(dǎo)致皮膚呈白色或藍(lán)色，并感覺寒冷或麻木。在某些情況下，雷諾氏癥的癥狀可能與狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和硬皮病等潛在疾病有關(guān)，存在自身免疫反應(yīng)成分。伯格氏病（Buerger's Disease）伯格氏病最常影響中小動脈和靜脈。盡管原因不明，但與煙草使用或接觸密切相關(guān)。手臂和腿的動脈變窄或阻塞，導(dǎo)致手指、手、足趾和足部的血液供應(yīng)不足（缺血）。疼痛發(fā)生在手臂、手上，更常見的是腿和足部，即使在休息時也是如此（靜息痛）。動脈嚴(yán)重阻塞時，組織可能會壞死（壞疽），需要截去手指和足趾。另外，淺表靜脈炎癥和雷諾氏癥狀通常發(fā)生在伯格氏病患者身上。外周靜脈疾病靜脈是柔軟的血管，內(nèi)部帶有瓣膜，稱為靜脈瓣膜。當(dāng)肌肉收縮時，瓣膜打開，血液通過靜脈流動。當(dāng)肌肉放松時，瓣膜關(guān)閉，避免靜脈血倒流，因此，在肌泵的作用下，使血液在靜脈中沿一個方向流動。如果靜脈內(nèi)的瓣膜受損，瓣膜可能無法完全關(guān)閉。這導(dǎo)致血液在兩個方向上往返流動。當(dāng)肌肉放松時，受損靜脈內(nèi)的瓣膜將無法兜住血液。這會導(dǎo)致血液在靜脈內(nèi)倒流淤積而引起靜脈腫脹。淺靜脈隆起并在皮膚下表現(xiàn)為迂曲的蚯蚓樣。這時血液通過靜脈更慢地移動，它可能會粘在血管壁的兩側(cè)并可能形成血凝塊（血栓）。這種情況會導(dǎo)致包括腿部沉重、疼痛和皮膚變化在內(nèi)的癥狀。外周動脈疾病外周血管疾病 (PVD) 或外周動脈疾病 (PAD) 有時被稱為“循環(huán)不良”。它通常是指腿部動脈變窄，導(dǎo)致流向肌肉的血液減少。PAD 還會影響手臂、消化道和頸部的動脈。這時由于高膽固醇、糖尿病、吸煙、高血壓、不活動和肥胖引起的動脈粥樣硬化（膽固醇斑塊導(dǎo)致動脈硬化和變窄）引起的。腿部 PAD 最常見的癥狀是跛行，即行走時疼痛，休息后緩解（間歇性跛行）。走路時，可能還會感到腿部或臀部肌肉抽筋或疲倦。靜脈曲張靜脈曲張是指皮下靜脈迂曲擴張呈青紫色蚯蚓狀凸起，在皮膚下可見，由靜脈內(nèi)的瓣膜受損引起。它們在女性中比男性更常見，現(xiàn)代認(rèn)為其存在家族背景，與基因有關(guān)。它們也可能由懷孕、體重嚴(yán)重超重或長時間站立引起。癥狀包括：隆起、腫脹、紫色、蚯蚓狀、皮下可見靜脈；蜘蛛靜脈——由腫脹的毛細(xì)血管（小血管）引起的膝蓋、小腿或大腿上的紅色或紫色小血管，呈蜘蛛樣；一天結(jié)束時腿部疼痛、刺痛或腫脹；靜脈血栓靜脈血栓通常由以下原因引起：長時間臥床休息和/或不動；受傷或感染對靜脈造成的損害；靜脈瓣膜受損，導(dǎo)致瓣膜附近血液瘀滯；懷孕和激素（如雌激素或避孕藥）；遺傳病；導(dǎo)致血流減慢或血液變稠的疾病，例如充血性心力衰竭(CHF) 或某些腫瘤。靜脈中可能出現(xiàn)多種類型的血栓：深靜脈血栓形成 (DVT)是發(fā)生在深靜脈中的血凝塊。肺栓塞是一種血栓，從靜脈中脫落并進入肺部，嵌頓于肺動脈或其分支。慢性靜脈功能不全不是血栓，而是當(dāng)靜脈瓣膜受損或DVT導(dǎo)致長期血液淤積和腿部腫脹時發(fā)生的一種情況。如果不加以控制，液體會滲入足踝和足部的周圍組織，最終可能導(dǎo)致皮膚破裂和潰瘍。凝血障礙血液凝固障礙是使血液更容易在動脈和靜脈中形成血栓的病癥。這些病癥可能是遺傳的（先天性的，出生時發(fā)生的）或后天的，包括：血液中導(dǎo)致血液凝結(jié)的因子水平升高（纖維蛋白原、因子 VIII、凝血酶原）；缺乏天然抗凝（血液稀釋）蛋白（抗凝血酶、蛋白 C、蛋白 S）；血細(xì)胞計數(shù)升高；異常纖維蛋白溶解（纖維蛋白分解）；血管內(nèi)壁（內(nèi)皮）的異常變化；淋巴水腫淋巴系統(tǒng)是一個循環(huán)系統(tǒng)，包括廣泛的淋巴管和淋巴結(jié)網(wǎng)絡(luò)。淋巴系統(tǒng)有助于協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)的功能，以保護身體免受外來物質(zhì)的侵害。淋巴水腫是一種異常的液體積聚，導(dǎo)致腫脹，最常見于手臂或腿部。當(dāng)淋巴管或淋巴結(jié)缺失、受損、損壞或切除時，就會出現(xiàn)淋巴水腫。原發(fā)性淋巴水腫很少見，由出生時某些淋巴管缺失引起，也可能由淋巴管異常引起。繼發(fā)性淋巴水腫是由于淋巴系統(tǒng)的阻塞或中斷而發(fā)生的。繼發(fā)性淋巴水腫可由感染、惡性腫瘤、手術(shù)、疤痕組織形成、肥胖、創(chuàng)傷、深靜脈血栓形成(DVT)、放療或其他癌癥治療引起。血管性疼痛是什么“趕腳”（感覺）癥狀可能包括：受累區(qū)域的疼痛或沉重感；受累區(qū)域麻木、虛弱或刺痛。如何治療血管痛治療血管疼痛的療法包括藥物治療、血管成形術(shù)或搭橋手術(shù)。血管成形術(shù)是一種減少或消除血管阻塞的手術(shù)。在搭橋手術(shù)中，外科醫(yī)生從患者身體的另一部分取出一段健康的血管（通常是下肢的大隱靜脈一段），通過移植以繞過血管的阻塞段。如果其他治療方法不起作用，專門從事疼痛管理的醫(yī)生會提供幫助。對于某些人來說，神經(jīng)阻滯和其他技術(shù)可以減輕疼痛并改善血液循環(huán)。

備注：以下項目的含義遠(yuǎn)不止我所說的這些意義，我所說的都是與我科疾病密切相關(guān)的意義第四項：凝血酶原活動度（PT%）：仍然是根據(jù)PT及NP計算出來的一個指標(biāo)，與PT的變化方向相反，即PT值增高時，PT%降低。第五項：活化部分凝血活酶時間（APTT）：臨床上常用的內(nèi)源性凝血系統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)。在血管外科中，主要用來監(jiān)測普通肝素的抗凝治療效果，測定值越高，抗凝效果越好。一般情況下，使用肝素后使得APTT的數(shù)值比正常值高1.5～2.5倍是比較有效而且安全的。第六項：凝血酶時間（TT）：在血管外科，TT增高多見于血漿纖維蛋白原含量減低、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物增高及使用肝素后。TT縮短沒有臨床意義。第七項：纖維蛋白原（FIB）：在血管外科，F(xiàn)IB增高主要見于血栓前狀態(tài)，但并非特異性指標(biāo)（即FIB增高未必提示是血栓前狀態(tài)，其它疾患如惡性腫瘤、大手術(shù)后、應(yīng)激狀態(tài)及急性感染等也能導(dǎo)致其升高），另外FIB持續(xù)增高可能誘發(fā)動脈粥樣硬化；FIB降低見于彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）及纖溶亢進等。第八項：抗凝血酶III活性（AT-III）：是目前已明確的體內(nèi)非常重要的生理性抗凝物質(zhì)，它可以和一部分凝血因子結(jié)合，從而產(chǎn)生抗凝作用。值得注意的是當(dāng)AT-III與肝素結(jié)合后，其構(gòu)象發(fā)生改變，與凝血因子結(jié)合的能力提高數(shù)千倍，這點也是肝素在體內(nèi)發(fā)生抗凝作用的機理。需要注意的是AT活性低于70%時，肝素的效果降低；低于50%是肝素效果明顯降低；低于30%是肝素治療無效。第九項：D-二聚體（D-Dimer）：是交聯(lián)的纖維蛋白降解后的產(chǎn)物之一，在繼發(fā)性纖溶癥中增高，而原發(fā)性纖溶癥的早期不增高。在血管外科中，D-二聚體的主要意義在于當(dāng)其數(shù)值增高時，不能確定患者為血栓類疾?。ㄆ渌鐞盒阅[瘤、心梗、手術(shù)后、急性炎癥等也可以增高），而當(dāng)其為陰性時，基本可以除外靜脈血栓形成。

靜脈血栓的患者出院后，常需要口服華法林維持治療一段時間：一般對于初發(fā)血栓，建議口服3～6個月；對于無誘因再次出現(xiàn)的血栓（原部位復(fù)發(fā)或其它部位出現(xiàn)新的血栓）建議要延長口服甚至終身服用。華法林的主要作用是抗凝，就是防止血栓形成或蔓延，這類藥物的主要副作用是出血，而有些出血可能是會致命或致殘的。那么，使用華法林后如何既能達到有效的抗凝作用而其出血風(fēng)險又較低呢？一般在臨床是采用抽血化驗?zāi)δ軄肀O(jiān)測，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR，也叫國際正?；戎担┚S持在2～3之間最佳，目標(biāo)值是2.5。但是凝血化驗單中有許多項目，患者朋友如何才能明白其中的含義呢？下面以我單位的凝血檢查化驗單為例，進行一簡要的分析（備注：以下項目的含義遠(yuǎn)不止我所說的這些意義，我所說的都是與我科疾病密切相關(guān)的意義）：第一項：凝血酶原時間（PT），是臨床上常用的外源性凝血系統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)，也是口服華法林后影響的主要指標(biāo)?；颊咴诳诜A法林后表現(xiàn)為PT的數(shù)值延長，具體延長多少要根據(jù)患者服用的華法林的量決定，服用量越大，數(shù)值一般越高，甚至超出檢測范圍。第二項：正常對照（NP）：是PT的對照樣本，一般PT的測定數(shù)值超過NP的數(shù)值3秒以上就認(rèn)為有意義。第三項：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：是根據(jù)PT的測定數(shù)值按照一定的公式計算出來的一個指標(biāo)，是世界衛(wèi)生組織推薦的監(jiān)測華法林等口服抗凝劑的首選指標(biāo)。為什么有PT還要經(jīng)過計算求出INR來呢？因為各個醫(yī)院的實驗室使用的測定PT的試劑不可能完全相同，所以要求各實驗室使用標(biāo)有國際敏感度指數(shù)（ISI）的凝血活酶試劑，然后根據(jù)PT的比值（PT/NP）和ISI值計算出INR，從而使不同醫(yī)院、不同實驗室測定的PT具有可比性。本文系段紅永醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。