血小板減少

1.口服小分子非肽類TPO-RA和rhTPO作用機制有無差別？目前國內(nèi)上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA對JAK、STAT磷酸化的激活較弱，對AKT通路沒有刺激作用。而rhTPO與TPO受體胞外段結合引起其構象改變，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信號通路，刺激多能造血干細胞、巨核祖細胞、多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，促進血小板生成。2.口服小分子非肽類TPO-RA的作用僅僅局限于升血小板嗎？艾曲泊帕、海曲泊帕還具有鐵螯合作用，可減少鐵過載，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕長期服用也有導致鐵缺乏的可能。TPO-RA開可以通過與造血干/祖細胞表面的TPO受體結合，促進造血干細胞增殖分化及多能造血祖細胞擴增；有研究TPO-RA兼有免疫調(diào)節(jié)、誘導免疫耐受的作用。3.注射用羅普司亭和口服TPO-RA有啥區(qū)別？羅普司亭是小分子擬肽類TPO-RA，已在美、歐、日等多個國家地區(qū)上市，用于治療ITP、SAA等。國內(nèi)的仿藥也已經(jīng)上市。4.口服小分子非肽類TPO-RA是餐前還是餐后服用最合適？艾曲泊帕和海曲泊帕分子結構中含有金屬離子螯合基團，與抗酸藥或含多價陽離子的其他產(chǎn)品（如奶制品和礦物質(zhì)補充劑）合用時會顯著降低藥物暴露量，影響療效，因此需與食物或其他藥品至少間隔2h以上（空腹給藥）。阿伐曲泊帕分子結構中不含金屬離子螯合基團，不受飲食限制，可與餐同服，即便肝功能損害及輕中度腎功能損害患者，也無需調(diào)整劑量或者擔心對療效的影響，這是阿法曲波帕的優(yōu)勢，三者療效誰強誰弱還缺乏頭對頭隨機對照臨床研究證實。5.使用升血小板藥物治療ITP多長時間有效？約1~2周起效，有效率達60%以上，常常需進行個體化維持治療，這是因為引起血小板的原因大多比較復雜，至少包括了免疫破壞和生成減少兩種主要因素，部分患者可能存在暫時沒有暴露出來深層次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遺傳因素。6.rhTPO或者TPO-RA這些升血小板藥物有哪些值得關注的副作用？a)使用TPO-RA時，一定要重視動、靜脈血栓事件的發(fā)生，尤其是有血栓/栓塞風險因素的患者為高發(fā)人群，使用前有必要進行血栓/栓塞的風險評估。使用TPO-RA治療目的不是一定要使血小板計數(shù)達到正常水平，而是因人而異，達到個體相應的安全水平即可，如部分老年患者達到50×109/L就可以使患者獲得很好的生活質(zhì)量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕較常見的不良反應是肝毒性，劑量調(diào)整期間建議肝功能要每2周檢測1次，達到穩(wěn)定劑量后，每月檢測1次，肝功能損害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治療還要注意白內(nèi)障的監(jiān)測。d)部分ITP患者在應用TPO-RA治療期間出現(xiàn)骨髓網(wǎng)狀纖維增生（MF-1級），骨髓纖維化與所應用TPO-RA的種類、劑量和療程無關，絕大多數(shù)患者停用TPO-RA后骨髓纖維化可逆轉(zhuǎn)，在啟動TPO-RA治療前，如果骨髓活檢顯示＞MF-2級或膠原纖維增生，不推薦應用TPO-RA治療。如MF-3級或膠原纖維增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或羅普司亭還要警惕藥物中和抗體，雖然發(fā)生率極低，但也存在導致血小板反應丟失風險。7.升血小板藥物劑量調(diào)整中的注意事項有哪些？因人而異，強調(diào)遵循個體化原則，每次調(diào)整劑量后，需觀察2周，評估后再考慮是否繼續(xù)調(diào)整劑量，當然血常規(guī)檢測也要注意靈活，存在出血時，或者需要創(chuàng)傷性檢查時隨時評估。減量時建議首先降低劑量，再延長給藥間隔，穩(wěn)妥起見，在劑量調(diào)整期間，需密切監(jiān)測血小板計數(shù)。治療ITP時，若足劑量應用2周無效，應考慮停藥或轉(zhuǎn)換為另一種促血小板生成藥物；治療SAA、較低危MDS、CIT時；若足劑量應用2~3個月無效，考慮停藥或轉(zhuǎn)換為另一種促血小板生成藥物。當然，更換藥物的同時，要進一步查找引起血小板減少的原因，不要被一元論的傳統(tǒng)思維模式拘束！8.血小板減少患者服藥過程中網(wǎng)絡咨詢?nèi)绾蔚玫礁训闹笇?？初次問診一定要簡要復述一下病史：如患病時長，有沒有其他疾病，出血情況怎么樣？已經(jīng)做了哪些檢查等，盡可能詳細一些，便于醫(yī)生迅速掌握病情，即使是線下剛看過門診的患者，也建議重復敘述一遍，因為醫(yī)生面臨的患者不止以為喲。反復核對是正確指導用藥的大前提。由于血小板減少原因復雜，藥物調(diào)整也因人而異，因此，建議每次文章列一個表格，手工畫一個也是可以的喲。內(nèi)容主要包括時間，血小板計數(shù)，最好從第一次就診開始，用藥情況，主要是激素、促進血小板生成的藥物，其他輔助用藥等。參考文獻：促血小板生成藥物臨床應用管理中國專家共識（2023年版）中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.中華血液學雜志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002聲明：血小板減少原因十分復雜，本科普文章僅僅作為參考，但不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導。建議一定要線下就診，尤其是病情危重時！如對本科普內(nèi)容有異議，請留言指正！如果內(nèi)容涉及到侵權，也請留言聯(lián)系我們！

近來，一面寫著"妙手神醫(yī)，華佗再世"的錦旗被送到了江西省中醫(yī)院血液科門診。送旗人劉女士步伐輕快，笑容滿面的走進了門診，握著曾英堅主任的手連連表示感謝，感謝曾主任讓她的生活重新變得明朗起來。這究竟發(fā)生了什么令劉女士如此感激呢?故事從頭說起，劉女士今年28歲，性格樂觀開朗，每天都是笑呵呵的，沒什么煩惱事一樣。2021年4月常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)血小板減少，血小板計數(shù)為58×10^9/L，于是劉女士便去了某省級醫(yī)院就診，完善相關檢查后，診斷為“免疫性血小板減少”，當時血小板雖低于正常值，人卻是沒什么不舒服，也沒出現(xiàn)癥狀，予咖啡酸片標準劑量服用，自己又服用花生衣等食療升血小板，2021年6月，再次檢查卻發(fā)現(xiàn)血小板不升反跌，查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)為歷來最低，才43×10^9/L，并出現(xiàn)了刷牙出血的癥狀，這讓劉女士的心一下子懸了起來，陷入了焦慮狀態(tài)，遂再次去醫(yī)院就診，并建議使用激素治療，在劉女士堅定表示拒絕的情況下，該院醫(yī)生建議劉女士到江西省中醫(yī)院血液科找曾英堅主任，劉女士并未第一時間來院就診，而是在多方打聽后，了解到曾主任治療血小板減少癥經(jīng)驗頗豐，才下定決心找到曾英堅主任，期望能通過中藥提升血小板到正常范圍并改善出血的癥狀。2022年1月16日劉女士初次就診，接診后，曾英堅主任對劉女士進行了詳細的問診，了解到劉女士除了血小板減少外，平常四肢易起風團，間斷牙齒出血，平素覺腿酸，起病以來易焦慮，舌淡苔薄黃稍膩，脈沉弱，四診合參，曾主任運用中醫(yī)的辨證論治理論，中醫(yī)辨病屬紫癜病，辨證屬脾虛濕阻證，用健脾祛濕、益氣活血中藥進行治療。服藥1周后，劉女士發(fā)現(xiàn)近幾日未起風團，并且自己的血小板一下子提升至118×10^9/L(正常范圍125-350×10^9/L)，劉女士喜出望外，感嘆中醫(yī)藥療效竟能有如此之佳!這無疑給劉女士打了一針強心劑，即使中間因自身原因出現(xiàn)過鼻出血半小時不止的情況，也始終相信中醫(yī)，繼續(xù)堅持中藥的整體調(diào)治。2022年4月份起，劉女士停用咖啡酸片，僅僅服用中藥治療，到2022年8月份多次復查血小板均穩(wěn)定在200×10^9/L以上，收效之好遠遠超出了劉女士以及其家人的預期，故有了開頭送錦旗的畫面。血小板減少癥屬于中醫(yī)“紫癜”、“血證”等范疇，目前臨床上治療多以糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白及促血小板生成藥物治療為主，急性患者療效尚佳，但慢性患者病情遷延反復，容易發(fā)展為難治型，此外臨床上有許多患者血小板只是輕度降低，處于80-90×10^9/L的范圍，此類患者多見于青年人，現(xiàn)代人生活習慣的改變，加上工作節(jié)奏快，生活壓力大，多方面造成機體內(nèi)一些不明原因的血小板減少，一定程度會影響到生活質(zhì)量。曾英堅主任介紹，中醫(yī)藥或中西醫(yī)結合在該類患者的治療上有其獨特的療效優(yōu)勢，一方面在辨證論治原則指導下應用中醫(yī)及中西醫(yī)結合治療可有效提升或穩(wěn)定血小板計數(shù)、改善全身不適癥狀;另一方面應用中醫(yī)藥經(jīng)濟實惠，無副作用，可很好地在疾病的整體康復上給患者帶來獲益!????

由于血小板減少癥和抗血栓藥物均會增加出血風險，而實體瘤或血液惡性腫瘤患者的血栓栓塞事件風險又顯著增加。因此在日常實踐中，伴有血小板計數(shù)低的腫瘤患者的血栓形成管理尤其具有挑戰(zhàn)性。 （一）血小板減少癥的定義及主要病理生理機制 血小板減少癥定義為血小板計數(shù)低于正常參考范圍下限，即血小板計數(shù)低于150×109/L。由于血小板計數(shù)在100–150×109/L之間時，不具有臨床癥狀體征相關性，因此，血小板減少癥通常被認定為＜100×109/L。 臨床上引起血小板減少的主要病理生理機制包括：（1）生成減少；如再生障礙性貧血、維生素 B12/葉酸缺乏、化療。（2）消耗增加，如彌散性血管內(nèi)凝血 （DIC）、血栓性微血管病（TMA）：（3）抗體介導的血小板破壞/清除以及分布異常，如妊娠期間血液稀釋、脾腫大。 還有一點需要強調(diào)的是血小板計數(shù)低也可能同時伴隨血小板功能受損，部分是和疾病自身以及治療有關；還可能因代償性生成的高反應性未成熟血小板比例增加相關。因此，血小板計數(shù)同樣低的患者之間總體出血風險可能不同。 （二）伴隨血小板減少的癌癥患者靜脈血栓栓塞癥（VTE）管理 血小板減少癥是腫瘤患者的常見現(xiàn)象，可能由惡性腫瘤本身或細胞毒藥物治療引起。由于循環(huán)血小板的正常平均壽命為8–10天，因此，血小板計數(shù)通常在啟動骨髓抑制治療后第7天開始下降，第14天達到最低點，并在第28–35天逐漸恢復至基線水平。 對于血小板計數(shù)≥50×109/L的靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者，可以使用治療劑量的低分子肝素（LMWH）抗凝或直接口服抗凝（DOAC）。 如果是血小板計數(shù)＜50×109/L的急性VTE，即在前4周內(nèi)發(fā)生的VTE，可以通過輸注使血小板計數(shù)增加到40～50×109/L以上，再予以治療劑量抗凝，這種策略尤其適合于血栓負荷重（例如，廣泛的近端DVT或大面積肺栓塞）和/或有明顯臨床癥狀（例如，非勞力性呼吸困難、心動過速、低血壓、嚴重下肢水腫）的患者。 對于血小板計數(shù)在25～50×109/L的急性VTE患者，如果無法進行血小板輸注或輸注無效，可以選擇半治療劑量的LMWH抗凝。 這同樣也適用于慢性VTE患者，即發(fā)生于4周以上的VTE。對于VTE高風險患者，可以予以預防量LMWH。 對于血小板計數(shù)小于25×109/L的急性或慢性VTE患者，一般建議不抗凝。只有在血栓負荷重并引起嚴重癥狀情況下，放置可回收下腔靜脈濾器，并在能耐受的情況下予以LMWH預防。 由于手術風險高，術前應在多學科小組討論基礎上結合患者具體情況進行取舍。 （三）伴隨血小板減少的急性冠脈綜合征 （ACS） 患者的抗血小板治療管理 由于惡性腫瘤的固有高凝狀態(tài)，癌癥相關性血小板減少癥患者發(fā)生 ACS，也要考慮積極的抗血小板治療。在這類患者中，當血小板計數(shù)大于10×109/L時，單用阿司匹林（ASA）治療是一種選擇；當血小板計數(shù)在30～50×109/L時，可考慮用ASA和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）策略。 只有當血小板計數(shù)大于50×109/L時，才建議使用替卡格雷、普拉格雷等GPII/IIIA抑制劑。 DAPT的持續(xù)時間應在仔細的風險-效益分析和多學科討論后決定。有學者研究發(fā)現(xiàn)，對于PCI后高出血風險患者，DAPT治療1或3個月 vs. DAPT治療6或12個月缺血性事件風險無顯著差異，但大出血事件的發(fā)生風險可能會更低，支架內(nèi)血栓形成率也遠低于預期。短期DAPT后阿司匹林單藥治療，或稱為PCI后高出血風險患者的新治療選擇。 對于有DAPT適應癥的伴有血小板減少的癌癥患者，合并動脈粥樣硬化性卒時，也可以采取以上策略。 其余降低ACS患者抗血小板治療管理時的出血風險措施如下： 1)避免使用非甾體類抗炎藥、使用質(zhì)子泵抑制劑 （PPI） 2)優(yōu)選橈動脈入路進行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 （PCI）、 3)優(yōu)選第二代藥物洗脫支架而非金屬裸支架、將PCI后雙聯(lián)抗血小板治療 （DAPT）限制在1個月內(nèi) 4)避免糖蛋白（GP）IIB/IIIA拮抗劑（注：血小板減少癥是使用GP IIb/IIIa受體拮抗劑的禁忌證，如替羅非班引起的極重度血小板減少總發(fā)生率大約為0.1％～2％ ，發(fā)生時間多在 2～24h 之間 ，緩解時間平均 2.1d（1～6d）；對于 GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑導致血小板減少癥的可能原因是（1）血液中原先有血小板表面抗體，GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑可誘導血小板表面 G P 受體的構象產(chǎn)生變化，形成新的抗原決定簇，會在血漿中被原先存在的抗體識別（2）GP Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑與 GP Ⅱb/Ⅲa 受體結合后導致血小板 GP Ⅱb/Ⅲa 受體空間構象產(chǎn)生變化，形成新的抗原決定簇，被肝臟識別后進行攝取和清除血小板。） 5)避免使用三聯(lián)療法（注：對接受PCI且缺血風險大于出血風險的房顫患者，目前的指南推薦短期使用三聯(lián)療法，包括OAC、阿司匹林和P2Y12抑制劑，接著使用包括一種OAC加一種P2Y12抑制劑聯(lián)合治療最長可達12個月，之后建議使用OAC進行單一治療。）， 6)使用較低劑量阿司匹林（即，75–100 mg/天）。 7)在血小板計數(shù)低于 50×109/L或活動性出血的患者中，建議停用所有抗血小板藥物并避免PCI。在血小板計數(shù)≥ 50×109/L 且無活動性出血的 PCI 患者中，DAPT治療1個月后改用氯吡格雷單藥治療聯(lián)合 PPI 更穩(wěn)妥。 8)如果無法實施PCI，建議使用氯吡格雷單藥治療，輔助使用PPI。 Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. Nat Rev Cardiol 2020. 10.1038/s41569-020-0410-z. 參考文獻： 1. Hamostaseologie. 2022 Feb;42（1）:19-28. doi: 10.1055/a-1675-7824. Epub 2021 Dec 21. 2. Expert Rev Hematol. 2017 Jan;10（1）:15-22. doi: 10.1080/17474086.2017.1257935. Epub 2016 Nov 21. 3. Cancer Treat Rev. 2021 May;96:102190. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102190. Epub 2021 Mar 23. 4. 中華醫(yī)學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組, 等. 冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國專家共識. 中華心血管病雜志, 2021,49（5）:432-454. 5. JACC Cardiovasc Interv. 2021 Sep 13;14（17）:1870-1883. doi: 10.1016/j.jcin.2021.07.016.

之前有給各位出過一期有關于肺癌患者化療后出現(xiàn)血小板下降該如何處理的科普視頻。今天給大家用文字的形式再做一次詳細的介紹。幾乎全部的化療藥物均會導致患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制。骨髓抑制會引發(fā)白細胞、血小板減少，紅細胞、血紅蛋白降低。腫瘤化療所致血小板減少癥（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核系細胞產(chǎn)生抑制作用，導致血小板生成不足和過度破壞，致使外周血中血小板計數(shù)低于正常值。其中紫杉類、蒽環(huán)類、鉑類、吉西他濱等化療藥物較易引起CIT，CIT可造成患者化療藥物劑量降低、化療時間延遲甚至終止化療，并增加患者出血風險。血小板減少到底該怎么處理。首先，需要知道血小板一般是在化療后3-4天開始下降，其最低點出現(xiàn)的時間和降低的幅度與化療藥物、劑量、是否聯(lián)合用藥以及患者的個體差異和化療次數(shù)有關。所以化療后定期復查血常規(guī)非常有必要。如果發(fā)現(xiàn)了有血小板指標下降，先看患者處于哪個等級：一級下降是100-75×109/L，二級下降是75-50×109/L，三級下降是50-25×109/L，四級下降是小于25×109/L，五級為死亡。再看是否有出血，如果有出血或沒有出血但血小板小于等于10×109/L，都需要輸注PLT（血小板）或輸注PLT聯(lián)合rhTPO（重組人血小板生成素）治療。那如果沒有出血，血小板在10-75×109/L這個區(qū)間，需要使用rhTPO或rhIL-11（重組人白介素-11）治療，血小板在75-100×109/L這個區(qū)間，預防性使用rhIL-11，監(jiān)測血小板情況。中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家共識2019版也推薦應用TPO受體激動劑用于CIT治療。目前這類藥物只有海曲泊帕是目前唯一獲批ITP和SAA雙適應癥的TPO-RA。這也可作為一個新的選擇。也希望以后能有更多更好的口服藥物可以選擇，不用打針，不用再痛上加痛。