呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

肺癌的臨床表現(xiàn)各異，比較復(fù)雜。5%～10%患者甚至沒有任何不適感，是在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)的。由此也可見體檢的重要性。高?；颊?，比如有吸煙史并且吸煙指數(shù)大于400支/年（每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）、高危職業(yè)接觸史（如接觸石棉）以及肺癌家族史等，年齡在45歲以上者，需要定期體檢，如出現(xiàn)以下癥狀，一定要提高警惕。 咳嗽、咳痰、咯血：是肺癌初期的癥狀，按發(fā)生的順序常為咳嗽、咳痰和咯血?？人允欠伟┳畛Ｒ姷陌Y狀。如咳嗽不伴有發(fā)熱、流涕或其他上呼吸道癥狀，咳嗽時(shí)間超過病毒性上呼吸道感染5～7天的病程，則更應(yīng)警惕肺癌。腫瘤生長在主支氣管及其附近時(shí)，早期癥狀多為咳嗽。咯血一般量不大，多為痰中帶血絲或血痰。當(dāng)腫瘤侵犯肺部大血管時(shí)，會出現(xiàn)大量咯血，有時(shí)甚至是致命的。痰是肺癌初期腫瘤刺激的反應(yīng)，可咳出少量粘液性痰。腫瘤增大發(fā)生潰瘍后，會引起出血而咯血痰。氣管阻塞合并細(xì)菌感染時(shí)，會咳出黃膿痰。呼吸困難和喘息：肺癌的呼吸困難可由多種原因引起。氣管、支氣管阻塞、彌散性多發(fā)性結(jié)節(jié)、繼發(fā)性支氣管痙攣、癌性淋巴管病變、上腔靜脈阻塞綜合征、癌性心包炎、胸腔積液及肺血管的癌性血栓等多種原因都可引起呼吸困難。與肺癌治療有關(guān)的放射性肺炎、肺部感染等也可引起呼吸困難。局限性喘鳴可能是由于大氣道尤其主支氣管受累而引起的。胸痛、胸部不適：25%～50%的病人可感覺有胸痛，多為不規(guī)則鈍痛或隱痛。這是因?yàn)槟[瘤直接侵犯胸膜、肋骨和胸壁。腫瘤位于胸膜附近而引起的胸痛，在呼吸、咳嗽時(shí)會加重。若用手觸壓受侵犯的肋骨和胸壁時(shí)，則疼痛加重。發(fā)熱：發(fā)熱是肺癌的常見癥狀。常為肺癌伴阻塞性肺炎或呼吸道感染所致。晚期患者也可出現(xiàn)腫瘤熱，主要表現(xiàn)為低熱，不伴寒戰(zhàn)，抗菌治療無效。體重下降是惡性腫瘤的常見癥狀之一。腫瘤發(fā)展到晚期，由于感染、疼痛所引起的食欲減退，腫瘤毒素和消耗，可表現(xiàn)為消瘦，晚期則出現(xiàn)惡液質(zhì)。咽下困難、聲音嘶?。喊┙M織侵犯或壓迫食管時(shí)可引起咽下困難，吞咽不適，類似食道癌的癥狀。腫瘤或轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)壓迫喉返神經(jīng)可出現(xiàn)聲音嘶啞。頭痛、頭昏或眩暈：由于頭面部、頸部和上肢水腫以及胸前部淤血和靜脈曲張，上腔靜脈血流受阻等均可引起頭痛、頭昏及眩暈。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，可引起相應(yīng)臟器功能受損。例如，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腦部時(shí)，可出現(xiàn)頭疼、眩暈、嘔吐、復(fù)視、半側(cè)肢體無力、甚至出現(xiàn)半身不遂等癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，甚至引起腦疝，會突然出現(xiàn)意識不清，呼吸停止；若癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼時(shí)，則有局部疼痛和壓痛；轉(zhuǎn)移至肝臟時(shí)，則出現(xiàn)厭食、呃逆、肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、黃疸及腹腔積液等；若癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至心血管系統(tǒng)時(shí)，可引起胸悶、氣短、心慌、心悸等不適。本文系斯曉燕醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載

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此文發(fā)表于蔡柏薔教授主編的《結(jié)締組織疾病的肺部表現(xiàn)》一書，2014年第一節(jié)IgG4相關(guān)疾病一.概述IgG4相關(guān)疾?。↖gG4 related disease, IgG4RD）是一種新近認(rèn)識的、病因尚不明確的疾病，可累及多個(gè)臟器或組織，是一種慢性、進(jìn)行性發(fā)展的自身免疫性疾病。IgG4RD具有以下特點(diǎn)：腫瘤樣損害，致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤并富含IgG4(+)漿細(xì)胞，席紋樣纖維化,以及通常伴有血清IgG4水平的升高。IgG4RD幾乎可見于任何一個(gè)臟器系統(tǒng)：膽道、唾液腺、眼周組織、腎臟、肺、淋巴結(jié)、腦膜、主動(dòng)脈、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚1-5，而不管哪個(gè)臟器受累，其組織病理學(xué)特點(diǎn)均高度相似。隨著對IgG4RD的認(rèn)識，一些長期被視為單臟器受累的疾病也被歸類至IgG4相關(guān)疾病譜，比如Mikulicz綜合征、Kuttner腫瘤、Riedel甲狀腺炎和腹膜后纖維化。臨床上IgG4RD最為常見的表現(xiàn)形式有兩種：（1）I型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關(guān)胰腺炎）；（2）唾液腺疾?。ㄈ鏜ikulicz綜合征、硬化性涎腺炎或Kuttner腫瘤）。事實(shí)上，很多有關(guān)IgG4RD的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)均來自這兩類疾病的研究。由于直到2003年才認(rèn)識到IgG4RD是一種系統(tǒng)性疾病1，且長時(shí)間內(nèi)無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此對其發(fā)病率的了解甚少，目前僅日本報(bào)道了IgG4RD在日本的發(fā)病率約為0.28-1.08/100,0006。二.病理特點(diǎn)活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)分析是診斷IgG4RD的基石。IgG4RD在組織形態(tài)特征上最具特征性的是呈席紋樣分布的致密淋巴漿細(xì)胞浸潤、閉塞性靜脈炎和輕中度嗜酸粒細(xì)胞浸潤（圖1）。炎性損害通常在組織內(nèi)形成腫瘤樣團(tuán)塊，從而破壞受累臟器。除一些特殊情況，中性粒細(xì)胞與肉芽腫在IgG4RD組織中一般極為少見。 圖1.IgG4相關(guān)疾病的組織病理特點(diǎn)。 A.淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤（HE，×200）；B.閉塞性靜脈炎（EvG,×200）；C.免疫組化示IgG4+漿細(xì)胞數(shù)量增多（IgG4染色，×200）。除了形態(tài)學(xué)，尚需免疫組化來幫助IgG4RD的診斷。炎性浸潤由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞混合構(gòu)成，T細(xì)胞呈散在分布，而B細(xì)胞通常聚集在生發(fā)中心。受累組織中可見到免疫球蛋白的各個(gè)亞型，但I(xiàn)gG4占主要部分。由于許多炎性浸潤也可見到少量IgG4(+)細(xì)胞，因此還需在數(shù)量上對IgG4有所定義。一方面，在絕對數(shù)量上，文獻(xiàn)確定的IgG4(+)漿細(xì)胞數(shù)量的閾值在10-50/HPF之間波動(dòng)；另一方面，在相對數(shù)量上，Ig4(+)漿細(xì)胞與IgG(+)漿細(xì)胞的比值如果大于50%，更有助于診斷IgG4RD。尤其在疾病的晚期階段，當(dāng)組織中只有少量漿細(xì)胞存在、而纖維化成為主要成分時(shí)，IgG4與IgG的比值將對診斷起關(guān)鍵作用。三.臟器受累的臨床特點(diǎn)IgG4相關(guān)疾病通常亞急性起病，大部分患者不合并全身癥狀，一般不伴隨發(fā)熱和C反應(yīng)蛋白的升高，往往在行常規(guī)影像學(xué)檢查或作病理分析時(shí)無意中診斷。某些患者局限于單一臟器，另一些除了主要臟累受累外還合并其他臟器受累。只有極少數(shù)患者可自發(fā)改善或緩解，其他則需藥物治療。IgG4RD通常有兩種臨床表現(xiàn)：（1）腫瘤樣損害：可導(dǎo)致臟器呈腫瘤樣腫大，如自身免疫性胰腺炎中胰腺腫大，Mikulicz綜合征中涎腺腫大等；（2）過敏性疾病：許多IgG4RD患者具有過敏性特征，如特應(yīng)性、濕疹、哮喘和血嗜酸粒細(xì)胞升高。在IgG4RD患者中，高達(dá)40%合并存在過敏性疾病，如支氣管哮喘或慢性鼻竇炎7。雖然IgG4RD呈亞急性發(fā)展，但如果不予治療，仍可導(dǎo)致組織損害甚至臟器功能衰竭。四. 血清血特點(diǎn)在正常人群中，IgG4只占總IgG的不到5%，是比重最低的亞型。大部分IgG4相關(guān)疾病的患者血清IgG4水平均升高，但仍有大約30%病理證實(shí)為IgG4RD的患者血清IgG4水平正常。對血清IgG4水平升高的那部分患者行系列監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，雖然絕大多數(shù)患者經(jīng)激素治療后血清IgG4水平較治療前降低，但大部分仍在正常值以上8。血清IgG4水平持續(xù)升高的患者中約有30%病情復(fù)發(fā)，而血清IgG4水平恢復(fù)正常的患者也有10%左右的復(fù)發(fā)率；也有研究報(bào)道病情復(fù)發(fā)與否與IgG4恢復(fù)水平無明確關(guān)系9。此外，血清IgG4水平升高并非IgG4RD特有，也可見于其他一些疾病，包括變應(yīng)性疾病，細(xì)菌、真菌和寄生蟲感染，Rosai-Dorfman疾病，ANCA相關(guān)血管炎，多發(fā)性肌炎/皮肌炎，胰腺癌，肝膽癌和肺癌10。臨床一般以1350mg/L作為血清IgG4水平是否升高的閾值，但對其意義的判讀需要謹(jǐn)慎。五.治療與預(yù)后并非所有IgG4RD均需要接受治療，比如IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病可持續(xù)存在數(shù)十年而無明顯進(jìn)展，這些患者隨診觀察即可；但如果重要臟器受累，則應(yīng)積極治療。作為首選藥物，皮質(zhì)激素的用法、用量、持續(xù)時(shí)間仍有爭議。日本的共識指南中建議在自身免疫性胰腺炎中初始給予潑尼松龍0.6mg/kg.day，持續(xù)2－4周，然后在3－6個(gè)月內(nèi)減量至每天5mg，然后每天2.5-5mg維持至多3年11。也有文獻(xiàn)建議在3個(gè)月內(nèi)就將激素減停9, 12。免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤等通常在激素減量時(shí)合并使用，或在病情緩解后維持治療時(shí)使用。利妥昔單抗（Rituximab）作為一種CD20單克隆抗體，廣泛用于非霍奇金淋巴瘤的治療，現(xiàn)也嘗試用于復(fù)發(fā)性或難治性IgG4RD。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4RD在使用利妥昔單抗治療后，血清IgG4水平迅速降低，在數(shù)周內(nèi)臨床癥狀即有明顯改善。IgG4RD患者與正常人群相比，更易患惡性腫瘤，包括肺癌、結(jié)腸癌和淋巴瘤等，目前原因不詳。因此對于IgG4RD患者，不管是在診斷時(shí)還是隨診過程中，始終需警惕合并惡性腫瘤的可能13。第二節(jié)IgG4相關(guān)肺疾病一.概述IgG4相關(guān)肺疾病（IgG4 related lung disease, IgG4RLD）是IgG4相關(guān)疾病累及肺或胸膜時(shí)的表現(xiàn)。可單發(fā)于肺或同時(shí)累及肺外組織。Taniguchi等人在2004年首先報(bào)道了自身免疫性胰腺炎合并間質(zhì)性肺炎，這是有關(guān)IgG4RLD的最早報(bào)道。從2004年到2012年，英文文獻(xiàn)中所能查找到的全部IgG4RLD也僅有數(shù)十例14。雖然文獻(xiàn)報(bào)道的病例較少，但隨著對IgG4認(rèn)識的加深，IgG4RLD的發(fā)病率可能并不如預(yù)想的那樣少。事實(shí)上，在一個(gè)涉及114名IgG4RD的研究中，14%患者合并肺部或胸膜病變15；而另一個(gè)對90名自身免疫性胰腺炎的影像研究表明，54%的患者合并存在肺部損害16，胸腔內(nèi)淋巴結(jié)病是最為常見的表現(xiàn)。IgG4相關(guān)疾病胸腔內(nèi)受累的形式如表格1所示。表格1 IgG4相關(guān)疾病胸腔內(nèi)受累的形式肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊間質(zhì)性肺疾病氣道氣管支氣管狹窄胸膜胸膜結(jié)節(jié)胸腔積液縱隔淋巴結(jié)病纖維化性縱隔炎二.臨床特點(diǎn)IgG4RLD患者中大約一半伴隨有呼吸道癥狀，包括咳嗽、胸痛、血痰和活動(dòng)后氣短，而另一半只有影像異常而無呼吸道癥狀14, 17。與其他臟器的IgG4RD相似，發(fā)熱、體重減輕、出汗等全身癥狀較為少見。總體而言，IgG4RLD的臨床肺部表現(xiàn)相當(dāng)不特異，難以借此與其他肺部疾病相區(qū)分。三.組織病理對為數(shù)不多的IgG4RLD的組織病理的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，肺組織具有以下特點(diǎn)：彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤，不規(guī)則纖維化，同時(shí)累及動(dòng)靜脈的內(nèi)膜炎癥不伴壞死， IgG4(+)漿細(xì)胞絕對數(shù)量和相對數(shù)量的明顯增多。在細(xì)胞成分上，漿細(xì)胞為主要成分，其次為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞；在某些患者嗜酸粒細(xì)胞可以很明顯，但肉芽腫極為少見?？梢?，IgG4RLD的病理特點(diǎn)基本與其他部位的相似，但也略有不同：與自身免疫性胰腺炎的組織病理相比，肺組織內(nèi)席紋樣改變不太明顯，而膠原纖維化與成纖維母細(xì)胞增生活躍更為突出；此外，胰腺組織中僅見到靜脈炎，而肺組織中往往動(dòng)脈與靜脈同時(shí)受累17, 18。在肺實(shí)質(zhì)受累的患者中，組織病理上有時(shí)可符合機(jī)化性肺炎（OP）或非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）的病理特點(diǎn)。當(dāng)胸膜受累時(shí)，病理上表現(xiàn)為硬化性炎癥導(dǎo)致的胸膜顯著增厚。在壁層胸膜，硬化性炎癥可延伸至胸膜下纖維與脂肪組織；而當(dāng)臟層胸膜損害時(shí)可累及胸膜下肺組織17, 18。四.影像特點(diǎn)IgG4RLD的胸腔內(nèi)受累包括肺實(shí)質(zhì)、氣道、胸膜以及縱隔，可以只累及一個(gè)部位，或同時(shí)累及多個(gè)部位。肺實(shí)質(zhì)受累的影像可表現(xiàn)為如下四種形態(tài)：（1）實(shí)性結(jié)節(jié)團(tuán)塊型；（2）圓形磨玻璃型；（3）肺泡間質(zhì)型；（4）支氣管血管束型19(圖2)。前兩者為肺泡腔病變，密度增高，大小不等，可單發(fā)或多發(fā)，無明確的肺葉傾向。實(shí)性結(jié)節(jié)團(tuán)塊型要與惡性腫瘤相鑒別，而磨玻璃樣的樣式要與肺泡細(xì)胞癌相鑒別。這兩種形態(tài)臨床上往往因?yàn)榕c腫瘤難以區(qū)分而行楔形切除或肺葉切除，最終病理證實(shí)。后兩者為間質(zhì)病變，可以表現(xiàn)為網(wǎng)格、蜂窩、不規(guī)則索條、小葉間隔與支氣管血管束的增粗。事實(shí)上，單從影像上是無法與某些特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相區(qū)分的，如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、隱源性機(jī)化性肺炎（COP）和結(jié)節(jié)病。圖2.IgG4相關(guān)肺疾病肺實(shí)質(zhì)受累的四種CT表現(xiàn)形式。A. 實(shí)性結(jié)節(jié)團(tuán)塊型；B.圓形磨玻璃型；C.肺泡間質(zhì)型；D.支氣管血管束型氣道受累的情況很少見。Ito等人描述了一位診斷為自身免疫性胰腺炎的63歲女性，氣管鏡下見氣管支氣管狹窄，粘膜充血水腫；而CT上還見到縱隔淋巴結(jié)腫大和支氣管血管束增粗20。另一種情況是氣道受壓牽拉之后出現(xiàn)的狹窄，如縱隔纖維化對氣道的壓迫，以及肺間質(zhì)病變引起的牽拉性支氣管擴(kuò)張。部分患者以胸膜為主要受累部位，表現(xiàn)為臟層胸膜或壁層胸膜上結(jié)節(jié)樣損害，合并胸腔積液的情況較為少見17。病理特點(diǎn)如前所述。IgG4RD患者中，40－90%可合并存在縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大，往往通過CT或PET得以證實(shí)。纖維化性縱隔炎有一部分最終被證實(shí)為IgG4相關(guān)疾病21。五．診斷標(biāo)準(zhǔn)在IgG4RD累及臟器中，目前僅IgG4相關(guān)Mikulicz病、IgG4相關(guān)I型自身免疫性胰腺炎和IgG4相關(guān)腎臟疾病具有各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于此，日本IgG4小組在2011年發(fā)布了普適性的IgG4相關(guān)疾病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)22，見表格2。由于IgG4RLD目前尚無屬于自己的臟器特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此可參考此診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷。此診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心是結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清IgG4水平以及病理特點(diǎn)，將診斷區(qū)分為確診（臨床、血清與病理皆備）、可能（缺少血清）與可疑（缺少病理）。重要的是，一定要與惡性腫瘤與類似疾病相鑒別。表格2. IgG4相關(guān)疾病的普適性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，2011221.臨床檢查顯示單臟器或多臟器的局灶/彌漫性腫大或團(tuán)塊2.血液檢查顯示血清IgG4水平升高（≥1350mg/L） 3.病理檢查顯示：（1）顯著的淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤和纖維化（2）IgG4漿細(xì)胞浸潤：IgG4+/IgG+ > 40%，并且IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF確定診斷：1）+2）+3）可能診斷：1）+3）可疑診斷：1）+2）六．治療和預(yù)后IgG4RLD通常對激素治療反應(yīng)良好，這一點(diǎn)與其他部位的IgG4RD相似。目前尚無激素治療方案方面的相關(guān)研究，但一般給予初始劑量30mg/day到1mg/kg.day，若治療有效，2周內(nèi)即可見明顯的癥狀緩解。激素可在后續(xù)數(shù)月內(nèi)逐漸減量，密切監(jiān)測期間癥狀緩解情況及有無反復(fù)23。當(dāng)激素減量到≤10mg/day后，可考慮維持?jǐn)?shù)月以降低復(fù)發(fā)率。對于病變局限行手術(shù)完全切除的患者，可能不再需要激素治療,但也有患者在手術(shù)切除后再次復(fù)發(fā)。與其他部位的IgG4RD相似，免疫抑制劑在IgG4RLD中的治療仍缺少經(jīng)驗(yàn)。文獻(xiàn)中環(huán)孢素A和硼替佐米各有一例在IgG4RLD中的應(yīng)用24, 25，而我們也曾在臨床上嘗試過合用嗎替麥考酚酯用以激素療效欠佳的IgG4RLD。鑒于認(rèn)識IgG4RLD的歷史較短，因此對此疾病的預(yù)后尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。而與其他部位IgG4RD相似，惡性腫瘤的發(fā)病率在IgG4RLD中同樣增加，需加以重視。（孫雪峰）參考文獻(xiàn)1. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al: A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 2003, 38:982-984.2. 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