中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院

簡(jiǎn)稱(chēng): 北京協(xié)和醫(yī)院
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疾?。? 葡萄胎
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低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2024）妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestationaltrophoblasticneoplasia，GTN）是一組與妊娠相關(guān)的惡性腫瘤，包括侵襲性葡萄胎（又稱(chēng)為惡性葡萄胎，invasivemole，IM）、絨毛膜癌（簡(jiǎn)稱(chēng)絨癌，choriocarcinoma，CC）、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placentalsitetrophoblastictumor，PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioidtrophoblastictumor，ETT）。GTN根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）預(yù)后評(píng)分采用分級(jí)及個(gè)體化的治療原則。GTN（本共識(shí)指侵襲性葡萄胎和絨癌，不包括PSTT和ETT）目前采用的是FIGO2000臨床分期和預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分系統(tǒng)在2002年正式頒布并沿用至今。根據(jù)該評(píng)分系統(tǒng)，預(yù)后評(píng)分≤6分者歸為低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（low-riskGTN，LR-GTN）。隨著有效化療藥物的發(fā)展，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療效果有了顯著改善，LR-GTN患者的治愈率接近100%。雖然LR-GTN在臨床上預(yù)后較好，但其診斷與治療仍需依賴(lài)規(guī)范、科學(xué)、系統(tǒng)的方法，以確?；颊攉@得最佳的治療效果，并減少不必要的并發(fā)癥的發(fā)生。本共識(shí)的制定基于最新的研究進(jìn)展和臨床經(jīng)驗(yàn)，旨在臨床實(shí)踐中提供針對(duì)LR-GTN的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化診治方案，幫助臨床醫(yī)生作出更為準(zhǔn)確的診斷和治療決策。1低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的定義及范圍LR-GTN包含的病理類(lèi)型主要是侵襲性葡萄胎和絨癌。侵襲性葡萄胎是指葡萄胎病變侵入肌層或達(dá)子宮外，水泡狀胎塊可累及到陰道、外陰、闊韌帶或盆腔甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。絨癌是一種高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，其特點(diǎn)是滋養(yǎng)細(xì)胞失去了原來(lái)的絨毛或葡萄胎結(jié)構(gòu)，浸潤(rùn)入子宮肌層，造成局部嚴(yán)重破壞，并可轉(zhuǎn)移至全身其他任何部位。侵襲性葡萄胎和絨癌的診斷包括臨床診斷及病理診斷。GTN（不包括PSTT和ETT）是目前FIGO和國(guó)際婦癌協(xié)會(huì)（ISGC）認(rèn)可的惟一沒(méi)有組織病理學(xué)證據(jù)就可以進(jìn)行臨床診斷的一類(lèi)婦科腫瘤；但是如果可以獲得病理診斷，病理診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。1.1葡萄胎后的GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）血β人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）水平呈平臺(tái)（±10%）達(dá)4次（第1、7、14、21天），持續(xù)3周或更長(zhǎng)。（2）血β-hCG水平連續(xù)上升（＞10%）達(dá)3次（第1、7、14天），持續(xù)2周或更長(zhǎng)。（3）組織學(xué)診斷為侵襲性葡萄胎或者絨癌。1.2非葡萄胎后的GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）流產(chǎn)、足月產(chǎn)、異位妊娠終止后4周以上，血β-hCG水平持續(xù)在高水平，或曾經(jīng)一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或排除再次妊娠。（2）組織學(xué)診斷為絨癌。診斷時(shí)需注意排除妊娠物殘留和再次妊娠。必要時(shí)可考慮宮腔鏡或腹腔鏡檢查，以獲取組織病理學(xué)診斷。1.3LR-GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前，我國(guó)及國(guó)際上應(yīng)用的是FIGO2000臨床分期及預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。臨床分期Ⅰ~Ⅲ期且預(yù)后評(píng)分≤6分的患者歸為低危患者。同時(shí)，在2015年FIGO指南更新中也指出，各國(guó)家診治中心可根據(jù)自身的診療經(jīng)驗(yàn)來(lái)調(diào)整低?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)。推薦意見(jiàn)：LR-GTN的診斷和分層應(yīng)基于FIGO2000臨床分期及預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。臨床診斷可依據(jù)葡萄胎清宮后血清β-hCG水平變化來(lái)進(jìn)行診斷；對(duì)于非葡萄胎后的GTN患者，需排除妊娠物殘留或再次妊娠。2低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療2.1常用化療方案選擇LR-GTN的單藥化療藥物主要包括甲氨蝶呤（MTX）和放線(xiàn)菌素D（Act-D）。具體的藥物化療方案在劑量、頻率和給藥方式上存在多種選擇。文獻(xiàn)中，MTX的常用化療方案為：（1）MTX-亞葉酸（FA）（8d）方案（MTX50mg肌注D1，D3，D5，D7；亞葉酸15mg于MTX24h后肌注或口服，D2，D4，D6，D8，每2周重復(fù)）。（2）MTX5d方案［MTX0.4mg/kg（最大量25mg）靜脈輸注或肌注×5d；每2周1次］。（3）MTX周療（MTX30~50mg/m2肌注，每周1次）。（4）MTX大劑量單次療法（MTX100mg/m2靜滴，200mg/m2靜脈輸注12h，每2周1次）。Act-D常用的方案包括Act-D5d方案（0.5mg靜脈輸注，連續(xù)5d，每2周1次）和雙周單劑量用藥方案（1.25mg/m2靜脈輸注，每2周1次）兩種。初治LR-GTN的完全緩解（CR）率為69%~90%，不同方案的有效率差別較大。MTX-FA8d方案自1979年引入，經(jīng)過(guò)對(duì)化療劑量的探索，發(fā)現(xiàn)單次MTX劑量的增加不影響化療效果，當(dāng)使用50mg/d和1mg/（kg·d）時(shí)，CR需要的療程數(shù)［（5.7±2.6）個(gè)vs.（6.3±2.3）個(gè)，P=0.106］和MTX耐藥的發(fā)生率相當(dāng)（28.3%vs.22.1%，P=0.387），復(fù)發(fā)率沒(méi)有顯著差異（3%vs.6.5%，P=0.300）；對(duì)不同體重的亞組分析顯示上述結(jié)果沒(méi)有改變。對(duì)于MTX周療方案，薈萃分析及對(duì)照研究均顯示其有效率（60%）顯著差于8d方案（83%）。因此，目前歐洲廣泛使用每次50mg肌注的8d方案。Act-D方案中，目前報(bào)道Act-D雙周單劑量治療方案的CR率為69%~90%，在臨床應(yīng)用較為廣泛。一項(xiàng)前瞻性研究比較了MTX多日（5d或8d）方案與Act-D雙周單劑量方案的療效，兩者的CR率分別為79%（22/28例）和88%（23/26例）；MTX的不良反應(yīng)更多見(jiàn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，該研究的樣本量未達(dá)到研究初期的設(shè)計(jì)量，故未能顯示哪種方案更好。Lawrie等在2016年納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究（包含667例患者）進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為對(duì)于LR-GTN，Act-D比MTX的初治緩解率可能更高（建議級(jí)別為中等），治療失敗率更低（RR=0.65，95%CI0.57~0.75）；而兩者的藥物副反應(yīng)幾乎沒(méi)有差別。2018年，Li等對(duì)于同樣的臨床試驗(yàn)，加入了4篇回顧性分析，共計(jì)987例患者，通過(guò)網(wǎng)狀薈萃分析顯示，Act-D單藥優(yōu)于MTX，其中Act-D5d方案可能是最佳方案，其次是Act-D雙周單劑量治療方案和MTX5d靜脈方案。既往曾有文獻(xiàn)報(bào)道，依托泊苷（VP-16）和氟尿嘧啶/氟尿苷（5-FU/FUDR）單藥化療用于LR-GTN，但由于化療副反應(yīng)較重，且不利于管理，目前已經(jīng)不再推薦這兩種單藥治療。推薦意見(jiàn)：LR-GTN的單藥化療推薦使用Act-D（雙周單劑量治療方案和5d方案）和MTX（MTX-FA8d方案或者M(jìn)TX5d方案）。2.2單藥化療耐藥的定義和耐藥后的處理目前文獻(xiàn)報(bào)道，LR-GTN患者單藥治療后約20%~30%出現(xiàn)耐藥，需要接受補(bǔ)救化療和（或）手術(shù)治療。單藥化療耐藥的定義為：原發(fā)耐藥指在開(kāi)始應(yīng)用單藥化療的前2個(gè)療程即出現(xiàn)β-hCG升高或平臺(tái)（下降＜10%）；繼發(fā)耐藥指開(kāi)始化療時(shí)有效，隨后β-hCG在2個(gè)療程中呈現(xiàn)平臺(tái)或升高。當(dāng)對(duì)第1種單藥化療有反應(yīng)，但因毒性反應(yīng)無(wú)法耐受時(shí)，可更換另一種單藥。如果出現(xiàn)單藥耐藥，β-hCG呈現(xiàn)平臺(tái)且＜300U/L，可以改為另一種單藥化療。如果β-hCG呈現(xiàn)平臺(tái)且＞300U/L，或β-hCG升高，或出現(xiàn)新病灶，或者對(duì)兩種單藥化療均反應(yīng)不佳時(shí)，建議改為聯(lián)合化療。推薦意見(jiàn)：β-hCG在2個(gè)療程中呈現(xiàn)平臺(tái)或升高稱(chēng)為單藥化療耐藥。當(dāng)一種單藥有效而因毒副反應(yīng)無(wú)法耐受，或單藥耐藥時(shí)β-hCG呈現(xiàn)平臺(tái)且＜300U/L，可以更改為另一種單藥，其他情況建議更改為聯(lián)合化療。2.3單藥化療耐藥的危險(xiǎn)因素及低?；颊呋煹脑俜謱犹幚硪延星罢靶约盎仡櫺匝芯糠治鰡嗡幓熌退幭嚓P(guān)因素。前瞻性研究包括2項(xiàng)，Osborne等的前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，觀察到每2周單次靜脈輸注Act-D（1.25mg/m2）與每周肌注MTX（30mg/m2）方案的緩解率與預(yù)后評(píng)分負(fù)相關(guān)，在FIGO預(yù)后評(píng)分0~1分時(shí)分別為80.4%和70.4%；FIGO預(yù)后評(píng)分2~4分時(shí)分別為63.3%和40%；FIGO預(yù)后評(píng)分5~6分時(shí)，下降到44.4%和12.5%。如果結(jié)合前次妊娠性質(zhì)和病理類(lèi)型進(jìn)行分析，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分0~4分并且前次妊娠為葡萄胎時(shí)，Act-D和MTX治療后的緩解率分別為58.3%和73.2%；FIGO預(yù)后評(píng)分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，緩解率只有41.7%和9.1%。Hasanzadeh等的前瞻性臨床研究中，MTX（50~75mg/m2）周療方案總體緩解率為74.3%，但預(yù)后評(píng)分5分和6分時(shí)的緩解率下降到61.5%和12.5%。英國(guó)Charingcross醫(yī)院在2000—2009年診治的618例LR-GTN患者中發(fā)現(xiàn)［15］，MTX單藥治療的成功率在FIGO預(yù)后評(píng)分0~4分時(shí)77%~45%，5分時(shí)下降到35%，6分時(shí)僅為31%。美國(guó)西北大學(xué)滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的678例LR-GTN患者中，當(dāng)FIGO預(yù)后評(píng)分3~4分時(shí)，單藥化療耐藥風(fēng)險(xiǎn)是0~2分的2.02倍（P=0.027），5~6分時(shí)增加為5.56倍（P＜0.001）；病理診斷絨癌后的患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)是非絨癌的2.67倍（P=0.007），治療前β-hCG≥10000U/L者耐藥風(fēng)險(xiǎn)是＜10000U/L者的2.62倍（P=0.002）。北京協(xié)和醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，葡萄胎后LR-GTN應(yīng)用單藥Act-D治療的135例患者中，單藥耐藥的高危因素包括：FIGO預(yù)后評(píng)分≥5分（OR=15.2，P=0.022）、化療前血β-hCG≥4000U/L（OR=3.1，P=0.021）以及患者存在子宮體侵襲性病灶（OR=7.5，P＜0.001）。英國(guó)的Sheffield滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心的報(bào)道顯示，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分＜6分和6分者的耐藥率分別為34%和81%，β-hCG值＞1×105U/L和≤1×105U/L時(shí)，耐藥率分別為84%和34%。綜上可見(jiàn)，單藥方案在下列患者中成功率更高：預(yù)后評(píng)分0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者。目前FIGO關(guān)于GTN的更新指南提出：對(duì)于FIGO預(yù)后評(píng)分為0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者，建議首選單藥（如Act-D、MTX）化療；對(duì)于FIGO預(yù)后評(píng)分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，一線(xiàn)采用單藥化療的失敗風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，可以直接考慮按照高?；颊叩闹委煼桨高x擇聯(lián)合化療。對(duì)于單藥化療患者，β-hCG水平正常后需鞏固化療2~3個(gè)療程。有研究顯示，鞏固化療3個(gè)療程較2個(gè)療程的復(fù)發(fā)率顯著降低（4.0%vs.8.3%，P=0.006）。對(duì)于β-hCG已降至正常而影像學(xué)異常的患者，應(yīng)以β-hCG作為療效判斷的可靠指標(biāo)，不以影像學(xué)完全吸收作為治愈的標(biāo)準(zhǔn)。推薦意見(jiàn)：LR-GTN單藥化療的CR率與預(yù)后評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。對(duì)于FIGO預(yù)后評(píng)分為0~4分、末次妊娠為葡萄胎、病理診斷為非絨癌的患者，建議首選單藥（Act-D或MTX）化療；對(duì)于FIGO預(yù)后評(píng)分5~6分或病理診斷為絨癌的患者，可以直接考慮按照高?；颊叩闹委煼桨高x擇聯(lián)合化療。β-hCG水平正常后需鞏固化療2~3個(gè)療程。3低危妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的其他治療方式3.1手術(shù)治療目前，手術(shù)在LR-GTN治療中是主要的替代治療方式，以及用于某些急診情況的處理。常見(jiàn)手術(shù)方式包括二次清宮和子宮切除術(shù)。3.1.1二次清宮對(duì)于二次清宮在病灶局限于宮腔的LRGTN治療中的作用，已有幾項(xiàng)回顧性和前瞻性研究。支持二次清宮的觀點(diǎn)認(rèn)為，二次清宮可以降低化療的使用率和療程數(shù)。Pezeshki等的研究指出，二次清宮可以使60%（171/282）的β-hCG低水平持續(xù)性GTD患者免于化療，同時(shí)，如果清宮后病理診斷為GTN，也為后續(xù)化療提供了合理的依據(jù)。Yarandi（2014）和Vandewal（2021）的回顧性研究表明，在二次清宮后，分別有83%和45%的患者免于化療而直接獲得CR。其余患者經(jīng)過(guò)單藥化療也獲得CR。在一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究中，對(duì)于沒(méi)有子宮外轉(zhuǎn)移的FIGO預(yù)后評(píng)分0~6分GTN患者，40%（24例）通過(guò)二次清宮治愈，未接受化療［22］。然而，研究者并未找到有效預(yù)測(cè)單純二次清宮就可得到CR的因素，但可以觀察到年齡≤19歲或≥40歲和預(yù)后評(píng)分5~6分者均需要接受化療，由于樣本量有限，結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。反對(duì)的觀點(diǎn)認(rèn)為，二次清宮未能降低葡萄胎惡變的風(fēng)險(xiǎn)或者化療療程數(shù)，且存在發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。日本的一項(xiàng)回顧性研究顯示，無(wú)論是常規(guī)行二次清宮還是僅在有殘留時(shí)行清宮術(shù)，葡萄胎后發(fā)生GTN的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.2%vs.20.6%，P=0.364）。此外，是否二次清宮對(duì)于從首次清宮到β-hCG恢復(fù)正常的時(shí)間或化療療程數(shù)無(wú)影響。對(duì)于二次清宮與化療療程的關(guān)系，來(lái)自荷蘭的回顧性研究顯示，二次清宮組患者（85例）比未行二次清宮者（209例）的中位化療療程減少（5個(gè)vs.6個(gè)，P=0.036）。然而，前瞻性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)并未證實(shí)這一結(jié)果，達(dá)到CR的化療療程數(shù)在對(duì)照組與診刮組分別是（4.4±2.2）個(gè)和（3.8±2.3）個(gè)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.14）?？傮w而言，二次清宮在LR-GTN治療中的作用仍需進(jìn)一步探索。盡管二次清宮在特定情況下有其應(yīng)用價(jià)值（如在陰道流血或影像學(xué)提示高度懷疑葡萄胎殘留時(shí)），但常規(guī)的二次刮宮不作為推薦。在某些病灶局限于子宮的患者中，二次清宮可能降低化療的概率，但目前尚不清楚哪些患者可以從二次清宮中獲益。因此，對(duì)于LR-GTN患者的二次清宮，應(yīng)綜合考慮個(gè)體情況和臨床指征，以確保治療的有效性和安全性。推薦意見(jiàn)：二次清宮不作為常規(guī)治療，但在以下特定情況下建議考慮：（1）出現(xiàn)陰道流血且影像學(xué)檢查顯示葡萄胎殘留時(shí)，推薦進(jìn)行二次清宮以清除殘留組織并降低惡變風(fēng)險(xiǎn)。（2）對(duì)于病灶局限于宮腔的患者，二次清宮可以減少化療的必要性和療程數(shù)。但二次清宮存在手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如出血和感染，手術(shù)前需充分評(píng)估患者情況。3.1.2子宮切除由于化療的有效性和患者大多較年輕，子宮切除術(shù)在GTN治療中的作用有限。然而，在某些情況下，子宮切除術(shù)仍是治療的重要組成部分。對(duì)于LRGTN，子宮切除術(shù)通常適用于以下情況：子宮急診出血需要緊急處理時(shí)，存在子宮內(nèi)耐藥病灶，以及在某些情況下作為一線(xiàn)治療（primarydefinitivetreatment）的選擇。子宮急診出血是子宮切除術(shù)的一個(gè)重要指征?；仡櫺匝芯匡@示，在接受子宮切除的患者中，7%~21.1%是由于急診出血。如果病變局限于子宮，80%的患者可以通過(guò)手術(shù)治愈；然而，如果已經(jīng)存在其他部位的轉(zhuǎn)移，僅有25%的患者可以通過(guò)單純手術(shù)治愈，其余患者均需要術(shù)后補(bǔ)充化療等治療。如果考慮存在子宮耐藥病灶，子宮病灶切除或者子宮切除術(shù)也是化療以外有效的治療措施。對(duì)于以上兩種情況，如果沒(méi)有其他部位的轉(zhuǎn)移，子宮切除可以減小化療藥物的累計(jì)劑量。部分研究推薦將子宮切除術(shù)作為L(zhǎng)R-GTN的一線(xiàn)治療選擇，這源于對(duì)化療副反應(yīng)、早絕經(jīng)或第二腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的顧慮。來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究納入了72例病灶局限于子宮的患者，結(jié)果顯示82.4%的患者術(shù)后不需要后續(xù)化療（61/72）。需要補(bǔ)充化療的危險(xiǎn)因素包括FIGO預(yù)后評(píng)分5~6分（exactOR=8.961，95%CI1.60~64.96），病理診斷為絨癌（exactOR=14.295，95%CI1.78~138.13）。荷蘭的回顧性研究表明，當(dāng)病癥局限于子宮時(shí)，子宮切除作為一線(xiàn)治療可以使47.8%（11/23）的患者CR。進(jìn)一步的研究應(yīng)致力于明確哪些患者能從子宮切除術(shù)中獲益，來(lái)優(yōu)化LR-GTN的治療策略。與此同時(shí)，所有接受子宮切除術(shù)的患者在術(shù)后仍需密切監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平，以確保早期發(fā)現(xiàn)和處理可能的復(fù)發(fā)。推薦意見(jiàn)：對(duì)于LR-GTN患者，子宮切除術(shù)在特定情況下推薦使用。主要手術(shù)指征包括子宮急診出血和存在子宮耐藥病灶。作為一線(xiàn)治療時(shí)，子宮切除術(shù)在無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移的患者中可減小化療需求。存在其他部位轉(zhuǎn)移的LR-GTN患者，不推薦子宮切除術(shù)作為一線(xiàn)治療方式。3.2LR-GTN的免疫治療在GTN中，免疫治療或免疫治療聯(lián)合化療主要用于高危、復(fù)發(fā)耐藥患者。對(duì)于LR-GTN患者，目前僅在TROPHIMMUNPhaseⅡ期臨床研究的隊(duì)列A中報(bào)道了免疫治療的應(yīng)用。該研究中，15例MTX治療耐藥的LR-GTN患者接受了Avelumab治療，結(jié)果顯示53.3%（8/15）的患者在平均9個(gè)療程用藥后達(dá)到β-hCG正常。對(duì)于Avelumab無(wú)效的患者，42.3%的患者給予Act-D，57.1%給予聯(lián)合化療后β-hCG降至正常?？傮w而言，Avelumab作為二線(xiàn)治療的有效率低于Act-D（72%）的療效。推薦意見(jiàn)：對(duì)于LR-GTN患者，目前尚不推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單藥化療失敗后的二線(xiàn)治療。4低危妊娠妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療后的隨訪(fǎng)GTN患者在接受化療后，隨訪(fǎng)是確保治療效果和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要步驟。LR-GTN患者化療后的隨訪(fǎng)方案應(yīng)包括以下幾個(gè)方面。4.1血清β-hCG水平監(jiān)測(cè)化療結(jié)束后，患者需要每周監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平直至其恢復(fù)正常，通常需要連續(xù)監(jiān)測(cè)3次以上以確認(rèn)CR。在此之后，建議每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，持續(xù)至1年，隨后每3~6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，至3年；每6個(gè)月1次，至5年。4.2臨床檢查化療結(jié)束后，應(yīng)進(jìn)行全面的臨床檢查，包括盆腔檢查、超聲檢查以及其他影像學(xué)檢查（如胸部X線(xiàn)或CT掃描），以評(píng)估疾病的緩解情況。4.3生活方式和健康管理鼓勵(lì)患者養(yǎng)成健康的生活方式，包括均衡飲食、適度鍛煉和避免吸煙等。對(duì)于有生育需求者，需提供專(zhuān)業(yè)的生育咨詢(xún)，評(píng)估其生育能力和計(jì)劃。4.4復(fù)發(fā)處理在隨訪(fǎng)過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)血清β-hCG水平升高或出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象，需除外再次妊娠后，及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估，確定是否為復(fù)發(fā)；再根據(jù)復(fù)發(fā)的具體情況，制定相應(yīng)的治療方案，包括化療、手術(shù)治療或免疫治療等。推薦意見(jiàn)：LR-GTN患者在化療后的隨訪(fǎng)是確保治療成功和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的關(guān)鍵步驟。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平、進(jìn)行臨床檢查、提供健康教育和心理支持、指導(dǎo)生活方式以及早期干預(yù)復(fù)發(fā)。5生育力保護(hù)及再次妊娠化療藥物的生殖系統(tǒng)毒性多樣，取決于化療藥物的種類(lèi)和患者的年齡。對(duì)于低危患者而言，單藥化療對(duì)卵巢功能的影響多數(shù)是短暫的。Act-D是一種抗生素，回顧性研究觀察到，患者在Act-D用藥期間出現(xiàn)暫時(shí)性抗米勒管激素（AMH）水平的降低，?；?~3個(gè)月后可以部分恢復(fù)。AMH恢復(fù)的影響因素主要是年齡，與化療療程數(shù)無(wú)關(guān)。Act-D導(dǎo)致閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)極低。MTX是一種葉酸拮抗劑，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南將MTX歸類(lèi)為極低（＜20%）或無(wú)風(fēng)險(xiǎn)誘導(dǎo)女性永久性閉經(jīng)。MTX對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能也沒(méi)有影響，治療后生殖結(jié)局與健康女性相似。盡管GTN繼發(fā)于妊娠，但不是所有的患者都有再次妊娠的意愿，因而對(duì)于再次妊娠率的報(bào)道數(shù)據(jù)差距較大，取決于不同研究的基數(shù)。有研究顯示，57.1%~86%的患者可再次妊娠。對(duì)于妊娠時(shí)機(jī)的回顧性研究顯示，治療后6個(gè)月內(nèi)妊娠的自然流產(chǎn)率比6個(gè)月以后再妊娠增加11倍，比1年后妊娠高23倍。圍產(chǎn)結(jié)局（如早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒畸形等）與正常人群相比沒(méi)有差異。因此，對(duì)于LR-GTN患者，建議化療結(jié)束后避孕1年。推薦意見(jiàn)：化療結(jié)束后，建議定期監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平，β-hCG持續(xù)正常12個(gè)月后可考慮再次妊娠。在計(jì)劃再次妊娠前，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的孕前咨詢(xún)，包括病史、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和遺傳咨詢(xún)等。在再次妊娠期間，需密切監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平和胎兒發(fā)育情況。6結(jié)語(yǔ)本共識(shí)的制定旨在為臨床醫(yī)生提供LR-GTN診治臨床研究依據(jù)和規(guī)范建議。在診斷方面，通過(guò)FIGO/世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，可以有效識(shí)別和分層LR-GTN患者。在治療方面，推薦使用Act-D和MTX作為主要的單藥化療藥物。對(duì)于預(yù)后評(píng)分5~6分或病理診斷絨癌的患者，可直接選擇聯(lián)合化療。對(duì)于單藥化療耐藥的患者，可根據(jù)其β-hCG水平和病理類(lèi)型選擇合適的聯(lián)合化療方案。手術(shù)治療在特定情況下（如急診子宮出血、存在子宮耐藥病灶和作為病變局限于子宮患者的一線(xiàn)治療選擇）仍然是重要的治療手段。二次清宮在陰道流血或影像學(xué)高度懷疑葡萄胎殘留時(shí)有其應(yīng)用價(jià)值。對(duì)于化療后的隨訪(fǎng)，定期監(jiān)測(cè)血清β-hCG水平、進(jìn)行臨床檢查以及提供健康教育和心理支持是確保治療效果和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。生育力保護(hù)和再次妊娠是LR-GTN患者治療后的重要考量。建議在化療結(jié)束后，血清β-hCG水平恢復(fù)正常并持續(xù)穩(wěn)定12個(gè)月后再考慮妊娠。
生殖障礙生物學(xué)（十三）部分性葡萄胎的發(fā)病機(jī)制額外的父系單倍體染色體組，是大多數(shù)部分性葡萄胎病例的發(fā)生基礎(chǔ)，即三倍體,是69,XXX或69,XXY(很少是69,XYY)。這可能是正常卵細(xì)胞與2個(gè)精子(雙受精)或二倍體精子受精的結(jié)果,盡管可能還有其他更復(fù)雜的情況(部分性葡萄胎有正常的二倍體核型，有雙親遺傳。非常罕見(jiàn)是與大體積的常染色體三體有關(guān)聯(lián),如幾乎所有部分性葡萄胎有4號(hào)染色體的三體)。部分性葡萄胎常表現(xiàn)為先兆流產(chǎn)、不完全流產(chǎn)或稽留流產(chǎn)，在妊娠前3個(gè)月晚期或妊娠4~6月早期，平均12周。部分絨毛有水泡樣改變,胎盤(pán)異常增大。該病在700例妊娠中有1例發(fā)生。極少數(shù)研究對(duì)胎兒發(fā)育進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)部分性葡萄胎以相對(duì)正常的生長(zhǎng)模式為特征。69,XXX和69,XXY的胎兒發(fā)育，在臨床上似乎沒(méi)有什么區(qū)別;罕見(jiàn)的69,XYY核型有早期致死性。如果三倍體局限于胎盤(pán)，且胎兒核型正常,則妊娠可持續(xù)到妊娠4~6月晚期，或妊娠7~9月早期、中期,但嬰兒的前景是可悲的。有報(bào)道該病可以復(fù)發(fā)，解釋的理由可能是卵子透明帶基因決定的弱點(diǎn),它應(yīng)該起作用（“透明帶反應(yīng)”）防止第二個(gè)精子進(jìn)入。父源雙倍（雙雄受精）稱(chēng)I型三倍體。一些復(fù)發(fā)病例可能反映了NLRP7和KHDC3L基因的母體純合性或雜合性的影響。在某些情況下，復(fù)發(fā)性葡萄胎可以是部分性或完全性的。早期有絲分裂二倍體可能是導(dǎo)致這2種類(lèi)型的機(jī)制（可能是母源傾向）。胎盤(pán)間質(zhì)發(fā)育不良?是一個(gè)臨床是容易混淆的概念，是胎盤(pán)間充質(zhì)發(fā)育不良，因?yàn)樗c部分性葡萄胎很相似，但明顯有正常（或接近正常）胎兒形態(tài)發(fā)生。這是嵌合體的一種形式。胎盤(pán)部分正常，該部分有雙親（二倍體）基因型；發(fā)育異常的部分也是二倍體，但起源于父系單親。胎兒生長(zhǎng)可能受到影響;部分與Beckwith-Wiedemann綜合征相關(guān)。在大多數(shù)情況下，致病過(guò)程發(fā)生在合子第1次有絲分裂開(kāi)始，并在母系染色體補(bǔ)體復(fù)制失敗，而父系補(bǔ)體復(fù)制正常。然后，一個(gè)父系補(bǔ)體與母體補(bǔ)體結(jié)合形成一個(gè)雙親細(xì)胞；另一個(gè)父系補(bǔ)體進(jìn)行內(nèi)重疊，產(chǎn)生一個(gè)單親（雄性）細(xì)胞。這2個(gè)細(xì)胞隨后產(chǎn)生2個(gè)譜系的嵌合體，雙親譜系實(shí)質(zhì)上繼續(xù)形成胎兒，雄核生殖譜系負(fù)責(zé)胎盤(pán)的發(fā)育異常成分；宮內(nèi)或新生兒死亡是常見(jiàn)的結(jié)局。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢(xún)》內(nèi)容編輯
妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤：化療結(jié)束后，是否需要手術(shù)切除肺部殘留的“病灶”？如果有殘留“病灶”的患者全部去做手術(shù)把病灶切除，那么將有至少90%的人“白挨一刀”！考慮到手術(shù)的創(chuàng)傷、風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)肺功能的影響等因素，這樣的手術(shù)，誰(shuí)愿意做呢？特別提醒：1.本文所說(shuō)的GTN不包括胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT）。2.本文的結(jié)論適用于絕大多數(shù)初始治療GTN患者。對(duì)于病情特殊的患者，由于證據(jù)不足，醫(yī)生的個(gè)體化治療意見(jiàn)可能與本文結(jié)論有出入，此時(shí)不可盲目套用本文結(jié)論，而建議與主治醫(yī)師充分溝通，探討利弊。肺轉(zhuǎn)移在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN）中十分常見(jiàn)。不少患者在化療后復(fù)查肺CT的時(shí)候都會(huì)發(fā)現(xiàn)肺部的病灶并未完全消失，而此時(shí)醫(yī)生卻不建議進(jìn)行進(jìn)一步的治療，這是為什么呢？今天我們就來(lái)討論一下這個(gè)問(wèn)題。肺轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肺部的結(jié)果，這種轉(zhuǎn)移途徑醫(yī)學(xué)上稱(chēng)之為“血行轉(zhuǎn)移”。GTN幾乎是婦科腫瘤中最容易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的腫瘤。而這種特點(diǎn)是由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)行為決定的。GTN起源于胎盤(pán)的滋養(yǎng)細(xì)胞。眾所周知，胎盤(pán)是胎兒從母親血液中獲取營(yíng)養(yǎng)、交換代謝產(chǎn)物的器官。而胎盤(pán)的這種功能主要是由滋養(yǎng)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。在妊娠后，滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕子宮的蛻膜、肌層和動(dòng)脈，進(jìn)而建立胎盤(pán)和母體營(yíng)養(yǎng)及代謝產(chǎn)物交換的渠道。這一生物學(xué)行為使得滋養(yǎng)細(xì)胞十分容易進(jìn)入母體的血液循環(huán)。事實(shí)上，在正常孕婦的外周血中，也可以檢測(cè)到滋養(yǎng)細(xì)胞的成分。只不過(guò)在生理性妊娠中，滋養(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)行為是受到精密調(diào)控的，因此這些細(xì)胞即便進(jìn)入母體血液循環(huán)中，也不會(huì)“惹是生非”。而在GTN中，這些細(xì)胞“搖身一變”成為腫瘤細(xì)胞，擁有了更強(qiáng)大的侵蝕和存活能力，因而在子宮以外的部位“定居”并進(jìn)一步“繁衍生息”，此即GTN的轉(zhuǎn)移。肺是GTN最容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。肺轉(zhuǎn)移可發(fā)生在約50～70％的GTN病例中，甚至在一些患者中，肺轉(zhuǎn)移灶是唯一的病灶（即包括子宮在內(nèi)，其他部位均無(wú)病灶）。在化療結(jié)束后，多達(dá)30-40％的GTN肺轉(zhuǎn)移患者仍可在胸部CT掃描中看到肺部的殘留“病灶”。許多醫(yī)生和患者都會(huì)擔(dān)心殘留“病灶”會(huì)增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，多項(xiàng)研究均一致地表明，這種肺部殘留“病灶”并不會(huì)增加GTN復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。例如，英國(guó)CharingCross滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心回顧分析了99例III期（即有肺轉(zhuǎn)移而無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移）GTN患者，其中40.4%的患者在化療結(jié)束6周后的影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)肺部有殘留“病灶”。在治療結(jié)束5年后的隨訪(fǎng)中，絕大多數(shù)患者都未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，且有殘留“病灶”和沒(méi)有殘留“病灶”的患者的復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異（5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率：有殘留“病灶”者為91.2%，無(wú)殘留“病灶”者為94.9%）。這里再為大家提供一個(gè)數(shù)字：98%的GTN復(fù)發(fā)發(fā)生在治療結(jié)束后的5年內(nèi)，因此如果治療結(jié)束后5年內(nèi)未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，在接下來(lái)的時(shí)間中復(fù)發(fā)的幾率更是微乎其微。如果說(shuō)上面的內(nèi)容專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)較多、難以理解，那么接下來(lái)我用更加通俗的語(yǔ)言“翻譯”一下：GTN患者治療后，不管肺部有沒(méi)有殘留“病灶”，復(fù)發(fā)率都沒(méi)有顯著差別。即便肺部有殘留“病灶”，復(fù)發(fā)率也不超過(guò)10%。那么在這樣的前提下，我們做一個(gè)極端的假設(shè)：假如手術(shù)切除殘留“病灶”能夠達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)的目的，那么從手術(shù)中獲益的患者比例是多少呢？最多10%！也就是說(shuō)，如果有殘留“病灶”的患者全部去做手術(shù)把病灶切除，那么將有至少90%的人“白挨一刀”！考慮到手術(shù)的創(chuàng)傷、風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)肺功能的影響等因素，這樣的手術(shù)，誰(shuí)愿意做呢？接下來(lái)，我們進(jìn)一步來(lái)探討下一個(gè)問(wèn)題：對(duì)于肺部有殘留“病灶”、并且復(fù)發(fā)的患者而言，手術(shù)切除殘留“病灶”能有效預(yù)防復(fù)發(fā)嗎？答案是不能！有研究提示，部分患者在治療后手術(shù)切除了殘留“病灶”，僅有少數(shù)患者的病理證實(shí)“病灶”中仍有活性腫瘤細(xì)胞。而術(shù)后，不論病理檢查是否發(fā)現(xiàn)了活性腫瘤細(xì)胞，都有一定比例的患者復(fù)發(fā)。因此，從預(yù)防復(fù)發(fā)的角度講，目前沒(méi)有確切的證據(jù)支持手術(shù)切除殘留“病灶”能夠降低GTN的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。那么，我們應(yīng)該如何對(duì)待肺部的殘留“病灶”呢？答案是隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)的內(nèi)容主要有兩方面。其一是血hCG的監(jiān)測(cè)，因?yàn)閔CG升高是診斷GTN復(fù)發(fā)的必要條件（注：PSTT和ETT除外）。其二是定期復(fù)查影像學(xué)檢查。在化療后的隨訪(fǎng)中，大多數(shù)患者的肺部殘留“病灶”會(huì)逐漸縮?。▓D1），部分患者的殘留“病灶”大小無(wú)明顯變化。然而，不論何種情況，病灶增大是很罕見(jiàn)的。如果一位患者的肺部殘留“病灶”增大而血hCG正常，我們就要警惕這個(gè)病灶是否是其他疾病（如感染或肺原發(fā)腫瘤）導(dǎo)致的。此時(shí)我們可能需要進(jìn)一步檢查加以鑒別。寫(xiě)在最后的碎碎念：前面論述的是大多數(shù)GTN患者治療結(jié)束后，如血hCG水平正常，無(wú)需對(duì)肺殘留“病灶”做進(jìn)一步治療。但對(duì)于特殊患者而言（如復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者），目前尚無(wú)充分的證據(jù)指導(dǎo)治療，因此這些患者可能更加需要個(gè)體化的治療。這種情況下，應(yīng)該具體問(wèn)題具體分析，萬(wàn)不可盲目套用本文的結(jié)論。此外，我在臨床上也遇到過(guò)個(gè)別GTN合并肺癌的患者。盡管十分罕見(jiàn)，但如果臨床醫(yī)生懷疑肺部結(jié)節(jié)的性質(zhì)，必要的時(shí)候還是應(yīng)該進(jìn)一步診治的。參考文獻(xiàn)：1.PowlesT,SavageP,ShortD,YoungA,PappinC,SecklMJ.Residuallunglesionsaftercompletionofchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia:shouldweoperate?BrJCancer.2006Jan16;94(1):51-4.doi:10.1038/sj.bjc.6602899.PMID:16404359;PMCID:PMC2361065.2.Bouchard-FortierG,GhoraniE,ShortD,AguiarX,HarveyR,UnsworthN,KaurB,SarwarN,SecklMJ.Followingchemotherapyforgestationaltrophoblasticneoplasia,doresiduallunglesionsincreasetheriskofrelapse?GynecolOncol.2020Sep;158(3):698-701.doi:10.1016/j.ygyno.2020.06.483.Epub2020Jul9.PMID:32654764.3.LiX,YangB,ChenJ,ZhangY,SunQ,AiJ,LiK.DotheResidualLungLesionsThreatenGestationalTrophoblasticNeoplasiaPatients?IntJGynecolCancer.2018Sep;28(7):1410-1417.doi:10.1097/IGC.0000000000001311.PMID:30142125.4.WangW,KongY,LiY,WanX,FengF,RenT,ZhaoJ,XiangY,YangJ.Pulmonaryresectionofresiduallesionsofpulmonarymetastasisfromgestationaltrophoblasticneoplasia.IntJGynecolCancer.2023Sep4;33(9):1376-1382.doi:10.1136/ijgc-2023-004375.PMID:37524495;PMCID:PMC10511965.
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