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神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病
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努南綜合征努南綜合征（NoonanSyndrome，NS）是一種多系統(tǒng)受累的常染色體顯性遺傳疾病，主要表現(xiàn)為面部特征異常、心臟缺陷、身材矮小、骨骼畸形和智力發(fā)育遲緩。該病的發(fā)病率約為1/1000至1/2500。屬于Rasopathies家族的一員。這一綜合征是由多種基因突變引起的，涉及多個(gè)系統(tǒng)，表現(xiàn)多樣，具有高度的臨床異質(zhì)性。一、致病基因：1.PTPN11基因：該基因突變是最常見(jiàn)的致病原因，占所有努南綜合征病例的50%以上。PTPN11基因編碼的蛋白質(zhì)是一個(gè)胞質(zhì)蛋白酪氨酸磷酸酶，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。2.SOS1基因：約占努南綜合征病例的10%-15%。該基因編碼的蛋白質(zhì)在Ras/MAPK信號(hào)通路中起調(diào)節(jié)作用。3.RAF1和KRAS基因：這兩種基因的突變各占努南綜合征病例的5%左右。RAF1基因編碼的蛋白質(zhì)也是Ras/MAPK信號(hào)通路的一部分，而KRAS基因編碼的是小GTP酶。4.其他基因如NRAS、BRAF、SHOC2和CBL等的突變也與努南綜合征有關(guān)，但較為少見(jiàn)。二、致病機(jī)制：努南綜合征的致病機(jī)制主要涉及Ras/MAPK信號(hào)通路的異常。這一通路在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和代謝中起關(guān)鍵作用?；蛲蛔儗?dǎo)致信號(hào)通路的異常激活或調(diào)控失調(diào)，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，導(dǎo)致多系統(tǒng)異常表現(xiàn)。三、臨床表現(xiàn)：努南綜合征的臨床表現(xiàn)因個(gè)體而異，常見(jiàn)特征包括：1.面部特征異常：典型的面部特征包括寬額、下垂的眼瞼、藍(lán)色或綠色的虹膜、低位耳、寬鼻梁和小下頜。2.心臟缺陷：最常見(jiàn)的心臟問(wèn)題是肺動(dòng)脈狹窄和肥厚型心肌病。3.身材矮?。捍蠖鄶?shù)患者的身高低于正常同齡人。4.骨骼畸形：如胸骨突起或凹陷、脊柱側(cè)彎。5.智力發(fā)育遲緩：約30%的患者有輕度智力發(fā)育遲緩。6.其他：還可能包括淋巴系統(tǒng)異常、眼部和耳部問(wèn)題、出血傾向和生殖系統(tǒng)異常。四、診斷：努南綜合征的診斷主要基于臨床特征，同時(shí)可以通過(guò)基因檢測(cè)確定相關(guān)基因突變。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括面部特征、心臟缺陷、骨骼異常和家族史?；驒z測(cè)可以明確具體的基因突變，輔助確診。五、治療：目前，努南綜合征尚無(wú)根治方法，治療主要是針對(duì)癥狀和并發(fā)癥的管理：1.心臟治療：包括藥物治療和必要時(shí)的手術(shù)治療。2.生長(zhǎng)激素治療：對(duì)于身材矮小的患者，生長(zhǎng)激素治療可能有助于促進(jìn)生長(zhǎng)。3.早期干預(yù)和教育支持：針對(duì)智力發(fā)育遲緩的兒童，早期干預(yù)和特殊教育支持可以改善預(yù)后。4.多學(xué)科管理：根據(jù)具體癥狀，可能需要心臟科、內(nèi)分泌科、耳鼻喉科、眼科等多個(gè)專(zhuān)科的協(xié)同管理。六、預(yù)后：努南綜合征的預(yù)后因個(gè)體差異較大。大多數(shù)患者可以活到成年，并具有相對(duì)正常的生活質(zhì)量。然而，嚴(yán)重的心臟缺陷和其他系統(tǒng)并發(fā)癥可能影響預(yù)后。因此，早期診斷和全面的醫(yī)療管理對(duì)改善患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。總之，努南綜合征是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)遺傳疾病，涉及多種基因和信號(hào)通路。盡管目前尚無(wú)根治方法，但通過(guò)綜合的醫(yī)療管理和針對(duì)性的治療，可以顯著改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。進(jìn)一步的基因研究和臨床試驗(yàn)將有助于揭示該病的病因和開(kāi)發(fā)新的治療策略。（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）武蘇醫(yī)生的科普號(hào)
威廉姆斯綜合征（Williams 綜合征）的研究進(jìn)展1、什么是威廉姆斯綜合征綜合癥（Williams綜合征）(Williamssyndrome，WS)？Williams綜合征(Williamssyndrome，WS)又稱(chēng)Williams-Beuren綜合征，是由7號(hào)染色體上26～28個(gè)基因缺失導(dǎo)致的先天遺傳性疾病，是一種常染色體遺傳的多系統(tǒng)疾病。臨床以心血管疾病、特殊面容、智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌異常等為特點(diǎn)。2、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，是什么樣的？WS患者具有特殊的精靈樣面容(圓臉、寬前額、寬眼距、蒜頭鼻、大耳、長(zhǎng)人中、寬厚嘴唇和面頰下垂)、熱情奔放的人格特征，伴有神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、骨骼發(fā)育障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和心血管異常。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見(jiàn)，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。3、威廉姆斯綜合征綜合癥，如何治療？目前尚無(wú)有效的治療方案，一般通過(guò)控制相關(guān)并發(fā)癥延長(zhǎng)患者生存期。4、威廉姆斯綜合征綜合癥的發(fā)病率如何？威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國(guó)香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)暫無(wú)相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。5、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，有哪些臨床表現(xiàn)？外觀方面表現(xiàn)為精靈樣面容，身材矮小;神經(jīng)認(rèn)知方面表現(xiàn)為智力發(fā)育落后，行為表現(xiàn)為高度社會(huì)性、破壞性行為等，精神心理方面表現(xiàn)為焦慮、對(duì)聲音敏感性增加等;視聽(tīng)功能表現(xiàn)為進(jìn)行性聽(tīng)力受損和視覺(jué)功能障礙;運(yùn)動(dòng)功能方面表現(xiàn)為骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育障礙(肌張力低、關(guān)節(jié)松弛)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)異常等。1）特殊面容眶周皮下組織飽滿、眶距增寬、星狀虹膜、人中長(zhǎng)、嘴唇厚、寬嘴以及小下頜。2）心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。周?chē)头蝿?dòng)脈狹窄（37％～61％）在嬰兒期較常見(jiàn)，但隨著時(shí)間的推移可有改善。瓣上型主動(dòng)脈狹窄較常見(jiàn)（35％～65％），并且隨著時(shí)間的推移在5歲前惡化。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。同時(shí)存在周?chē)蝿?dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄（雙心室流出道梗阻）的威廉姆斯綜合征患者心律失常、猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，部分猝死患者與冠狀動(dòng)脈狹窄有關(guān)。麻醉和鎮(zhèn)靜會(huì)使患者發(fā)生不良748事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括心臟驟停。其他異常包括腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、腸系膜動(dòng)脈狹窄、顱內(nèi)血管異常等。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3）認(rèn)知能力75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語(yǔ)言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。因此，兒童患者在言語(yǔ)測(cè)試中的得分通常高于在視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)的測(cè)試中的得分。在智商方面沒(méi)有性別差異的報(bào)道，且隨著時(shí)間的推移，兒童的智商是穩(wěn)定的。4）性格、行為、心理異常包括過(guò)度友好、社會(huì)抑制、過(guò)度移情、注意力缺陷、焦慮、恐懼。5）睡眠異常睡眠問(wèn)題的發(fā)生率為65％，包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，這可能和夜間褪黑素異常分泌有關(guān)。6）眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見(jiàn)。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7）耳鼻喉50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。8）牙齒可有小牙、牙釉質(zhì)發(fā)育不良和錯(cuò)位咬合。9）消化系統(tǒng)慢性腹痛是兒童和成人威廉姆斯綜合征患者的常見(jiàn)癥狀，可能的病因包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見(jiàn)，在成人中還可能復(fù)發(fā)。10）泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很常見(jiàn)。11）神經(jīng)、肌肉幼童的肌張力偏低，關(guān)節(jié)松弛，導(dǎo)致代償性姿勢(shì)異常，以保持身體平衡。年齡較大的兒童和成人有典型的肌張力增高和深肌腱反射活躍，導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙，精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能受損，所有年齡段患者都有使用工具和書(shū)寫(xiě)困難。成人患者會(huì)有小腦共濟(jì)失調(diào)和震顫。12）生長(zhǎng)發(fā)育威廉姆斯綜合征患者有特定生長(zhǎng)曲線。70％的嬰兒體重增長(zhǎng)不佳。在兒童時(shí)期線性生長(zhǎng)不佳、青春期生長(zhǎng)加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13）特發(fā)性高鈣血癥多在嬰幼兒期出現(xiàn)，見(jiàn)于15％～50％的患者，最常見(jiàn)的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退（10％）、青春期提前（50％）。糖耐量受損在青少年中的發(fā)生率為26％。6、威廉姆斯綜合征綜合癥的患者，需要做哪些輔助檢查？1.生化與內(nèi)分泌檢查可見(jiàn)血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能減低等。2.心電圖可見(jiàn)各種心律失常。3.超聲心動(dòng)圖可見(jiàn)周?chē)头蝿?dòng)脈狹窄、瓣上型主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣脫垂和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等。4.血管檢查超聲檢查可見(jiàn)腎動(dòng)脈狹窄、胸主動(dòng)脈狹窄、腹主動(dòng)脈狹窄、腸系膜動(dòng)脈狹窄等。CT、MRA或心導(dǎo)管檢查可發(fā)現(xiàn)心臟及血管其他病變。5.眼科檢查可見(jiàn)遠(yuǎn)視和斜視等。6.聽(tīng)力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。7.多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺(jué)醒增加等。8.基因檢查可見(jiàn)染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失?；蛟\斷方法包括微陣列比較基因組雜交分析（array-CGH）、熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)等。7、如何診斷威廉姆斯綜合征？1）臨床診斷如患者有典型面容、心臟改變（瓣上型主動(dòng)脈狹窄、周?chē)头蝿?dòng)脈狹窄）時(shí)應(yīng)注意威廉姆斯綜合征的可能。2）美國(guó)兒科學(xué)會(huì)診斷評(píng)分法≥3分應(yīng)高度懷疑威廉姆斯綜合征，建議行基因診斷。3）基因診斷?檢出染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失可明確診斷為威廉姆斯綜合征。8、威廉姆斯綜合征，需要與何疾病鑒別診斷威廉姆斯綜合征應(yīng)與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征進(jìn)行鑒別診斷，如Noonan綜合征，22q11.2缺失綜合征（DiGeorge綜合征），Smith-Magenis綜合征，Kabuki綜合征等。9、如何治療威廉姆斯綜合征？1）心血管系統(tǒng)手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等。控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。2）精神、心理與發(fā)育應(yīng)通過(guò)早期干預(yù)、特殊教育來(lái)解決精神發(fā)育障礙問(wèn)題，鼓勵(lì)學(xué)習(xí)掌握日常的生活技能。通過(guò)心理評(píng)估，由精神科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師來(lái)指導(dǎo)個(gè)體治療。3）高鈣血癥?增加液體攝入量；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣；避免食用含有維生素D制劑；可口服類(lèi)固醇藥物進(jìn)行治療。4）內(nèi)分泌甲狀腺功能減退者口服甲狀腺素治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。5）胃腸道應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問(wèn)題，例如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行治療。6）遺傳咨詢大多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見(jiàn)父母?jìng)鬟f給子女的情況。父母攜帶7q11.23微缺失時(shí)，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％；患者父母如不是患者，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜1％。應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。參考文獻(xiàn)：1、Williams綜合征的臨床特點(diǎn)及診療研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)學(xué),2023,45(2):215-219.2、《罕見(jiàn)病診療指南（2019版）》吳娜醫(yī)生的科普號(hào)