泌尿外二科

UroCAD技術(shù)輔助高級別尿路上皮癌診斷 這個月初，我們?yōu)橐晃?3歲的男性患者做了膀胱切除手術(shù)，避免了患者的尿路上皮癌進一步的發(fā)展和惡化。但回顧這一病例的診斷過程，卻說不上是一帆風(fēng)順。但最后在UroCAD技術(shù)的輔助之下，我們最終得到了準確的診斷結(jié)果，并為患者選擇的最恰當(dāng)?shù)闹委熓侄巍? 患者去年11月曾因尿頻在醫(yī)院就診，當(dāng)時做了B超，檢查結(jié)果顯示右腎有輕度積水，但膀胱未見明顯異常。尿常規(guī)也已經(jīng)做了數(shù)次檢查，但都無明顯血尿。因此，患者對此只是口服藥物，并未引起重視。 患者11月B超檢查結(jié)果 但在持續(xù)服藥一段時間后，患者的尿頻癥狀仍然沒有明顯改善。于是，今年2月，患者再次就醫(yī)。B超提示左腎積水及左輸尿管結(jié)石可能，持續(xù)的尿頻讓我們增強了疑心，這次我們上了CT檢查，結(jié)果提示雙腎有輕度積水，同時膀胱壁明顯增厚、伴較小不規(guī)則突出。 如此CT讓家屬很著急，為了盡快診斷，決定行尿液UroCAD檢查。 膀胱壁增厚及腫塊 針對患者的這種情況，我們加做了尿液脫落細胞學(xué)檢查。結(jié)果顯示，尿液結(jié)核細胞學(xué)檢查為陰性，但尿液中的腫瘤細胞均提示為陽性。結(jié)果提示腫瘤風(fēng)險，但仍需要進一步的證據(jù)來佐證我的猜測。除外有創(chuàng)性膀胱鏡檢查，還有那些無創(chuàng)性的腫瘤學(xué)檢查呢？ UroCAD： 人類有23對染色體，除開性染色體，當(dāng)其他常染色體發(fā)生異常時，往往就說明細胞發(fā)生了異常。因此，利用腫瘤細胞染色體不穩(wěn)定性的特點，就可以診斷腫瘤。而幾乎所有的膀胱癌都具有染色體不穩(wěn)定的特性，并且，腫瘤的惡性程度越高，染色體紊亂的程度就越大。所以，我們可以通過測量染色體的不穩(wěn)定程度，來判斷腫瘤的惡性程度。 目前，利用新一代測序技術(shù)，已經(jīng)能對人體的23對染色體進行全面檢測，并通過計算機測定染色體的不穩(wěn)定性，從而診斷出尿路腫瘤。這種方法被命名為UroCAD，是蘇州宏元生物聯(lián)合長海醫(yī)院泌尿外科共同開發(fā)的新技術(shù)。 我們了解到，這種技術(shù)通過核酸序列的異常以及計算，可以得出染色體拷貝數(shù)的異常情況，這對臨床上尿路系統(tǒng)疾病鑒別診斷、治療、監(jiān)測及預(yù)后評估具有很大的意義，它能將癌癥因素與感染性因素分開，為早期診斷及鑒別診斷和制定個體化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。 為了判斷患者的癌變程度，確定治療方案，我們?yōu)榛颊哌M行了尿液UroCAD(尿液染色體不穩(wěn)定性超敏檢測)。加上新冠病毒疫情期間，膀胱鏡無法申請，當(dāng)患者家屬了解到UroCAD只要50ml尿就可以檢測結(jié)果了，欣然接受此項檢查，結(jié)果顯示，患者尿液染色體具有嚴重的不穩(wěn)定性，全部23條染色體中有17條染色體是不穩(wěn)定的，這表明腫瘤惡性程度較高。 具體檢測結(jié)果如下： 見 17 條其它染色體異常 UroCAD染色體不穩(wěn)定性檢測結(jié)果 注：從上到下依次為 1 號，2 號，22號 染色體；往上為染色體擴增；往下為為染色體缺失。 根據(jù)UroCAD的結(jié)果，尿液中檢測出多達17條染色體呈不穩(wěn)定狀態(tài)，提示患者的膀胱癌變程度非常高，說明腫瘤惡性程度很高。 尿液細胞學(xué)檢查結(jié)果 為了進一步真實我們的判斷，也為進一步探明癌變情況，我們繼續(xù)為患者做了膀胱鏡與輸尿管鏡檢查。由于CT提示腫瘤很可能是膀胱壁浸潤及膀胱外方式生長，單純活檢膀胱壁組織，有可能抓不到明顯的腫瘤組織，于是決定行電切膀胱突出的組織送病理檢查。結(jié)果：電切膀胱組織病理診斷為高級別尿路上皮癌，輸尿管鏡結(jié)果則提示雙側(cè)輸尿管下段有狹窄及管壁增生。 至此，患者膀胱癌診斷無疑，膀胱壁侵犯較廣，有全膀胱切除指證。我們果斷為患者實施了全膀胱切除手術(shù)。根據(jù)術(shù)后病理檢查診斷，患者為膀胱后壁高級別浸潤性尿路上皮癌，這也印證了我們對病情的判斷。UroCAD技術(shù)呈現(xiàn)了很好的輔助能力，能夠協(xié)助我們對腫瘤的發(fā)展程度進行判斷，并針對性地制定診療方案。 至此，UroCAD對膀胱腫瘤的診斷完美體現(xiàn)了無創(chuàng)性及敏感性。

能不能用尿液查癌能不能用尿液查癌？回答這一問題，要先從泌尿系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)和它的生理功能說起：泌尿系統(tǒng)由腎臟、輸尿管、膀胱及尿道組成，它的主要功能是排泄。泌尿系統(tǒng)排泄的是機體代謝過程中所產(chǎn)生的各種不為機體所利用或者有害的物質(zhì)。此外，排泄物中還包括一些隨食物攝入的多余物質(zhì)，如多余的水、礦物質(zhì)、無機鹽和多肽等。如此看來，排泄物應(yīng)該都是以分子的形式排出體外的。我們可以通過抽血查病人體內(nèi)的癌生化指標(biāo)來幫助醫(yī)生診斷惡性腫瘤，比如如甲胎蛋白、癌胚抗原等，這些都是蛋白質(zhì)分子。那么尿液里有這些指標(biāo)？能查出并且?guī)椭\斷腫瘤嗎？很遺憾，這些分子還是太大了，正常情況下，腎臟是不能把這些大分子過濾到尿液里。除非在病理情況下，例如發(fā)生了腎小球腎炎，腎臟的濾過膜受到損傷，這些大分子蛋白質(zhì)，甚至是紅細胞也可以漏出到尿液里。因此，想利用尿液查癌的生化指標(biāo)是不現(xiàn)實的。既然正常情況下，尿液里沒有大分子蛋白質(zhì)、也沒有細胞。那么為什么在尿常規(guī)體檢單上還會看到有上皮細胞、紅細胞、白細胞這些報告呢（圖1）？皮膚會脫屑，泌尿道（包括了腎盂、輸尿管、膀胱和尿道）上皮當(dāng)然也會脫落細胞，這就是報告單上的上皮細胞。至于白細胞，那是因為發(fā)生了炎癥，有尿道感染，尿道上皮的血管滲漏了白細胞。尿檢報告里發(fā)現(xiàn)紅細胞，除了前面提到的腎小球腎炎，當(dāng)尿路上皮出現(xiàn)了損傷，如結(jié)石、尿路感染和腫瘤等對上皮造成損傷時，也會有紅細胞的檢出。圖1這樣就很清楚了，通過尿液里的成分查肺癌、肝癌、腸癌等非泌尿系統(tǒng)腫瘤，看來是緣木求魚。但是，用尿液可以檢測尿路上皮來源的腫瘤。 那么如何用尿液發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌？ 正常的尿路上皮有凋亡的上皮細胞脫落，尿路上皮癌的腫瘤細胞更容易脫落。除此以外由于腫瘤的侵害，還造成上皮血管破壞，導(dǎo)致出血而表現(xiàn)為血尿，癌癥病人往往因為血尿就診（圖2）。圖2在醫(yī)學(xué)中，診斷尿路上皮腫瘤有金標(biāo)準，那就是通過膀胱鏡、輸尿管鏡或手術(shù)取得新生物組織做病理診斷，是屬于有創(chuàng)傷性檢查，病人痛苦。局麻下行膀胱鏡檢查時，若是病人膀胱比較敏感，無法配合檢查，往往以失敗告終，再次全身或半身麻醉下行膀胱鏡檢查。全麻下輸尿管鏡檢查往往因為有效組織不夠，難以讓病理科醫(yī)生做出有效的判讀，結(jié)果也難以讓醫(yī)生滿意。那么有沒有無創(chuàng)性尿路腫瘤檢查的方法呢？既然腫瘤細胞也有分泌腫瘤標(biāo)記物及脫落細胞，于是利用檢查尿液腫瘤相關(guān)分子及細胞就走進了尿路上皮腫瘤的無創(chuàng)性診斷應(yīng)用。盡管美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準了一系列為規(guī)避泌尿內(nèi)鏡檢查而開發(fā)的以尿液為基礎(chǔ)的檢測方法。包括尿膀胱腫瘤抗原(BTA)、尿核基質(zhì)蛋白22(NMP22)、熒光原位雜交技術(shù)(FISH)以及免疫熒光檢測(1mmunoCyt)、UroVysion、CxBladder等，其中一些測試的敏感度介于62％和69％之間，特異性介于79％和89％之間。然而，由于分析性能不一致，成本或技術(shù)專業(yè)知識的要求，無法實現(xiàn)標(biāo)準化，尚未發(fā)生將這些方法整合到常規(guī)臨床實踐中。臨床這些脫落細胞學(xué)也是病理學(xué)范疇。正常凋亡脫落上皮細胞與脫落的腫瘤細胞在顯微鏡下形態(tài)完全不一樣，腫瘤細胞核大怪異（圖3），正常細胞細胞核小而圓潤（圖4）。圖3圖4為了和炎癥、結(jié)石、結(jié)核和腎炎等非腫瘤性疾病鑒別，醫(yī)生要詳細詢問病史（非常重要），還要做一系列檢查，包括尿常規(guī)（圖1）、尿培養(yǎng)（圖5）、尿脫落細胞學(xué)（圖6）、B超、X線片，甚至膀胱和腎臟的磁共振等等。請注意這里出現(xiàn)了尿脫落細胞學(xué)檢查，這對診斷腫瘤是至關(guān)重要的。圖5圖6尿脫落細胞學(xué)檢查如此重要，每個懷疑腫瘤病人都需要檢查。那么它的表現(xiàn)如何？結(jié)果是差強人意，因為這些需要人的眼睛去判讀，很大程度依靠病理醫(yī)生的經(jīng)驗，就難免會有走眼的時候。尿脫落細胞學(xué)具有特異性好，但缺乏敏感性，不同級別尿路上皮癌的敏感性在29~84%之間。由于尿路上皮癌具有較高的復(fù)發(fā)和進展比例，術(shù)后患者需要進行頻繁地隨訪監(jiān)測，往往很痛苦。因此，臨床需要準確、無創(chuàng)性的方法，既能用于早期診斷，又能用于膀胱癌復(fù)發(fā)和進展監(jiān)測。并且比脫落細胞病理檢查更敏感的技術(shù)。那就是利用新一代測序技術(shù)的發(fā)展，針對23對染色體全面檢測，并通過計算機算出染色體的不穩(wěn)定性，能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤判讀標(biāo)準化、智能化，這種方法命名為UroCAD，是蘇州宏元生物聯(lián)合長海醫(yī)院共同開發(fā)的新一款方法。下篇介紹。