腫瘤科

原發(fā)及轉(zhuǎn)移性肝癌是我國常見的肝臟惡性腫瘤，由于其惡性程度高，預(yù)后差。手術(shù)及經(jīng)導(dǎo)管介入治療已作為臨床應(yīng)用廣泛的有效治療手段，一直為醫(yī)師和患者所接受。近年來，經(jīng)皮穿刺射頻消融治療作為新興的一項新的治療技術(shù)，正逐步應(yīng)用于臨床并得到普及。原理： 射頻消融的主要原理為射頻電極頭部發(fā)出中高頻的射頻波，能激發(fā)組織細胞產(chǎn)生等離子震蕩，離子互相撞擊產(chǎn)生熱量，達到80~100℃，可有效快速地殺死局部腫瘤細胞，同時高熱能使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應(yīng)帶，使之不能向腫瘤供血和有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移。治療方法： 在CT、B超、C型臂等影像設(shè)備引導(dǎo)下進行穿刺進針，準(zhǔn)確定位穿刺到位后進行射頻消融治療。 選擇射頻消融的功率，一般從20W小功率開始，每1～2分鐘逐步增加功率10～20W，當(dāng)組織固化阻抗增加，能量下降射頻消融會自動停止，即可完成一次治療。射頻消融治療的優(yōu)點： ①微創(chuàng)、不需開刀。 ②見效快、療時短。對直徑＜5cm的病癥，只需10～15分鐘一次射頻即可達到滅活。 ③安全可靠。殺滅腫瘤組織可靠，對周圍正常組織損傷性小。術(shù)中反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥： 術(shù)中接受治療時，會有程度不同脹痛、熱感；部分患者導(dǎo)致心率下降，可予肌注阿托品；偶會出現(xiàn)呼吸困難，可面罩給氧緩解。 術(shù)后并發(fā)癥包括： ①肝區(qū)疼痛，腫瘤位于肝邊緣時，疼痛尤為明顯，腫瘤位于深部組織，一般不會出現(xiàn)疼痛。 ②發(fā)熱：病人在術(shù)后第2天開始發(fā)熱，體溫波動在38℃左右，最高超過39℃，多于術(shù)后應(yīng)用激素加抗生素后1周內(nèi)體溫轉(zhuǎn)為正常，其原困為腫瘤壞死吸收導(dǎo)致的吸收熱。 ③黃疸和腹水：射頻導(dǎo)致腫瘤周圍正常肝細胞壞死，對肝功能影響是引起黃疸和腹水的主要原因。 ④氣胸：正確選擇進針點避開肋膈角可防止氣胸發(fā)生。 ⑤胃腸道穿孔：腫瘤臨近胃腸道或腫瘤和胃腸道有粘連的患者，導(dǎo)致腸道在治療過程中受熱損傷，以及開針時電極穿過胃腸道是造成胃腸道穿孔的原因，需手術(shù)治療。 ⑥出血：發(fā)生率0.46%~1.6%，多由于肝硬化凝血功能障礙。 射頻治療作為肝臟占位性病變的一種安全、有效的治療方法，在國內(nèi)外的臨床實踐中得到廣大醫(yī)師和病人的認可。同時聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管栓塞（TACE）治療可達到協(xié)同作用，該方法的推廣使用將為肝臟腫瘤患者尤其是乏血供腫瘤患者提供一種全新的治療方法，極大地提高肝癌病人的生存質(zhì)量，延長生存期，并為根治腫瘤提供條件。

邵陽市中醫(yī)院(邵陽市腫瘤醫(yī)院) 腫瘤內(nèi)三科（放療科） 為國家重點中醫(yī)腫瘤?？?，是我市的第一個臨床腫瘤放射治療科室，開展放射治療30余年。是邵陽地區(qū)乃至湘西南地區(qū)腫瘤放射治療學(xué)科的開拓者，本科室擁有邵陽地區(qū)臨床經(jīng)驗最豐富、最專業(yè)化的腫瘤放射治療醫(yī)療專家團隊。建立了“放療日間病房”作為腫瘤放射治療公共服務(wù)平臺，為邵陽市各級醫(yī)療機構(gòu)提供腫瘤放射治療服務(wù)。 現(xiàn)開展，調(diào)強適型放療（本市最早）、γ刀（本市最早）、三維適型放療、X刀等世界先進的腫瘤放射治療技術(shù)，以及腫瘤熱療等先進腫瘤治療技術(shù)。 科室充分利用邵陽市中醫(yī)醫(yī)院（邵陽市腫瘤醫(yī)院）在我市腫瘤治療的中心地位，聯(lián)合醫(yī)院腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、醫(yī)學(xué)影像科、病理科等科室，在我市率先實施了真正意義上的腫瘤MDT（多學(xué)科綜合治療），將手術(shù)、放療、化療、康復(fù)期治療等“一條龍”式無縫銜接，使患者能夠在整個診治過程中得到最專業(yè)、最規(guī)范、最合適的治療，使患者獲得最大化受益。 邵陽市唯一的臨床放療醫(yī)護專家團隊——醫(yī)療專家8人，全部具有碩士研究生以上學(xué)歷。專科護士16人，全部具有本科以上學(xué)歷。 科室收治范圍: 各種惡性腫瘤的根治性放療、術(shù)前放療、術(shù)后放療、同期放化療、姑息性放療、部分良性疾病的放療、各種放射治療并發(fā)癥的處置等。 先進的腫瘤放療(放射治療)技術(shù)專家介紹戴宇虹，腫瘤內(nèi)三科（放療科）主任。畢業(yè)于南華大學(xué)。從事腫瘤放射治療臨床及研究工作十多年，現(xiàn)為湖南省健康服務(wù)業(yè)協(xié)會腫瘤防治分會理事、湖南省抗癌協(xié)會腫瘤放射治療委員會青年委員、湖南省抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會委員，湖南省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)青年委員會委員，湖南省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會委員，湖南省抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療與營養(yǎng)專業(yè)委員會委員、邵陽市中西結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)委員會委員。曾在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科進修。擅長各種惡性腫瘤的放射治療及內(nèi)科治療，尤其對頭頸部腫瘤的治療有深入研究。先后在國內(nèi)多家雜志發(fā)表學(xué)術(shù)論文，并參與省、市科技局多項課題研究。 科室咨詢熱線0739-5277376

摘要：完善的分子診斷技術(shù)是實現(xiàn)個體化治療的基礎(chǔ)和前提。惡性腫瘤患者的個體化治療與療效，和預(yù)后的關(guān)系日益受到重視。在惡性腫瘤的風(fēng)險評估、早期診斷、分子分型、腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測、預(yù)后評估、藥物篩選、療效監(jiān)測等研究和臨床應(yīng)用方面，分子診斷技術(shù)已體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢。通過分子診斷技術(shù)給不同患者選擇最合適的抗腫瘤藥物，已成為結(jié)直腸癌治療中提高療效，減少不良反應(yīng)，和經(jīng)濟負擔(dān)的必需路徑。關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌分子診斷技術(shù)個體化治療結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，占胃腸道腫瘤的第二位。好發(fā)部位為直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處，占60%。其發(fā)病率隨年齡而增長，從４０歲開始上升，６０～７５歲達到峰值。男女之比為2：1。結(jié)直腸癌具有明顯的地理分布性，家族遺傳性因素。在北美、西歐發(fā)病率較高，美國結(jié)直腸癌占全部癌死亡原因的第二位。數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌在我國腫瘤發(fā)病排位中已躍居第三，并且隨著城市化進程和人口老年化加劇，未來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率預(yù)計還將會繼續(xù)上升，結(jié)直腸癌的防控形勢十分嚴峻。近年來，隨著腫瘤患者的個體化治療與療效和預(yù)后的關(guān)系受到臨床腫瘤醫(yī)師的普遍關(guān)注和重視，結(jié)直腸癌的個體化治療也日益成為熱點，而實現(xiàn)個體化治療的前提條件就是特異性的分子診斷技術(shù)的應(yīng)用。目前分子診斷技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的早期診斷、分子分型、生物學(xué)行為、預(yù)后的預(yù)測、藥物篩選和療效監(jiān)測等各個方面，其在結(jié)直腸癌個體化診治方面的研究相對較成熟，但仍需予以積極探索。1.分子診斷技術(shù)的定義和分類分子診斷技術(shù)是直接以疾病相關(guān)的基因及其產(chǎn)物為監(jiān)測對象，從分子水平上探討疾病發(fā)生和發(fā)展的機制，提供腫瘤患者體內(nèi)遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)、表達水平、相關(guān)表觀遺傳學(xué)信息、及參與抗腫瘤藥物代謝相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)、表達狀態(tài)等參數(shù)，從而為疾病的預(yù)防與診斷、療效評估、預(yù)后判斷等提供關(guān)鍵的信息和決策依據(jù)?，F(xiàn)代預(yù)測醫(yī)學(xué)分子診斷的誕生可追溯到1978年。著名美籍華裔科學(xué)家Kan等[1]，首先應(yīng)用液相DNA分子雜交成功地進行了鐮形細胞貧血癥的基因診斷，標(biāo)志著臨床檢驗診斷進入了分子基因診斷時代。隨著分子基因診斷技術(shù)的不斷改進和日臻成熟，其涉及領(lǐng)域和應(yīng)用范圍不斷擴大。特別是80年代中期聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)的問世及90年代初人類基因組計劃的啟動，進一步推動了分子基因診斷技術(shù)的發(fā)展。隨著基因檢測技術(shù)和基因分析工具的飛速發(fā)展，分子診斷技術(shù)不斷革新，尤其在遺傳性和腫瘤性疾病的診斷方面獲得了廣泛應(yīng)用。目前，較為成熟的分子檢測技術(shù)包括基因芯片、熒光原位雜交、RNA印跡、蛋白芯片、蛋白印跡及流式細胞技術(shù)等[2]。開展個體化治療，探尋高敏感度和特異度的分子標(biāo)志物尤為重要，當(dāng)今采用分子診斷技術(shù)進行基礎(chǔ)和臨床研究的標(biāo)志物主要包括：1DNA水平的標(biāo)志，基因突變、單核苷酸多態(tài)性、DNA拷貝數(shù)量的改變、染色體異常、異常甲基化；2RNA水平的標(biāo)志，轉(zhuǎn)錄因子和micro-RNA的表達水平；3蛋白質(zhì)水平的標(biāo)志和標(biāo)志物，生長因子、細胞表面受體、蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)以及腫瘤細胞釋放到血清中的多肽物等[2]。監(jiān)測腫瘤組織中的基因突變、mRNA表達水平和基因分型等參數(shù)，為臨床個體化治療提供了科學(xué)依據(jù)，提高了藥物治療的有效率，也降低了藥物的毒副作用。目前，已有多種分子水平檢測方案被納入腫瘤個體化的臨床診療指南。2.個體化治療的概念及意義個體化治療是以每位患者的信息為基礎(chǔ)來制定治療方案，通常根據(jù)基因的組成或表達變化的差異來評估患者的治療效果或毒副作用等，對每位患者進行最適宜的藥物治療[3]?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》中“同病異治，異病同治”的中醫(yī)辨證論治則充分體現(xiàn)了個體化治療的思想。其主要意義在于綜合患者的個體情況選擇合適的治療方案，旨在提高治療的針對性，保護患者免于依經(jīng)驗和（或）指南用藥無效所致的再次選擇有效藥物時造成的治療時間延遲，同時減少或避免化療藥物對機體造成的不良反應(yīng)，并減輕患者的精神心理負擔(dān)和經(jīng)濟負擔(dān)，最大程度上延長患者的生存期。近年來，針對腫瘤患者的個體化治療研究和探索已成為腫瘤學(xué)家們關(guān)注的焦點，而完善的分子診斷技術(shù)則是實現(xiàn)個體化治療的基礎(chǔ)和前提。3.分子診斷技術(shù)在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用及研究進展3.1用于預(yù)測發(fā)生結(jié)直腸癌的高?；颊呋蛟缙谠\斷分子診斷技術(shù)通過檢測某些基因的改變可預(yù)測發(fā)生相關(guān)腫瘤的高危人群，尤其有腫瘤家族病史者；或及早發(fā)現(xiàn)隱匿性的早期腫瘤患者，及時采取有效的干預(yù)措施，可大大提高治愈率，降低死亡率。目前研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌患者家族中，約有1/4有癌腫的家族史，其中半數(shù)亦為消化道腫瘤。由于正常細胞的基因發(fā)生改變，患癌病人體內(nèi)由遺傳得到一種易感性，加上某種激發(fā)因素，使組織細胞生長迅速，就會發(fā)展成為癌，細胞遺傳基因突變，變?yōu)榫哂心[瘤遺傳特性的惡性細胞，表現(xiàn)為癌腫的家族性。2008年，有研究通過檢測微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性和MLH1(49%)、MSH2(38%)、MSH6(9%)和PMS2(2%)四個錯配修復(fù)蛋白的表達，對500例結(jié)腸癌患者進行Lynch綜合征（遺傳性部位特異性結(jié)直腸癌）的篩查結(jié)果表明，這兩種方法篩查Lynch綜合征的有效率分別為100%和94%[4]。2015年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南推薦用該診斷技術(shù)篩查新診斷結(jié)直腸癌患者中的Lynch綜合征，據(jù)統(tǒng)計每35例新診斷結(jié)直腸癌患者中可檢出1例Lynch綜合征。因此，應(yīng)用特異性的分子診斷技術(shù)可及早發(fā)現(xiàn)相應(yīng)腫瘤的高危人群或第二原發(fā)癌并及時給予有效的干預(yù)措施，這樣可以大大降低癌癥的發(fā)生率和死亡率。3.2用于結(jié)直腸癌的分子分型與傳統(tǒng)依賴顯微鏡下腫瘤細胞形態(tài)特征進行的腫瘤分型相比，分子診斷技術(shù)腫瘤分型的主要區(qū)別在于可從分子水平對腫瘤進行更細微、更準(zhǔn)確的分析，進而更精準(zhǔn)地評估腫瘤的生物學(xué)行為和患者預(yù)后，最終指導(dǎo)臨床個體化治療。目前臨床常用的根據(jù)腫瘤解剖情況進行分類的TNM分期無法很好的進行組織異質(zhì)性的分類，從而無法對患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸做出準(zhǔn)確判斷，這就使得結(jié)腸癌分子分型成為必要。美國猶他州鹽湖城猶他大學(xué)癌癥研究所胃腸病學(xué)系N.JewelSamadder等人[5]在前人的研究基礎(chǔ)上利用大樣本驗證了結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征與結(jié)直腸癌分子分型之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)目前提出的分子分型可以發(fā)揮判斷結(jié)直腸癌TNM分期及生存期的作用，但也指出為了驗證上述結(jié)論仍需要進行更多的臨床數(shù)據(jù)驗證。3.3用于結(jié)直腸的腫瘤標(biāo)志物目前在結(jié)直腸癌診治中應(yīng)用最成熟的分子診斷技術(shù)是血清CEA及CA199的檢測。CEA是大腸癌組織產(chǎn)生的一種糖蛋白，作為抗原可引起患者的免疫反應(yīng)，可廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌，它不是惡性腫瘤的特異性標(biāo)志，在診斷上只有輔助價值。此外，血清CEA水平與結(jié)直腸癌的分期有明確關(guān)系，越晚期的病變，CEA濃度越高。CA199是一種粘蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細胞膜上的糖脂質(zhì)，因由鼠單克隆抗體116NS19-9識別而命名，是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物，也是存在于血液循環(huán)的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原。CEA聯(lián)合CA199反映出腫瘤存在的可能性，對大腸癌的療效判斷、病情發(fā)展、監(jiān)測和預(yù)后估計是較好的腫瘤標(biāo)志物，但其特異性不強，靈敏度不高，對腫瘤早期診斷作用不明顯。隨著分子診斷技術(shù)的研究探索，一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原CA242，對結(jié)直腸癌的敏感性也達60%-72%，是應(yīng)用于臨床較新的一種腫瘤標(biāo)志物。3.4用于指導(dǎo)結(jié)直腸癌的治療化學(xué)藥物仍然是治療結(jié)直腸癌的重要方式之一。腫瘤化學(xué)治療的目標(biāo)是通過個體化的治療方案提高療效、減少毒性反應(yīng)。由于個體基因組的差異及腫瘤的異質(zhì)性，具有相同臨床病理特征的不同個體對同一化療藥物或化療方案的反應(yīng)性可能不同。對復(fù)發(fā)患者，經(jīng)驗用藥的有效性僅10%～30%。腫瘤化療藥敏試驗(chemosensitivityassays)是指在腫瘤細胞離體后通過實驗室技術(shù)，檢測腫瘤細胞被特定化療藥物殺死或抑制的情況，同時也可以對化學(xué)藥物的不良反應(yīng)有個初步評估。Tabernero博士[6]和他的同事對188例的I-IV階段的結(jié)直腸癌患者基因表達數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，以確定結(jié)直腸癌發(fā)展的分子分型的分類系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)大腸癌有三種主要的內(nèi)在亞型（A，B，C）。隨后納入543例II期或III期的腫瘤樣本來驗證分類體系。其中，21.5％為A亞型，62.0％為B亞型，16.5％C亞型。C亞型腫瘤患者往往預(yù)后最差，是一類間質(zhì)基因表達的表型，接受氟尿嘧啶（5-FU）的輔助化療不能帶來任何好處。亞型A或B的腫瘤患者有更好的臨床預(yù)后，有更高的增殖和上皮細胞表型，并能夠從5-FU的輔助化療中獲益。這些的亞型潛在與臨床相關(guān)，它們之間的區(qū)別就在于它們的生物學(xué)和臨床結(jié)果，因此，需要不同的治療策略。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型免疫球蛋白抗體，能夠結(jié)合并抑制EGFR。另一種相似的藥物帕尼單抗是一種能夠抑制EGFR的全人源化的單克隆抗體。主要用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療，但很多研究均顯示抗EGFR制劑僅對KRAS基因野生型的結(jié)直腸癌患者有效，而對攜帶KRAS基因突變型的患者無效。2009年NCCN和美國臨床腫瘤協(xié)會已推薦：所有晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療前均應(yīng)檢測KRAS基因狀態(tài)，將野生型KRAS基因作為選擇抗EGFR靶向藥物治療的分子標(biāo)志物[7]。對于VEGF、EGFR、mTOR和HER2通路抑制劑的有效可耐受劑量，由于毒性疊加或是未知毒性，目前也是較難明確的。只有通過生物預(yù)測標(biāo)志物或者對腫瘤原發(fā)性及繼發(fā)性治療抵抗機制的明確，我們才能選擇出最可能從靶向治療中獲益的患者。所以有效的分子靶標(biāo)的檢測是實現(xiàn)腫瘤患者個體化治療的必要條件，這樣既提高了療效，又減少了盲目用藥給某些藥物無效的患者帶來的不良反應(yīng)和經(jīng)濟分擔(dān)。 3.5用于預(yù)測結(jié)直腸癌患者的預(yù)后分子診斷技術(shù)檢測與腫瘤預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物可預(yù)測腫瘤患者的預(yù)后。Siemens等[8]在一項病例對照研究中將94例原發(fā)性結(jié)直腸癌患者分成實驗組（n=47；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，M1）和對照組（n=47；無遠處轉(zhuǎn)移者，M0），并檢測入組患者腫瘤組織中miR-34a和miR-34b/c啟動因子CpG島的甲基化水平、miR-34a和miR-34a作用靶標(biāo)（c-MET、Snail和β-catenin）的表達水平。結(jié)果顯示，miR-34a甲基化（P=0.014）、c-MET（P=0.031）和β-catenin的高表達（P=0.058）均與結(jié)直腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且在遠處轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中這3個標(biāo)志物的出現(xiàn)頻率異常高。這提示，同時檢測miR-34a甲基化水平、c-MET和β-catenin的表達水平可作為預(yù)測結(jié)直腸癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。4.小結(jié)隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)結(jié)直腸癌的診斷及治療取得了長足的進步，其在指導(dǎo)結(jié)直腸癌的個體化治療方面體現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢。特別是分子靶向治療發(fā)展迅速，但是在結(jié)直腸癌治療的耐藥機制方面還有很多需要研究。對于結(jié)直腸癌的診治，衷心期待多學(xué)科的完美結(jié)合。（文獻未上傳，對文獻作者表示衷心感謝）