濟(jì)寧市公共衛(wèi)生醫(yī)療中心

一、概述????膽囊息肉是指來源于膽囊壁并向膽囊腔內(nèi)突出或隆起的病變，是形態(tài)學(xué)診斷的概念，又稱“膽囊黏膜隆起性病變”。????近年來隨著影像技術(shù)的發(fā)展和健康體檢的推廣，越來越多的膽囊息肉被檢測出來。膽囊息肉的發(fā)病率因地區(qū)和人群而異。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道荷蘭人口的膽囊息肉發(fā)病率較低，僅為0.9%；亞洲人的發(fā)病率較高，約5.4%-9.96%；我國膽囊息肉發(fā)病率為6.9%-9.5%。男性發(fā)病率高于女性，40-59歲為發(fā)病高峰。二、膽囊息肉形成的危險(xiǎn)因素1．年齡與性別????性別是膽囊息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性患病率高于女性。年齡與膽囊息肉的發(fā)病率關(guān)系尚無共識，有研究報(bào)道膽囊息肉的患者主要集中在40-59歲的中年人；也有數(shù)據(jù)顯現(xiàn)，隨著年齡增長，患膽囊息肉的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，年齡≥65歲的患病率是18歲患者的4.5倍，這可能和患病的年齡累計(jì)效應(yīng)有關(guān)。2.乙肝病毒（HBV）感染????HbsAg陽性是膽囊息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且HBsAg陽性受試者的膽囊息肉風(fēng)險(xiǎn)大約是HBsAg陰性受試者的2.5倍。研究表明膽囊息肉可能與HBV引起膽囊粘膜變化、膽固醇沉積和膽汁粘度增加有關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究來闡明。3.脂肪肝????目前脂肪肝與膽囊息肉的關(guān)系尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道脂肪肝與＞5mm息肉有關(guān)。4.血脂????大量文獻(xiàn)顯示高甘油三酯（TG）水平、高總膽固醇（TC）水平、低高密度脂蛋白（HDL）水平和高低密度脂蛋白（LDL）水平是膽囊息肉發(fā)展的危險(xiǎn)因素。高密度脂蛋白和低密度脂蛋白是膽固醇的主要載體，通過影響膽汁的濃度和膽汁中膽固醇的代謝，顯著增加了GPLs在人群中的患病率。代謝綜合征與多發(fā)性膽囊息肉有關(guān)。血脂異常是惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使膽囊病變患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加2.674倍。5.體重超標(biāo)????體重超標(biāo)是膽囊息肉形成的危險(xiǎn)因素，膽囊息肉的患病率隨體重指數(shù)（BMI）增加而升高，并且肥胖是膽囊癌的重要危險(xiǎn)因素。6.種族????多項(xiàng)研究顯示亞洲人膽囊癌發(fā)病率明顯高于其他種族。東南亞人情膽囊息肉患病率是撒哈拉以南非洲人群的5.8倍，印度人患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于白種人。三、膽囊息肉分類????病理學(xué)上將其分為良性息肉和惡性息肉：良性息肉又分為非腫瘤性息肉和腫瘤性息肉。非腫瘤性息肉包括膽固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、腺肌??；腫瘤性息肉主要指腺瘤。惡性息肉主要是指腺癌。1.?良性息肉膽固醇息肉????膽固醇息肉是最常見的膽囊息肉類型，約占總體的50-70%，通常＜10mm，并且有蒂，外觀呈黃色、易碎，通過蒂附著在膽囊黏膜表面。一些研究認(rèn)為膽固醇息肉的形成可能是膽固醇在膽囊壁固有層中的巨噬細(xì)胞內(nèi)沉積所致，與細(xì)胞增殖無關(guān)，一般不發(fā)生惡變。膽囊腺肌癥????膽囊腺肌癥是膽囊息肉的另一常見類型，約占總數(shù)的25%，多為單發(fā)，常位于膽囊底部，大小10mm-20mm不等。膽囊腺肌癥分為局灶性、階段性和彌漫性三種類型。其形成被認(rèn)為是膽囊壁黏膜和固有肌層增厚的結(jié)果，并且與膽固醇警惕或結(jié)石沉積有關(guān)。炎性息肉????炎性息肉約占總數(shù)的10%，直徑一般＜10mm，其形成與慢性炎癥有關(guān)，由肉芽形成和繼發(fā)于慢性炎癥的纖維組織構(gòu)成。增生性息肉????增生性息肉可為單發(fā)或多發(fā)，常發(fā)生于膽囊體部和底部，組織學(xué)特征是上皮細(xì)胞增生伴粘液腺上皮化生、與間質(zhì)纖維肌肉層相連的平滑肌纖維和杯狀細(xì)胞。膽囊腺瘤????膽囊腺瘤少見，約為總數(shù)的4-7%，常表現(xiàn)為1mm-25mm大小、無蒂蒂孤立性息肉，有明確的惡變傾向。其起源于膽囊壁偏平細(xì)胞或發(fā)育不良的上皮細(xì)胞。2.?惡性息肉????腺癌是膽囊惡性息肉的最常見類型，此外還有印戒細(xì)胞癌和粘液腺癌等類型。四、膽囊息肉的診斷????膽囊息肉在大多數(shù)情況下是無癥狀的，通常是通過影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)的。一些晚期惡性息肉患者可能出現(xiàn)腹痛、消化不良和黃疸等癥狀。由于血液指標(biāo)診斷膽囊息肉的特異性差、準(zhǔn)確度低，目前主要采用影像學(xué)檢查。腹部超聲因其較高的診斷率、經(jīng)濟(jì)、可復(fù)測性高，是膽囊息肉診斷和隨訪的主要檢測手段。CT、MRI、內(nèi)窺鏡超聲（EUS）、微流成像（MFI）等檢查方法，雖然也有助于膽囊息肉的診斷，但不常規(guī)使用。除非懷疑膽囊惡性腫瘤時(shí)，才作為進(jìn)一步檢查使用。五、膽囊息肉的治療手術(shù)指征????針對膽囊息肉的治療主要是防止其發(fā)生惡變，對于具有惡變風(fēng)險(xiǎn)的膽囊息肉，建議盡早手術(shù)治療。手術(shù)指征如下：1．有癥狀的膽囊息肉；2．合并膽囊結(jié)石的息肉；3．長徑≥10mm的息肉；4．寬基底的息肉；5．生長較快的息肉，隨訪兩年增長≥2mm；6．長徑＜10mm，但影像學(xué)證實(shí)血供豐富的息肉；7．影像學(xué)未檢測到血流信號的長徑5-9mm息肉，合并膽囊癌危險(xiǎn)因素的息肉（年齡＞50歲，6個月內(nèi)膽囊息肉增大超過2mm、膽囊壁增厚>3mm等）；8.合并膽道畸形（折疊膽囊、隔膜膽囊、重復(fù)膽囊、膽胰管匯合異常）的息肉；9．膽囊腺肌癥；10.膽囊腺瘤。手術(shù)方式：1.腹腔鏡膽囊切除術(shù)是治療膽囊息肉的金標(biāo)準(zhǔn)；2.?因保膽取息肉手術(shù)，并未徹底去除形成息肉的病因，而且保膽手術(shù)本身會增加患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)，不建議行保膽手術(shù)治療膽囊息肉；3.1cm單孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)是濟(jì)寧市公共衛(wèi)生中心馬建博士近期開展的針對膽囊良性疾病的手術(shù)方式。相比其他單位開展的單孔腹腔鏡膽囊切除術(shù)，切口更小，更美觀，恢復(fù)更快。

本共識為規(guī)范慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治愈（或功能性治愈）的治療策略和技術(shù)原則而制訂。本共識旨在幫助臨床醫(yī)生在提高慢乙肝臨床治愈的抗病毒治療中做出合理決策。本共識制訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來源于慢乙肝核苷類藥物經(jīng)治患者或核苷類藥物先行治療患者。本共識中的證據(jù)等級分為A、B和C三個等級，推薦等級分為1和2兩個級別（表1，根據(jù)GRADE分級修訂）。 隨著HBV疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的母嬰阻斷措施的普及和強(qiáng)效抗病毒藥物的應(yīng)用，HBV感染的防治取得了長足的進(jìn)步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年約超過65萬人死于HBV相關(guān)終末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。慢乙肝的治療目標(biāo)是延緩或減少肝硬化失代償、肝功能衰竭和HCC的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。HBsAg陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善、組織病理改善以及長期預(yù)后改善相關(guān),是目前國內(nèi)外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標(biāo)，即功能性治愈或稱為臨床治愈。然而直接抗病毒藥物（DAA）［如核苷（酸）類似物（NA）］或免疫調(diào)節(jié)劑［如聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN）］單獨(dú)使用實(shí)現(xiàn)臨床治愈的作用有限。理論上，NA和PEG-IFN針對HBV發(fā)揮不同的抗病毒作用機(jī)制，合理聯(lián)用能夠產(chǎn)生協(xié)同和互補(bǔ)的效應(yīng)。臨床實(shí)踐證明，以NA和PEG-IFN序貫或聯(lián)合治療的優(yōu)化方案針對部分優(yōu)勢人群顯示出良好的療效，并積累了諸多成功實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)的案例和經(jīng)驗(yàn)，開展了系列隨機(jī)對照臨床研究。本共識闡述了聯(lián)合治療方案的最新循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，總結(jié)了慢乙肝臨床治愈路線圖的專家共識，指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療決策的制訂，以幫助慢乙肝患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈。 1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和臨床治愈 1.1 HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸 作為一種獨(dú)特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人體后通過肝細(xì)胞膜上受體，如鈉離子-?；撬?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）侵入肝細(xì)胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA（rcDNA）進(jìn)入細(xì)胞核并形成病毒復(fù)制的模板——共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），HBV cccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病毒微染色體，具有高度穩(wěn)定性，cccDNA半衰期較長，無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補(bǔ)充，保持一定數(shù)量的轉(zhuǎn)錄模板。此外，HBV基因組在宿主細(xì)胞酶的作用下，病毒雙鏈線性DNA還可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的啟動子和增強(qiáng)子，無法成為病毒復(fù)制的模板，但因其含有HBsAg的啟動子區(qū)域，可持續(xù)表達(dá)HBsAg，是HBeAg陰性患者HBsAg的主要來源。HBV獨(dú)特復(fù)雜的基因組和復(fù)制模式使得病毒難以從體內(nèi)徹底清除。 HBV感染人體后可導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者還可分為慢性/非活動性HBV攜帶者、HBeAg陽性/陰性慢乙肝、隱匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等狀態(tài)。90%的圍生期感染和25%～30%的嬰幼兒感染發(fā)展為慢性感染；而5歲以后感染者絕大多數(shù)可自發(fā)清除HBV，僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染。HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸和疾病進(jìn)程主要取決于病毒復(fù)制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用。HBV急性感染后，機(jī)體通過產(chǎn)生有效的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在清除病毒、控制疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然轉(zhuǎn)歸，一般無需抗病毒治療，患者多在感染后半年內(nèi)發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)，多數(shù)伴有HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡管不代表體內(nèi)HBV被徹底清除，但患者長期預(yù)后良好。與急性自限性感染相比，慢性HBV感染時(shí)，HBV持續(xù)復(fù)制介導(dǎo)了淋巴細(xì)胞亞群功能失衡及紊亂，HBV特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞應(yīng)答的特異性和強(qiáng)度顯著降低、功能耗竭，從而不能有效發(fā)揮抗病毒作用，最終導(dǎo)致免疫耐受狀態(tài)和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的臨床治愈 大多數(shù)慢乙肝患者通過抗病毒治療可獲得生化學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答，即ALT復(fù)常、HBV DNA持續(xù)低于檢測值下限（基本的治療終點(diǎn)），部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和（或）血清學(xué)轉(zhuǎn)換并達(dá)到可靠的停藥終點(diǎn)（滿意的治療終點(diǎn)），最終獲得肝組織學(xué)改善并降低肝硬化和HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著治療個體化方案不斷優(yōu)化和追求的目標(biāo)不斷推進(jìn)，以及現(xiàn)階段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治療的成功，為探索慢乙肝的治愈策略增強(qiáng)了信心。 慢乙肝治愈的類型主要包括完全治愈（又稱為病毒學(xué)治愈）和臨床治愈（又稱為功能性治愈或免疫學(xué)治愈）。完全治愈即血清HBsAg檢測不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括肝內(nèi)cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在,肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治愈類似于急性HBV感染后自發(fā)性病毒清除的狀態(tài)，標(biāo)志著慢乙肝的持久免疫學(xué)控制，是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。然而HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生的年齡≥50歲是HBsAg轉(zhuǎn)陰患者HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。因此對于適合的優(yōu)勢人群應(yīng)盡可能追求早期臨床治愈。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢慢乙肝人群中通過優(yōu)化治療方案實(shí)現(xiàn)。 1.3 現(xiàn)有抗病毒藥物實(shí)現(xiàn)臨床治愈的局限性 目前批準(zhǔn)的慢乙肝抗病毒藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒復(fù)制周期不同靶點(diǎn)的DAA（如NA）。有限療程的PEG-IFN或長期NA治療可獲得持續(xù)生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答，肝臟組織學(xué)改善，顯著降低但無法徹底消除HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而單獨(dú)應(yīng)用PEG-IFN或DAA均難以實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前約有80%以上的接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NA治療。作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，NA可強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，然而即使是恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）或替諾福韋艾拉酚胺（TAF）等一線NA，均不能直接抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，從而無法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。盡管長期NA治療cccDNA和HBsAg水平逐漸下降，但HBsAg陰轉(zhuǎn)率僅0～3%，且NA治療難以獲得持久的免疫學(xué)控制，停藥后復(fù)發(fā)率高，因此絕大多數(shù)患者需要長期甚至終身服用。如何進(jìn)一步提高NA經(jīng)治患者的治療療效并盡可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈是臨床亟待解決的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。 干擾素通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）的產(chǎn)生并經(jīng)干擾素信號通路編碼多種抗病毒蛋白等環(huán)節(jié)作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等重要生物學(xué)過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重作用。此外，干擾素可通過增強(qiáng)HBV前基因組RNA（pgRNA）和核心顆粒的降解，或通過對cccDNA的表觀遺傳修飾來抑制HBV轉(zhuǎn)錄并減少病毒蛋白如HBsAg的表達(dá)。與NA相比，干擾素療程有限，血清學(xué)應(yīng)答較高且應(yīng)答更持久，但干擾素單獨(dú)使用僅在部分患者中有效，且耐受性相對較差。干擾素治療優(yōu)勢人群的特點(diǎn)包括相對年輕（包括青少年）、A或B基因型、基線高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN單藥治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%～7%，稍高于NA治療。上述慢乙肝優(yōu)勢人群在無干擾素使用禁忌證的情況下建議優(yōu)先考慮PEG-IFN治療,治療原則請參見相關(guān)干擾素治療指南。 現(xiàn)階段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的藥物，只有打破免疫耐受狀態(tài)使機(jī)體產(chǎn)生有效的固有和適應(yīng)性抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達(dá)到完全控制病毒復(fù)制甚至實(shí)現(xiàn)臨床治愈的目的。單獨(dú)應(yīng)用NA或PEG-IFN對宿主免疫的影響不同，且對免疫應(yīng)答的恢復(fù)作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫應(yīng)答，如增強(qiáng)CD56bright自然殺傷（NK)細(xì)胞的抗病毒活性，但可能導(dǎo)致效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞功能消耗，對HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能的恢復(fù)作用有限。NA單獨(dú)應(yīng)用不能修復(fù)NK細(xì)胞的抗病毒活性，但對于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢復(fù)CD56bright NK細(xì)胞的功能。經(jīng)過NA長期治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者，受損的HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能部分恢復(fù)提示病毒載量和HBsAg下降可能有助于HBV特異性CD8+T細(xì)胞的功能重建。此外，NA抑制HBV復(fù)制，可以直接增強(qiáng)PEG-IFN誘導(dǎo)的天然免疫激活效應(yīng)，上述免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)為兩類藥物合理聯(lián)用可能發(fā)揮相加或協(xié)同效應(yīng)提供了理論依據(jù)。研究表明對于獲得HBsAg清除的患者，阿德福韋酯（ADV）和PEG-IFN聯(lián)合治療可促進(jìn)HBV特異性T細(xì)胞功能部分恢復(fù)。ETV和PEG-IFN序貫治療誘導(dǎo)的血清學(xué)應(yīng)答與治療早期固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的功能修復(fù)以及ISGs的表達(dá)變化密切相關(guān)，PEG-IFN序貫治療激活CD56brightNK細(xì)胞的功能，后者通過直接和間接途徑促進(jìn)HBsAg和cccDNA的清除?？偠灾?，諸多數(shù)據(jù)證實(shí)了聯(lián)合治療在恢復(fù)宿主抗病毒免疫應(yīng)答和清除病毒方面的優(yōu)勢。