濟南市人民醫(yī)院

原創(chuàng) 河南省中醫(yī)院— 中西醫(yī)結合生殖男科 郝高利（2019-11-16）核心提示 | 雖然男性備孕不像女性那么復雜，但這其中也有不少講究，備孕應該從小事就開始。一對生活習慣良好、身體健康的夫妻，“造”出來的孩子更健康。一男性也有“生育黃金期”一般來說，25～35歲時，男性身體機能相對較好、精子質量較高，所以，最好在35歲之前要小孩。二備孕時間精子在睪丸曲細精管內的產生過程大約需要74天，之后進入附睪繼續(xù)成熟大約需要16天時間，這樣一個成熟精子的產生過程大約需要90天，因此建議提前3～6個月開始備孕。三孕前檢查夫妻兩人有了“造人計劃”后，要做的第一件事便是體檢。因為孕前檢查是預防出生缺陷的第一道防線。1.體格檢查了解生殖器官發(fā)育情況，如陰莖發(fā)育、睪丸大小、質地，有無精索靜脈曲張，輸精管缺如，附睪腫塊或硬結等。2.精液分析了解精液液化狀態(tài)、精子活力、精子濃度、精子形態(tài)，初步判斷生育能力。3.優(yōu)生檢查支原體、衣原體，優(yōu)生四項，了解是否有微生物、病毒的隱性感染等；ABO+RH血型檢查，了解是否存在影響優(yōu)生的血型因素。4.傳染病篩查有肺結核、乙肝等傳染病等的人，還應去做相應的特殊檢查，看看是否適合此時懷孕。5.遺傳學咨詢有復發(fā)性流產及家族遺傳病史的人也應找專業(yè)醫(yī)生，看看是否適合生育后代。因此，備孕前，不僅僅是查個精液，看看精子數(shù)量和精子活力就可以，需要更詳細地了解男性的健康狀況。四遠離精子“殺手”孕育健康寶寶，優(yōu)質的精子非常重要。而精子非常敏感，除長期抽煙、酗酒外，備孕男性還要注意遠離以下幾大精子“殺手”。高 溫 陰囊內比腹腔溫度低1-2度，這是讓睪丸內精子生長過程比較適宜的溫度，但生活中，蒸桑拿、泡溫泉、穿緊身褲、長時間騎自行車、把筆記本電腦放在大腿上等“加溫”行為，都可能傷害睪丸，影響精子質量。化學毒物有毒有害物質也是精子的“敵人”。苯、甲醛、塑化劑、重金屬等化學有害成分都要避免。其中甲醛、氡氣、苯、二甲苯和某些放射性物質等是室內裝修最常見的毒性物質，對男性精子質量和胚胎發(fā)育有很大影響，所以對新建和剛裝修的房子，一定要通過有相關部門的檢測，達標后方可入住，無論冬夏都要注意開窗通風。生殖感染夫婦雙方的生殖健康是備孕的基本前提。前列腺炎、精囊炎、尿道炎、睪丸炎、附睪炎等生殖感染問題，會影響精液質量。因此，有此類問題的男性應盡早看醫(yī)生，聽從醫(yī)生的建議。特殊職業(yè)特殊職業(yè)如油漆、電焊、皮革制造業(yè)、一些化工企業(yè)、廚師、加油工等，由于這些職業(yè)對男性的生殖功能有一定影響，建議未婚或未育者，要做好防護；對本來生殖能力就有所下降的男性，最好能夠更換工作。避免得了“票子”，沒了“孩子”這種情況的發(fā)生。五良好的生活習慣良好的生活習慣對孕育健康寶寶非常重要。備孕時，應堅持以下幾個好習慣，讓身體保持最佳狀態(tài)。 運動適度研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常進行運動鍛煉的男性，精液的多項指標都比不愛運動的男性強，尤其在精子活力方面，規(guī)律鍛煉男性更好。建議每周運動3次，每次半小時至一小時，游泳、慢跑等都是不錯的選擇，但運動不宜過量，有精索靜脈曲張的男性應在醫(yī)生指導下運動，有前列腺炎的男性應避免久坐、長時間騎車等。少熬夜睡得不好，可能連與愛人親熱的欲望都會減小，勃起功能也會受影響。長期熬夜、睡眠不足的男性，身體機能和抗病能力都會下降。建議每天11點前上床睡覺，睡夠6～8個小時。合理選用或者盡量少用護膚品有些護膚品，尤其是女性化妝品中具有一定的雌性激素，長期使用會引起男性性腺軸功能紊亂，影響睪丸生精功能。保持好心情備孕期間，一定要保持良好的心態(tài)，因為緊張、焦慮反而會增加生育難度。哪怕現(xiàn)在的生育健康面臨著一定的問題，也不用過于緊張。規(guī)律性愛研究發(fā)現(xiàn)，每周兩次性生活的夫妻比偶爾性生活的夫妻，懷孕幾率更大。如果你的妻子月經(jīng)周期很規(guī)律，那么在排卵期受孕的可能性肯定更大。當然，大家也無需刻意追求懷孕的“最佳性愛時間”，這容易導致精神過于緊張，反而不利受孕。盡早戒煙、戒酒大量研究都表明，吸煙對男性睪丸和生殖細胞有不利影響，不僅會影響男性精子質量，破壞其DNA完整性，還會增加嬰兒哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的風險，甚至可能影響下一代的生育能力；酒精會對睪丸內的生精細胞產生負面影響，易造成精子畸形率升高。雖然精子有一定生長周期，醉酒后3個月再懷孕，精子會新生，不會受到酒精傷害，但人體非常復雜，不良生活方式對人體的傷害是累積的、不可逆的，要趁早改掉生活中的壞習慣。六合理飲食飲食應該豐富多樣備孕期間，最關鍵的不是多吃所謂的“養(yǎng)精食物”，而是要做到均衡營養(yǎng)：食物種類要豐富，各種營養(yǎng)素都要有。水果和蔬菜，肉類、奶制品、谷物等一個不能少。蘋果、西紅柿有助于改善精液液化狀態(tài)，核桃等堅果對精子質量有幫助。兩樣東西得少吃棉籽油中含有的成分“棉酚”，會損害生精細胞，影響人的生育能力，甚至可以用作避孕成分，因此應該避免攝入棉籽油；芹菜對男性生育有不利影響，打算生育的男性也應適當少吃。此外辛辣刺激性食物，易釀濕生熱，也應少吃。生育是人類繁衍中自然不過的事情。大家要堅持科學的觀點，該注意的注意，但也不用過于緊張。只要養(yǎng)成良好的生活習慣，保持心情愉悅，并盡量避免各種有害因素，相信一定能生出一個健康、可愛的寶寶。

什么是卵巢儲備功能卵巢儲備功能是指女性卵巢內存留卵子的質量和數(shù)量,是衡量女性生育潛能的重要標志。女性出生時卵巢里有1～2百萬個儲備的始基卵泡，一生逐漸消耗，到50歲以后耗竭。什么是卵巢儲備功能減退？美國疾病預防控制中心輔助生育協(xié)會（SART-CDC）對卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）定義是：由于年齡、遺傳因素、醫(yī)源性或手術原因導致的卵巢內存留卵子的質量和數(shù)量下降。卵巢儲備功能的分期2001年生殖衰老分期研討會（Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW）根據(jù)月經(jīng)周期規(guī)律性、內分泌變化（FSH）、有無排卵和卵巢功能及相對生育力，將女性生殖功能分為6期（-5～+2期）：38歲后月經(jīng)周期縮短，F(xiàn)SH上升，卵泡加速閉鎖，生殖功能衰退，又將40～45歲階段稱為生殖功能衰退期。（一）卵巢功能評估指標1.基礎 FSH 自然月經(jīng)周期第 2～3 天的血清FSH 水平●≤10 IU/L 卵巢儲備正?！?0～15 IU/L 卵巢儲備功能處于正常的邊界線●15～25 IU/L 卵巢儲備功能下降（亞臨床POI）●≥25 IU/L POIFSH/LH比值＞3.6提示卵巢反應性差2.基礎E2月經(jīng)周期第2至3天的血清E2水平?；AE2水平升高常提示卵巢儲備功能降低，其升高早于基礎FSH水平的升高?！瘢?0 pg/mL 卵巢儲備功能正常；●＞80 pg/mL 超促排卵周期取消率可能較高。隨著卵巢功能減退，E2呈波動性下降，先升高，后下降。3.AMH卵巢內竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞所分泌的一種細胞因子，可抑制始基卵泡的募集，準確反映竇卵泡池的大小，是反映卵巢儲備功能最可靠的指標之一。●＜0.5 ng/mL，卵巢儲備減少，通常少于3個竇卵泡●＜1.0 ng/mL，基線卵巢儲備低，對促性腺激素可能反應不良●＜1.0 ng/mL～<3.5 ng/mL，對促性腺激素有良好反應●＞3.5 ng/mL 時，高反應可能性大（二）高齡女性卵巢功能評估---盆腔超聲高齡女性促排卵困難的原因1.由于FSH升高，卵泡對外源性促性腺激素的敏感性降低，是卵巢低反應（POR)的高發(fā)人群， 50%年齡≥40歲的女性患者會發(fā)生POR。2.由于卵巢儲備差，可動員的卵泡少，且往往不同步發(fā)育（卵泡的非常規(guī)性募集：由于FSH上升，AMH和卵泡抑制因素下降，導致卵泡募集和發(fā)育逐步提前，甚至卵泡中晚期乃至黃體期出現(xiàn)卵泡募集和發(fā)育）。3.由于LH呈高振幅波動分泌，發(fā)生提前排卵/LuFs/卵泡發(fā)育停滯的可能性增加。4.獲得高質量卵子的可能性減少?？傊?，對于卵巢功能減退者，掌握高齡女性基礎內分泌特點，尤其注意卵巢儲備評估及其卵泡發(fā)育、成熟特點，制定個性化的促排卵方案，以獲得優(yōu)質的卵母細胞，改善助孕結局。治療過程中應遵循規(guī)范和共識/指南，掌握各類促排卵方案及藥物特點，靈活應用，注意個體化，重視促排卵前的預處理。

作者：中華醫(yī)學會婦產科學分會絕經(jīng)學組選自：中華婦產科雜志2018 年11月第53 卷第11期絕經(jīng)的本質是卵巢功能衰竭。伴隨卵巢功能的衰退，女性會出現(xiàn)多種絕經(jīng)相關癥狀、組織萎縮退化和代謝功能紊亂，導致一系列身心健康問題。隨著人類壽命的延長，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期已成為女性生命周期中最長的階段，需要對此階段的女性進行全面的生活方式指導和健康管理，包括飲食、運動、控煙、限酒等，并指導適宜人群開展絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy, MHT），或對非適宜人群采用非激素治療，以緩解絕經(jīng)相關癥狀，提高和改善其生命質量。MHT是為彌補卵巢功能衰竭而采取的治療措施。經(jīng)過多年的實踐證實，科學應用MHT可有效緩解絕經(jīng)相關癥狀，絕經(jīng)早期使用還能在一定程度上預防老年慢性疾病的發(fā)生[1-2]。為使國內各級醫(yī)師更好地開展絕經(jīng)管理工作并指導臨床治療，中華醫(yī)學會婦產科學分會絕經(jīng)學組基于國內外最新的循證醫(yī)學結果和最佳證據(jù)，參考國際最新的相關指南，結合我國具體情況，在2012年修訂的《絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應用指南（2012版）》[3]基礎上，經(jīng)多次討論修改，制定了本指南。本指南中應用的證據(jù)級別和建議等級源自英國皇家婦產科醫(yī)師協(xié)會（RCOG）的推薦[4]。一、絕經(jīng)的診斷及分期1. 診斷：絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性停止，屬回顧性臨床診斷。40歲以上的女性末次月經(jīng)之后12個月仍未出現(xiàn)月經(jīng)，排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。絕經(jīng)的真正含義并非指月經(jīng)的有無，而是指卵巢功能的衰竭。單純子宮切除的女性，雖然不再有月經(jīng)來潮，如卵巢功能正常，則不屬于絕經(jīng)的范疇。2. 分期：隨著臨床和科研的進步，需對生殖衰老過程進一步細分。2011年發(fā)表的“生殖衰老研討會分期+10（stages of reproductive aging workshop+10，STRAW+10）”分期系統(tǒng)是目前公認的生殖衰老分期的“金標準”[5][B]。STRAW+10分期系統(tǒng)將女性生殖衰老過程分為3個階段：生育期、絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期，每個階段又進一步劃分為早期和晚期，用阿拉伯數(shù)字-5～+2表示；其中，生育期還增加了峰期，生育期晚期和絕經(jīng)后期早期進一步細分為2～3個亞階段，采用阿拉伯數(shù)字后加英文字母（a、b、c）表示。故整個生殖衰老分期由10個特定階段構成，見圖1。STRAW+10分期系統(tǒng)的主要標準是月經(jīng)周期的長度改變。進入絕經(jīng)過渡期早期（-2）的標志是月經(jīng)周期長短不一（即月經(jīng)紊亂），10個月經(jīng)周期中有2次或以上發(fā)生鄰近月經(jīng)周期長度改變≥7 d；進入絕經(jīng)過渡期晚期（-1）的標志是月經(jīng)周期≥60 d，且FSH≥25 U/L。絕經(jīng)后期早期的+1a階段為最終月經(jīng)（final menstrual period，F(xiàn)MP）后的1年，+1a結束才能明確絕經(jīng)；+1b為+1a后1年；在+1a和+1b階段，激素水平仍然波動較大；進入+1c階段，F(xiàn)SH穩(wěn)定升高，雌二醇持續(xù)維持在低水平。+2期為絕經(jīng)后期晚期，此階段女性的健康問題更多體現(xiàn)在各種組織器官退行性改變導致的各種疾病，包括骨質疏松癥、心腦血管疾病、認知功能障礙等。需注意的是，STRAW+10分期系統(tǒng)適用于大多數(shù)的女性，但不適用于多囊卵巢綜合征、早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）、子宮內膜切除或子宮切除術后、慢性疾病、化療等影響了卵巢功能的女性，這些情況下應采用內分泌指標和竇卵泡數(shù)等支持標準確定其生殖衰老分期。二、絕經(jīng)健康管理策略和MHT的指導原則01. 絕經(jīng)健康管理策略：卵巢功能衰退是女性衰老的突出表現(xiàn)，女性將經(jīng)歷月經(jīng)改變直至絕經(jīng)，并伴隨多種絕經(jīng)相關癥狀。絕經(jīng)對心血管、骨骼、認知會產生持續(xù)的不良影響，需對絕經(jīng)女性開展全面的健康管理，包括每年健康體檢、推薦合理飲食、增加社交及腦力活動、健康鍛煉。中國幅員遼闊、地域差別大，結合各地的飲食習慣，建議全谷物纖維、足量蔬菜和水果、每周2次魚類食品、控糖（≤50 g/d）、少油（25～30 g/d）、限鹽（≤6 g/d）、限酒（乙醇量≤15 g/d）、戒煙、足量飲水（1 500～1 700 ml/d）[6]。每天規(guī)律有氧運動，每周累計150 min，另加2～3次抗阻運動，以增加肌肉量和肌力[B]。02. MHT的指導原則[1-3,7-9]：（1）MHT 屬醫(yī)療措施，啟動MHT 應在有適應證、無禁忌證、絕經(jīng)女性本人有通過MHT改善生命質量的主觀意愿的前提下盡早開始[A]。（2）絕經(jīng)過渡期女性與老年女性使用MHT的風險和獲益不同。對于年齡<60歲或絕經(jīng)10年內、無禁忌證的女性，MHT 用于緩解血管舒縮癥狀（vasomotor symptoms，VMS）、減緩骨質丟失和預防骨折的獲益/風險比最高[A]。（3）不推薦僅為預防心血管疾病和阿爾茨海默病的目的而采用MHT。雌激素缺乏后盡早開始MHT可使女性獲得雌激素對心血管和認知的保護作用[A]。（4）有子宮的女性在補充雌激素時，應加用足量足療程孕激素以保護子宮內膜；已切除子宮的女性，通常不必加用孕激素[A]。（5）MHT必須個體化。根據(jù)治療癥狀的需求、獲益風險的評估、相關檢查結果、個人偏好和治療期望等因素，選擇性激素的種類、劑量、配伍、用藥途徑、使用時間[A]。（6）使用MHT的女性每年應至少接受1次全面的獲益風險評估，包括絕經(jīng)癥狀評分、新發(fā)疾病篩查、全面查體、必要的實驗室檢查，討論生活方式和防控慢性疾病的策略，根據(jù)評估結果個體化調整MHT方案。目前，尚無證據(jù)支持限制MHT應用的時間，只要獲益風險評估的結果提示獲益大于風險即可繼續(xù)使用MHT[A]。（7）不推薦乳腺癌術后患者使用MHT[B]。（8）僅為改善圍絕經(jīng)期泌尿生殖綜合征（genitourinary syndrome ofmenopause，GSM）時建議首選陰道局部雌激素治療；當口服或經(jīng)皮MHT不能完全改善生殖泌尿道局部癥狀時，可同時加用局部雌激素治療[A]。（9）絕經(jīng)后腹部脂肪增加與雌激素水平降低有關[B]。雌激素治療可減少絕經(jīng)后腹部脂肪堆積，減少總體脂肪量，改善胰島素敏感度，降低2型糖尿病的發(fā)生率[A]。三、MHT的適應證和禁忌證1. 適應證：不同年齡女性啟動MHT的獲益不同，推薦在卵巢功能衰退后盡早啟動MHT。對于POI患者，只要無禁忌證，建議行MHT。MHT的適應證包括：（1）絕經(jīng)相關癥狀：月經(jīng)紊亂、潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙（如易激動、煩躁、焦慮、緊張、低落）等[A]。（2）生殖泌尿道萎縮的相關問題（包括GSM）：陰道干澀，外陰陰道疼痛、瘙癢，性交痛，反復發(fā)作的萎縮性陰道炎，反復下尿路感染，夜尿、尿頻、尿急等[A]。（3）低骨量及骨質疏松癥：存在骨質疏松癥的危險因素及絕經(jīng)后骨質疏松癥。MHT可作為預防年齡<60歲及絕經(jīng)10年內女性骨質疏松性骨折的一線方案選擇[A]。2. 禁忌證：（1）已知或可疑妊娠；（2）原因不明的陰道流血；（3）已知或可疑患有乳腺癌；（4）已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；（5）最近6個月內患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾??；（6）嚴重肝腎功能不全；（7）血卟啉癥、耳硬化癥；（8）現(xiàn)患腦膜瘤（禁用孕激素）。四、MHT的慎用情況慎用并非禁用，在應用前和應用過程中應咨詢相應專業(yè)的醫(yī)師，共同確定使用MHT的時機和方式；同時，采取比常規(guī)隨訪更為嚴密的措施，監(jiān)測病情的變化。1. 子宮肌瘤：子宮切除術后或子宮肌瘤剔除術后的女性可行MHT。保留子宮行MHT者，肌瘤直徑<3>5 cm風險可能會增大，3～5 cm者應根據(jù)患者情況綜合判斷。對子宮肌瘤而言，雌激素口服比經(jīng)皮途徑更安全，替勃龍比雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案更安全[3,7,10]。2. 子宮內膜異位癥：子宮內膜異位癥患者自然絕經(jīng)后需行MHT者，建議使用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或替勃龍治療，不建議使用序貫方案；雌激素應使用最低有效劑量。嚴重子宮內膜異位癥行子宮+雙側附件切除術的患者，如需MHT，建議使用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或替勃龍治療至少2年后再改為單用雌激素[11]。3. 子宮內膜增生癥：子宮內膜不典型增生的治療原則是切除子宮。無不典型子宮內膜增生癥須在治療子宮內膜完全逆轉后，才可考慮MHT。雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案對保留子宮的女性具有更高的安全性；子宮全切除術后是否需聯(lián)合使用孕激素尚無明確證據(jù)。所有患者均應密切隨訪，有子宮者定期行子宮內膜活檢術[12]。4. 血栓形成傾向：所有絕經(jīng)后女性開始MHT前均需對血栓形成的危險因素、血栓栓塞病史及家族史進行詳細了解和評價，有陽性病史者建議專科就診咨詢，必要時行易栓癥的相關篩查。經(jīng)皮雌激素的血栓風險顯著低于口服雌激素[13-14]。5.膽囊疾?。篗HT可能促進膽囊結石的形成，增加膽囊手術的風險。經(jīng)皮雌激素可能具有較高的安全性[15]。6. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：雌激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的病理過程中可能起重要作用。SLE患者更容易出現(xiàn)卵巢早衰和骨質疏松癥。已有證據(jù)提示SLE活動期的患者不適合MHT，病情穩(wěn)定或處于靜止期者可在嚴密觀察下行MHT。此外，SLE患者有更高的血栓形成風險，應用經(jīng)皮雌激素可減少血栓形成[16]。7. 乳腺良性疾病及乳腺癌家族史：影像學檢查提示的乳腺增生并非病理性改變，不是MHT的禁忌證。組織學診斷的乳腺增生，尤其是不典型增生，需咨詢?？漆t(yī)師是否可以行MHT。其他乳腺良性疾病包括脂肪壞死、乳腺纖維瘤、導管內乳頭狀瘤的乳腺癌風險尚不確定[17]。大多數(shù)乳腺癌是散發(fā)的，并無家族聚集性。MHT不會進一步增加有乳腺癌家族史女性的乳腺癌風險，也不會增加卵巢切除術后BRCA1或BRCA2基因突變女性的乳腺癌風險[18]。8. 癲癇、偏頭痛、哮喘：MHT中雌激素劑量的增加與癲癇發(fā)作頻率的增加相關[4]。先兆偏頭痛是卒中的高危因素，雌激素對偏頭痛的作用與其血清水平波動密切相關。血清雌二醇水平波動可能影響女性哮喘患者發(fā)作的嚴重程度，使用經(jīng)皮雌激素或雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療可能具有更高的安全性。五、MHT的常用藥物和方案1. 常用的口服藥物：（1）雌激素：推薦天然雌激素：17β雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素。（2）孕激素：①天然孕激素：微?；S體酮。②合成孕激素：地屈孕酮、17α羥孕酮衍生物（如醋酸甲羥孕酮，medroxyprogesterone acetate，MPA）、19-去甲睪酮衍生物（如炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、地諾孕素）、19-去甲孕酮衍生物（如諾美孕酮）、螺內酯衍生物（如屈螺酮）等。地屈孕酮是最接近天然的孕激素，對乳腺刺激較小。屈螺酮具有較強的抗鹽皮質激素的作用和一定的抗雄激素作用。推薦應用天然雌激素、天然或最接近天然的孕激素[A]。（3）雌、孕激素復方制劑：①雌、孕激素序貫制劑：雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：每盒28片，前14片僅含雌二醇，后14片每片含雌二醇及10 mg地屈孕酮。因雌二醇含量不同分為兩種劑型1/10和2/10，1/10劑型中每片含1 mg雌二醇，2/10劑型中每片含2 mg雌二醇。戊酸雌二醇/戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片：每盒21片，前11片每片含2 mg戊酸雌二醇，后10片每片含2 mg戊酸雌二醇及1 mg醋酸環(huán)丙孕酮。②雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合制劑：雌二醇/屈螺酮片：每盒28片，每片含雌二醇1 mg和屈螺酮2 mg。（4）替勃龍：替勃龍的有效成分為7-甲基-異炔諾酮，屬于組織選擇性雌激素活性調節(jié)劑，2.5 mg/片?？诜笤隗w內代謝后產生較弱的雌激素、孕激素和雄激素活性，對情緒低落和性欲低下有較好的效果，不增加乳腺密度[19][A]。2. 常用的非口服藥物：（1）經(jīng)皮雌激素：雌二醇凝膠，每2.5 g凝膠含雌二醇1.5 mg，每天皮膚涂抹；半水合雌二醇皮貼，每貼每天釋放17β雌二醇50 μg，每周更換1次。雌激素經(jīng)皮給藥避免了口服的肝臟首過效應，減少了對肝臟合成蛋白質及凝血因子生成的影響。相對于口服雌激素，經(jīng)皮雌激素的靜脈血栓、心血管事件、膽囊疾病的風險顯著降低，改善性欲的作用更優(yōu)[14][A]。（2）經(jīng)陰道雌激素：雌三醇乳膏，每克乳膏含雌三醇1 mg；普羅雌烯陰道膠丸，每粒含普羅雌烯10 mg；氯喹那多-普羅雌烯陰道片，每片含普羅雌烯10 mg和氯喹那多200 mg；結合雌激素軟膏，每克軟膏含結合雌激素0.625 mg。雌三醇對子宮內膜刺激小，對血雌二醇水平幾乎無影響；普羅雌烯屬于嚴格局部作用的雌激素，不吸收入血，不刺激子宮內膜增生；結合雌激素可輕度升高血雌二醇水平，對子宮內膜的作用也為輕度。（3）左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）：含LNG 52 mg，每天向宮腔釋放LNG 20 μg，維持5年。LNG使子宮內膜腺體萎縮、間質蛻膜化、內膜變薄，可預防和治療子宮內膜增生[12][A]，也可用于MHT的子宮內膜保護[20][C]。3. MHT的具體方案：（1）單孕激素補充方案：適用于絕經(jīng)過渡期早期，調整卵巢功能衰退過程中的月經(jīng)問題。①口服：地屈孕酮10～20 mg/d或微粒化黃體酮200～300 mg/d或MPA 4～6 mg/d，于月經(jīng)或撤退性出血的第14天起，使用10～14 d。②宮腔內放置：LNG-IUS，尤其適合于有子宮內膜增生的患者。（2）單雌激素補充方案：適用于子宮已切除的婦女，通常連續(xù)應用。①口服：戊酸雌二醇0.5～2 mg/d或17β雌二醇1～2 mg/d或結合雌激素0.3～0.625 mg/d。②經(jīng)皮：半水合雌二醇貼每7天0.5～1 帖；或雌二醇凝膠每天0.5～1計量尺，涂抹于手臂、大腿、臀部等處的皮膚（避開乳房和會陰）。（3）雌孕激素序貫方案：適用于有完整子宮、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后仍希望有月經(jīng)樣出血的婦女。①連續(xù)序貫方案：在治療過程中每天均用藥?？刹捎眠B續(xù)序貫復方制劑，如雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（1/10或2/10劑型）1片/d，共28 d；也可連續(xù)用口服或經(jīng)皮雌激素28 d，后10～14 d加用孕激素。②周期序貫方案：在治療過程每周期有3～7 d不用任何藥物?？刹捎弥芷谛蜇瀼头街苿缥焖岽贫计?戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片，1片/d，共21 d；也可采用連續(xù)用口服或經(jīng)皮雌激素21～25 d，后10～14 d加用孕激素，然后停藥3～7 d，再開始下一周期。（4）雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案：適用于有完整子宮、絕經(jīng)后不希望有月經(jīng)樣出血的婦女?？刹捎妹刻齑萍に兀诜蚪?jīng)皮途徑）+孕激素，連續(xù)給藥；也可采用復方制劑如雌二醇/屈螺酮片1片/d，連續(xù)給藥。（5）替勃龍：1.25～2.5 mg/d，連續(xù)應用。（6）陰道局部雌激素的應用：可使用雌三醇乳膏、普羅雌烯陰道膠丸或霜、結合雌激素軟膏，1次/d，連續(xù)使用2周，癥狀緩解后改為2次/周。短期（3～6個月）局部應用雌激素陰道制劑，無需加用孕激素[1+]，但缺乏超過1年使用的安全性數(shù)據(jù)，長期使用者應監(jiān)測子宮內膜。六、規(guī)范的MHT診療流程1. 總體診療流程：首先評估擬采用MHT 患者的適應證、禁忌證和慎用情況。有適應證、無禁忌證、慎用情況控制良好者可予以MHT；存在禁忌證或慎用情況尚未控制但急需治療絕經(jīng)相關癥狀者，給予非激素治療。所有接受MHT的女性應同時進行健康指導。原則上不推薦年齡≥60歲或絕經(jīng)≥10年才開始啟動MHT。MHT應用中應定期隨訪，并評估風險和利弊，個體化調整MHT方案。見圖2。2. 絕經(jīng)門診初次接診流程：初次接診流程包括采集病史、查體和必要的輔助檢查以判斷就診對象的絕經(jīng)狀態(tài)，并進行醫(yī)學處理前的基本臨床檢查，見圖3。初次接診的重要目的是判斷是否有MHT的適應證、是否存在禁忌證或慎用情況。3. 方案的選擇：對所有患者進行圍絕經(jīng)期健康指導。擬接受MHT的患者，根據(jù)患者本人的意愿和病情特點，如有無子宮、全身或局部癥狀的個體化差異、風險和利弊的評估結果，選擇恰當?shù)膫€體化MHT方案；不可或不愿接受MHT的患者，推薦非MHT治療。見圖4。4. 復診和隨訪：MHT 的定期隨訪非常重要。復診的主要目的是了解治療效果，解釋可能發(fā)生的乳房脹痛或非預期出血等不良反應，關注MHT的獲益和風險，個體化調整方案，鼓勵適宜對象堅持MHT治療。MHT的使用期無特殊限定，可根據(jù)個體情況和本人意愿調整MHT 方案或改變治療策略，年齡大的女性應更謹慎地評估MHT風險并關注不良事件。只要獲益大于風險，鼓勵堅持規(guī)范用藥，定期隨訪。見圖5。七、MHT的長期獲益與風險1. 絕經(jīng)后骨質疏松癥：絕經(jīng)后由于雌激素缺乏，骨轉換增加，骨吸收大于骨形成致骨質丟失加速，導致骨質疏松癥的發(fā)生風險明顯增加。MHT通過抑制破骨細胞活動和降低骨轉化以減緩絕經(jīng)后女性的骨質丟失，對于絕經(jīng)前、后啟動MHT的女性，可獲得骨質疏松性骨折一級預防的好處[2,22][A]。2. 心腦血管疾?。簩τ谀挲g<60 歲或絕經(jīng)10 年內且無心血管系統(tǒng)疾病的絕經(jīng)女性啟動MHT不增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）和卒中的風險，且能夠降低冠心病死亡率和全因死亡率[A]；對于年齡≥60歲或絕經(jīng)≥10年的女性，MHT可增加冠心病和卒中的風險，缺血性卒中的發(fā)生風險可能輕度增加，但與出血性卒中無相關性[23][A]。低劑量經(jīng)皮雌激素（<50 μg/d）不增加卒中的風險[24][B]。不建議單純?yōu)轭A防冠心病啟動MHT[A]。近年的隨機臨床試驗（包括DOPS[25]、KEEPS[26]、ELITE[27]）證實了絕經(jīng)早期啟動MHT是降低心血管損害并可能獲益的“機會窗”[1+]。MHT 相關的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風險隨年齡增長而增加，且與肥胖程度呈正相關。口服MHT 增加VTE的風險，有VTE 個人史的女性禁用口服雌激素治療[A]。經(jīng)皮雌激素不增加VTE的風險[2++]，有VTE高風險（包括體質指數(shù)>30 kg/m2、吸煙、易栓癥家族史）的女性，經(jīng)皮雌激素可能更安全[24][B]。某些孕激素，如MPA，會導致VTE風險增大[C]。3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：MHT 可改善與絕經(jīng)相關的輕中度抑郁癥狀[1++]。盡早開始MHT 對降低阿爾茨海默病和癡呆的風險有益，特別是手術絕經(jīng)的女性[28][B]。年齡≥60 歲或絕經(jīng)≥10年才啟動MHT會對認知功能產生不利影響，增加癡呆的風險[1+]。MHT可能會增加癲癇患者的發(fā)作頻率[1-～2-]，與帕金森病的風險無關[B]，對偏頭痛、多發(fā)性硬化癥的影響尚不確定[B]。4. 2型糖尿病：雌激素可增加胰島素敏感度[29]，提高碳水化合物的代謝，有助于控制血糖，可減少或延緩2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。雌激素口服與經(jīng)皮給藥相比，能更大程度減少糖尿病的發(fā)展，尤其是在絕經(jīng)10年內獲益更明顯，但不提倡MHT用于預防2型糖尿病[30][A]。糖尿病患者冠心病的風險高，應用MHT時需加強監(jiān)護，血糖控制不佳者，應慎重權衡MHT的利弊[B]。5. 絕經(jīng)后肌肉骨關節(jié)癥狀：絕經(jīng)后肌肉骨關節(jié)癥狀是常見的軀體癥狀，表現(xiàn)為肩、頸、腰背部肌肉和肌腱疼痛；關節(jié)癥狀主要表現(xiàn)為肩、膝、腰骶關節(jié)和手指關節(jié)等部位的疼痛，常伴有骨關節(jié)炎。雌激素缺乏與骨關節(jié)炎的發(fā)生有一定的關系。MHT能夠減少軟骨的降解和關節(jié)替代手術[1+]。6. 肌肉減少癥：肌肉減少癥（肌少癥）是1種以進行性骨骼肌質量減少、力量降低、功能下降為特征，進而引起相關衰弱、跌倒、殘疾等不良事件的綜合征。體內性激素水平降低可能是肌少癥發(fā)生的關鍵機制之一[31]。睪酮和雌激素水平下降可加速肌肉減少及骨骼肌質量下降。對絕經(jīng)后女性應用MHT可預防肌少癥的發(fā)生[32][B]。7. 乳腺癌：MHT導致的乳腺癌風險很小，治療結束后風險逐漸降低[33][B]。乳腺癌風險增加主要與雌激素治療中添加的合成孕激素有關，并與孕激素應用的持續(xù)時間有關[34]。天然孕激素和選擇性雌激素受體調節(jié)劑優(yōu)化了對代謝和乳腺的影響。與合成孕激素相比，微粒化黃體酮或地屈孕酮導致乳腺癌的風險可能更低[35]。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，口服和經(jīng)皮雌激素給藥途徑之間的乳腺癌風險并無差異[36][2+]。8. 子宮內膜癌：有子宮的女性，MHT方案中應加用足量及足療程的孕激素以保護子宮內膜[A]。雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案對防止子宮內膜增生和子宮內膜癌最有效，MHT雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時間不應短于10～14 d[37][A]。9. 子宮頸癌：隨機對照研究（WHI、HERS）顯示，使用MHT不增加子宮頸癌的風險[A]。長期隊列研究的結果類似[38][B]。10. 卵巢惡性腫瘤：根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，MHT與卵巢惡性腫瘤的風險關系仍不明確[39-40][B]。11. 肺癌：隨機對照研究（如WHI）和觀察性研究顯示，單用雌激素或雌孕激素治療（estrogenprogestogen therapy）均不增加肺癌的發(fā)病率[A]；雌孕激素治療≤5年，對所有類型的肺癌均有保護作用；任何方案的MHT治療5～10年，對非小細胞肺癌有保護作用；雌孕激素治療≥10年的吸煙者肺癌的風險增加[B]；雌孕激素治療者肺癌的死亡風險較高，但不增加50～59歲女性的肺癌死亡率[41-42]。12. 結直腸癌：MHT可降低結直腸癌的發(fā)生風險[43-44][2++]。薈萃分析結果顯示，MHT停止4年后仍對結直腸癌的發(fā)生風險降低具有有益的保護作用[41，45][A]。13. 消化系統(tǒng)腫瘤：MHT與肝細胞癌之間無明確相關性[46]。MHT 可能降低胃癌的發(fā)生風險[47]。MHT是否增加膽囊癌、食管癌的發(fā)生風險目前仍有爭議[48][C]。八、絕經(jīng)相關癥狀的治療策略1. VMS：（1）MHT：對于無禁忌證的女性，雌激素是治療VMS最有效的措施，同時可改善睡眠障礙、情緒不穩(wěn)定等絕經(jīng)相關癥狀，提高絕經(jīng)女性健康相關的生命質量[49-50][A]。（2）非MHT：主要用于有MHT 禁忌證和對MHT有顧慮不愿意使用者。①選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂定對緩解VMS均有一定的效果，但不能作為MHT 的替代方案，可用于有MHT禁忌證的女性[51][A]。加巴噴丁對VMS有效，但不良反應較前述藥物多[52][B]。②隨機對照試驗證實，某些中成藥（如香芍顆粒[53]、坤泰膠囊[54]）對緩解VMS及其他絕經(jīng)相關癥狀有效。某些植物藥（如黑升麻[55]）對緩解VMS 及其他絕經(jīng)相關癥狀可能有效。這些藥物的長期安全性仍需更多的循證醫(yī)學研究[C]。③生物同質激素：指具有與內源性激素相同分子結構的合成的外源性激素。尚無有力的證據(jù)支持該類激素制劑的安全性及有效性，不推薦使用[7,56][B]。④植物雌激素：常見有大豆異黃酮。該類激素的療效尚存在爭議，且缺乏長期的安全性研究數(shù)據(jù)，不推薦使用[57]。⑤其他：正念減壓療法、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、針灸、催眠等可能起到輔助治療作用[58-59][B]。2. 泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：GSM包括與絕經(jīng)雌激素缺乏相關的外陰、陰道、尿道和膀胱的癥狀及體征。生殖系統(tǒng)癥狀包括生殖道干燥、燒灼、刺激以及陰道潤滑缺乏導致的性問題和疼痛。泌尿系統(tǒng)癥狀包括尿急、尿痛和反復泌尿系統(tǒng)感染。雌激素對GSM的治療最有效。（1）對于以GSM為主的絕經(jīng)后女性：若無MHT禁忌證，首選陰道局部雌激素治療[60]。若有MHT禁忌證或有生殖泌尿道萎縮癥狀，首選潤滑劑和濕潤劑治療，若無效，可在嚴密觀察下短期選擇陰道局部雌激素治療[61][A]。（2）全身癥狀明顯同時合并GSM者，系統(tǒng)應用MHT可使GSM得到緩解；若緩解不明顯，可在系統(tǒng)應用MHT的同時陰道局部應用低劑量雌激素[62]。（3）陰道局部雌激素治療可減少復發(fā)性尿路感染的次數(shù)[63][1+]。（4）不推薦使用MHT治療壓力性尿失禁[64][A]。（5）膀胱過度活動癥（OAB）是1種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴急迫性尿失禁。陰道局部應用雌激素對改善尿急、尿頻癥狀有優(yōu)勢[2+]；推薦抗膽堿能藥物與陰道局部雌激素聯(lián)合使用作為治療絕經(jīng)后女性OAB的一線藥物[65]，同時應結合生活方式的改變及膀胱訓練[A]。補充雌激素常與盆底鍛煉、子宮托、盆底手術聯(lián)合使用，以改善膠原合成和陰道上皮萎縮癥狀，但在子宮脫垂治療的有效性方面缺乏證據(jù)。3. 絕經(jīng)女性的性健康和避孕：（1）絕經(jīng)女性的性健康：絕經(jīng)相關癥狀與絕經(jīng)女性的生命質量密切相關。年齡增大和性激素水平下降導致了絕經(jīng)婦女性功能障礙（female sexual dysfunction, FSD）的發(fā)生率增高，心理和社會因素也有影響[66][B]。絕經(jīng)期FSD最常見的表現(xiàn)是性欲減退，其次是與生殖道萎縮相關的性交困難和疼痛[67][C]。①MHT可改善輕度至中度FSD（尤其是在改善疼痛方面）[68][A]，替勃龍也對FSD有治療價值[69][A]。睪酮治療可能對性欲和(或)性興奮缺乏的婦女有用[70][A]。②陰道保濕和潤滑劑能有效治療輕度至中度陰道干燥、緩解性交時的不適和疼痛[2][B]。（2）圍絕經(jīng)期避孕：沒有具體針對年齡的避孕方法的禁忌證。復方口服避孕藥（COC）可同時緩解絕經(jīng)相關癥狀，緩解陰道干澀；但高齡女性使用COC的潛在血栓風險高于年輕女性[C]，選擇屏障法避孕更安全。LNG-IUS長效、可逆，可提供圍絕經(jīng)期的高效避孕（失敗率<1%），還可為MHT提供子宮內膜保護的作用[71][A]。不推薦絕經(jīng)后女性使用COC代替MHT，COC更高的雌激素活性可能導致心血管不良事件的風險增加[D]，且對骨骼的保護作用不及MHT[71]。九、POIPOI是女性在40歲前卵巢功能衰退的臨床綜合征，以停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個月、間隔>4周連續(xù)2次FSH>25 U/L為主要特征[72-73]。40歲以下和30歲以下女性POI的發(fā)生率分別為1.0%和0.1%[74]。由于雌激素水平下降更早出現(xiàn)，POI患者的低雌激素相關問題如骨質疏松癥、心血管、泌尿生殖系統(tǒng)健康問題及認知功能減退問題等風險更大。POI患者使用MHT獲益更多，風險更小。只要POI患者無禁忌證，應給予激素補充治療（hormone replacementtherapy, HRT）至普通女性自然絕經(jīng)的平均年齡，之后按照MHT原則進行[B]。POI患者年輕時需要相對較大劑量的雌激素[75]，推薦劑量為17β 雌二醇2 mg/d、結合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100 μg/d。由于患者診斷POI后仍有5%的妊娠概率[76]，在POI 早期有避孕需求者可考慮短期應用COC，但不宜長期應用。HRT與COC相比，對骨骼及代謝更有利[77][1-]。卵巢功能衰退將給女性帶來長期的健康危害，嚴重影響其生命質量。因此，絕經(jīng)管理應成為婦產科專業(yè)工作者的必然使命。針對不同的需求和不同的基礎健康狀態(tài)，采用最適宜于患者的措施以改善相關癥狀，減輕由于雌激素缺乏帶來的長期不良影響，以讓絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期女性更佳地生活。參與制定本指南的專家組名單：曹媛（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、陳蓉（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、陳子江（山東省立醫(yī)院）、丁巖（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、符書馨（中南大學湘雅二醫(yī)院）、郭雪桃（山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院）、惠英（北京醫(yī)院）、金敏娟（浙江省湖州市婦幼保健院）、馬穎（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）、雷小敏（三峽大學附屬仁和醫(yī)院）、李佩玲（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院）、林元（福建省婦幼保健院）、呂淑蘭（西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院）、羅敏（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、穆玉蘭（山東省立醫(yī)院）、任慕蘭（東南大學附屬中大醫(yī)院）、阮祥燕（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院）、史惠蓉（鄭州大學第一附屬醫(yī)院）、舒寬勇（江西省婦幼保健院）、唐良萏（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院）、王世宣（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院）、吳潔（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）、謝梅青（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）、徐春琳（河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院）、徐克惠（四川大學華西第二醫(yī)院）、徐苓（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、楊欣（北京大學人民醫(yī)院）、陰春霞（長春市婦產醫(yī)院）、郁琦（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、張紹芬（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院）、張淑蘭（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院）、張學紅（蘭州大學第一醫(yī)院）、張雪玉（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院）、張治芬（杭州市婦產科醫(yī)院）、周紅林（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）、朱瑾（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院）主要執(zhí)筆專家：謝梅青（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院）、陳蓉（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院）、任慕蘭（東南大學附屬中大醫(yī)院）