婦科

什么是卵巢儲(chǔ)備功能卵巢儲(chǔ)備功能是指女性卵巢內(nèi)存留卵子的質(zhì)量和數(shù)量,是衡量女性生育潛能的重要標(biāo)志。女性出生時(shí)卵巢里有1～2百萬個(gè)儲(chǔ)備的始基卵泡，一生逐漸消耗，到50歲以后耗竭。什么是卵巢儲(chǔ)備功能減退？美國疾病預(yù)防控制中心輔助生育協(xié)會(huì)（SART-CDC）對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）定義是：由于年齡、遺傳因素、醫(yī)源性或手術(shù)原因?qū)е碌穆殉矁?nèi)存留卵子的質(zhì)量和數(shù)量下降。卵巢儲(chǔ)備功能的分期2001年生殖衰老分期研討會(huì)（Stages of Reproductive Aging Workshop,STRAW）根據(jù)月經(jīng)周期規(guī)律性、內(nèi)分泌變化（FSH）、有無排卵和卵巢功能及相對(duì)生育力，將女性生殖功能分為6期（-5～+2期）：38歲后月經(jīng)周期縮短，F(xiàn)SH上升，卵泡加速閉鎖，生殖功能衰退，又將40～45歲階段稱為生殖功能衰退期。（一）卵巢功能評(píng)估指標(biāo)1.基礎(chǔ) FSH 自然月經(jīng)周期第 2～3 天的血清FSH 水平●≤10 IU/L 卵巢儲(chǔ)備正常●10～15 IU/L 卵巢儲(chǔ)備功能處于正常的邊界線●15～25 IU/L 卵巢儲(chǔ)備功能下降（亞臨床POI）●≥25 IU/L POIFSH/LH比值＞3.6提示卵巢反應(yīng)性差2.基礎(chǔ)E2月經(jīng)周期第2至3天的血清E2水平?；A(chǔ)E2水平升高常提示卵巢儲(chǔ)備功能降低，其升高早于基礎(chǔ)FSH水平的升高。●＜80 pg/mL 卵巢儲(chǔ)備功能正常；●＞80 pg/mL 超促排卵周期取消率可能較高。隨著卵巢功能減退，E2呈波動(dòng)性下降，先升高，后下降。3.AMH卵巢內(nèi)竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌的一種細(xì)胞因子，可抑制始基卵泡的募集，準(zhǔn)確反映竇卵泡池的大小，是反映卵巢儲(chǔ)備功能最可靠的指標(biāo)之一?！瘢?.5 ng/mL，卵巢儲(chǔ)備減少，通常少于3個(gè)竇卵泡●＜1.0 ng/mL，基線卵巢儲(chǔ)備低，對(duì)促性腺激素可能反應(yīng)不良●＜1.0 ng/mL～<3.5 ng/mL，對(duì)促性腺激素有良好反應(yīng)●＞3.5 ng/mL 時(shí)，高反應(yīng)可能性大（二）高齡女性卵巢功能評(píng)估---盆腔超聲高齡女性促排卵困難的原因1.由于FSH升高，卵泡對(duì)外源性促性腺激素的敏感性降低，是卵巢低反應(yīng)（POR)的高發(fā)人群， 50%年齡≥40歲的女性患者會(huì)發(fā)生POR。2.由于卵巢儲(chǔ)備差，可動(dòng)員的卵泡少，且往往不同步發(fā)育（卵泡的非常規(guī)性募集：由于FSH上升，AMH和卵泡抑制因素下降，導(dǎo)致卵泡募集和發(fā)育逐步提前，甚至卵泡中晚期乃至黃體期出現(xiàn)卵泡募集和發(fā)育）。3.由于LH呈高振幅波動(dòng)分泌，發(fā)生提前排卵/LuFs/卵泡發(fā)育停滯的可能性增加。4.獲得高質(zhì)量卵子的可能性減少。總之，對(duì)于卵巢功能減退者，掌握高齡女性基礎(chǔ)內(nèi)分泌特點(diǎn)，尤其注意卵巢儲(chǔ)備評(píng)估及其卵泡發(fā)育、成熟特點(diǎn)，制定個(gè)性化的促排卵方案，以獲得優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞，改善助孕結(jié)局。治療過程中應(yīng)遵循規(guī)范和共識(shí)/指南，掌握各類促排卵方案及藥物特點(diǎn)，靈活應(yīng)用，注意個(gè)體化，重視促排卵前的預(yù)處理。

作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組選自：中華婦產(chǎn)科雜志2018 年11月第53 卷第11期絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢功能衰竭。伴隨卵巢功能的衰退，女性會(huì)出現(xiàn)多種絕經(jīng)相關(guān)癥狀、組織萎縮退化和代謝功能紊亂，導(dǎo)致一系列身心健康問題。隨著人類壽命的延長，絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期已成為女性生命周期中最長的階段，需要對(duì)此階段的女性進(jìn)行全面的生活方式指導(dǎo)和健康管理，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、控?zé)煛⑾蘧频?，并指?dǎo)適宜人群開展絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy, MHT），或?qū)Ψ沁m宜人群采用非激素治療，以緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，提高和改善其生命質(zhì)量。MHT是為彌補(bǔ)卵巢功能衰竭而采取的治療措施。經(jīng)過多年的實(shí)踐證實(shí)，科學(xué)應(yīng)用MHT可有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，絕經(jīng)早期使用還能在一定程度上預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生[1-2]。為使國內(nèi)各級(jí)醫(yī)師更好地開展絕經(jīng)管理工作并指導(dǎo)臨床治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組基于國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果和最佳證據(jù)，參考國際最新的相關(guān)指南，結(jié)合我國具體情況，在2012年修訂的《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）》[3]基礎(chǔ)上，經(jīng)多次討論修改，制定了本指南。本指南中應(yīng)用的證據(jù)級(jí)別和建議等級(jí)源自英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）的推薦[4]。一、絕經(jīng)的診斷及分期1. 診斷：絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性停止，屬回顧性臨床診斷。40歲以上的女性末次月經(jīng)之后12個(gè)月仍未出現(xiàn)月經(jīng)，排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。絕經(jīng)的真正含義并非指月經(jīng)的有無，而是指卵巢功能的衰竭。單純子宮切除的女性，雖然不再有月經(jīng)來潮，如卵巢功能正常，則不屬于絕經(jīng)的范疇。2. 分期：隨著臨床和科研的進(jìn)步，需對(duì)生殖衰老過程進(jìn)一步細(xì)分。2011年發(fā)表的“生殖衰老研討會(huì)分期+10（stages of reproductive aging workshop+10，STRAW+10）”分期系統(tǒng)是目前公認(rèn)的生殖衰老分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5][B]。STRAW+10分期系統(tǒng)將女性生殖衰老過程分為3個(gè)階段：生育期、絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期，每個(gè)階段又進(jìn)一步劃分為早期和晚期，用阿拉伯?dāng)?shù)字-5～+2表示；其中，生育期還增加了峰期，生育期晚期和絕經(jīng)后期早期進(jìn)一步細(xì)分為2～3個(gè)亞階段，采用阿拉伯?dāng)?shù)字后加英文字母（a、b、c）表示。故整個(gè)生殖衰老分期由10個(gè)特定階段構(gòu)成，見圖1。STRAW+10分期系統(tǒng)的主要標(biāo)準(zhǔn)是月經(jīng)周期的長度改變。進(jìn)入絕經(jīng)過渡期早期（-2）的標(biāo)志是月經(jīng)周期長短不一（即月經(jīng)紊亂），10個(gè)月經(jīng)周期中有2次或以上發(fā)生鄰近月經(jīng)周期長度改變≥7 d；進(jìn)入絕經(jīng)過渡期晚期（-1）的標(biāo)志是月經(jīng)周期≥60 d，且FSH≥25 U/L。絕經(jīng)后期早期的+1a階段為最終月經(jīng)（final menstrual period，F(xiàn)MP）后的1年，+1a結(jié)束才能明確絕經(jīng)；+1b為+1a后1年；在+1a和+1b階段，激素水平仍然波動(dòng)較大；進(jìn)入+1c階段，F(xiàn)SH穩(wěn)定升高，雌二醇持續(xù)維持在低水平。+2期為絕經(jīng)后期晚期，此階段女性的健康問題更多體現(xiàn)在各種組織器官退行性改變導(dǎo)致的各種疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病、認(rèn)知功能障礙等。需注意的是，STRAW+10分期系統(tǒng)適用于大多數(shù)的女性，但不適用于多囊卵巢綜合征、早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）、子宮內(nèi)膜切除或子宮切除術(shù)后、慢性疾病、化療等影響了卵巢功能的女性，這些情況下應(yīng)采用內(nèi)分泌指標(biāo)和竇卵泡數(shù)等支持標(biāo)準(zhǔn)確定其生殖衰老分期。二、絕經(jīng)健康管理策略和MHT的指導(dǎo)原則01. 絕經(jīng)健康管理策略：卵巢功能衰退是女性衰老的突出表現(xiàn)，女性將經(jīng)歷月經(jīng)改變直至絕經(jīng)，并伴隨多種絕經(jīng)相關(guān)癥狀。絕經(jīng)對(duì)心血管、骨骼、認(rèn)知會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的不良影響，需對(duì)絕經(jīng)女性開展全面的健康管理，包括每年健康體檢、推薦合理飲食、增加社交及腦力活動(dòng)、健康鍛煉。中國幅員遼闊、地域差別大，結(jié)合各地的飲食習(xí)慣，建議全谷物纖維、足量蔬菜和水果、每周2次魚類食品、控糖（≤50 g/d）、少油（25～30 g/d）、限鹽（≤6 g/d）、限酒（乙醇量≤15 g/d）、戒煙、足量飲水（1 500～1 700 ml/d）[6]。每天規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)，每周累計(jì)150 min，另加2～3次抗阻運(yùn)動(dòng)，以增加肌肉量和肌力[B]。02. MHT的指導(dǎo)原則[1-3,7-9]：（1）MHT 屬醫(yī)療措施，啟動(dòng)MHT 應(yīng)在有適應(yīng)證、無禁忌證、絕經(jīng)女性本人有通過MHT改善生命質(zhì)量的主觀意愿的前提下盡早開始[A]。（2）絕經(jīng)過渡期女性與老年女性使用MHT的風(fēng)險(xiǎn)和獲益不同。對(duì)于年齡<60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)、無禁忌證的女性，MHT 用于緩解血管舒縮癥狀（vasomotor symptoms，VMS）、減緩骨質(zhì)丟失和預(yù)防骨折的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比最高[A]。（3）不推薦僅為預(yù)防心血管疾病和阿爾茨海默病的目的而采用MHT。雌激素缺乏后盡早開始MHT可使女性獲得雌激素對(duì)心血管和認(rèn)知的保護(hù)作用[A]。（4）有子宮的女性在補(bǔ)充雌激素時(shí)，應(yīng)加用足量足療程孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜；已切除子宮的女性，通常不必加用孕激素[A]。（5）MHT必須個(gè)體化。根據(jù)治療癥狀的需求、獲益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、相關(guān)檢查結(jié)果、個(gè)人偏好和治療期望等因素，選擇性激素的種類、劑量、配伍、用藥途徑、使用時(shí)間[A]。（6）使用MHT的女性每年應(yīng)至少接受1次全面的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括絕經(jīng)癥狀評(píng)分、新發(fā)疾病篩查、全面查體、必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，討論生活方式和防控慢性疾病的策略，根據(jù)評(píng)估結(jié)果個(gè)體化調(diào)整MHT方案。目前，尚無證據(jù)支持限制MHT應(yīng)用的時(shí)間，只要獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果提示獲益大于風(fēng)險(xiǎn)即可繼續(xù)使用MHT[A]。（7）不推薦乳腺癌術(shù)后患者使用MHT[B]。（8）僅為改善圍絕經(jīng)期泌尿生殖綜合征（genitourinary syndrome ofmenopause，GSM）時(shí)建議首選陰道局部雌激素治療；當(dāng)口服或經(jīng)皮MHT不能完全改善生殖泌尿道局部癥狀時(shí)，可同時(shí)加用局部雌激素治療[A]。（9）絕經(jīng)后腹部脂肪增加與雌激素水平降低有關(guān)[B]。雌激素治療可減少絕經(jīng)后腹部脂肪堆積，減少總體脂肪量，改善胰島素敏感度，降低2型糖尿病的發(fā)生率[A]。三、MHT的適應(yīng)證和禁忌證1. 適應(yīng)證：不同年齡女性啟動(dòng)MHT的獲益不同，推薦在卵巢功能衰退后盡早啟動(dòng)MHT。對(duì)于POI患者，只要無禁忌證，建議行MHT。MHT的適應(yīng)證包括：（1）絕經(jīng)相關(guān)癥狀：月經(jīng)紊亂、潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙（如易激動(dòng)、煩躁、焦慮、緊張、低落）等[A]。（2）生殖泌尿道萎縮的相關(guān)問題（包括GSM）：陰道干澀，外陰陰道疼痛、瘙癢，性交痛，反復(fù)發(fā)作的萎縮性陰道炎，反復(fù)下尿路感染，夜尿、尿頻、尿急等[A]。（3）低骨量及骨質(zhì)疏松癥：存在骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。MHT可作為預(yù)防年齡<60歲及絕經(jīng)10年內(nèi)女性骨質(zhì)疏松性骨折的一線方案選擇[A]。2. 禁忌證：（1）已知或可疑妊娠；（2）原因不明的陰道流血；（3）已知或可疑患有乳腺癌；（4）已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；（5）最近6個(gè)月內(nèi)患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾??；（6）嚴(yán)重肝腎功能不全；（7）血卟啉癥、耳硬化癥；（8）現(xiàn)患腦膜瘤（禁用孕激素）。四、MHT的慎用情況慎用并非禁用，在應(yīng)用前和應(yīng)用過程中應(yīng)咨詢相應(yīng)專業(yè)的醫(yī)師，共同確定使用MHT的時(shí)機(jī)和方式；同時(shí)，采取比常規(guī)隨訪更為嚴(yán)密的措施，監(jiān)測病情的變化。1. 子宮肌瘤：子宮切除術(shù)后或子宮肌瘤剔除術(shù)后的女性可行MHT。保留子宮行MHT者，肌瘤直徑<3>5 cm風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增大，3～5 cm者應(yīng)根據(jù)患者情況綜合判斷。對(duì)子宮肌瘤而言，雌激素口服比經(jīng)皮途徑更安全，替勃龍比雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案更安全[3,7,10]。2. 子宮內(nèi)膜異位癥：子宮內(nèi)膜異位癥患者自然絕經(jīng)后需行MHT者，建議使用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或替勃龍治療，不建議使用序貫方案；雌激素應(yīng)使用最低有效劑量。嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥行子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)的患者，如需MHT，建議使用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案或替勃龍治療至少2年后再改為單用雌激素[11]。3. 子宮內(nèi)膜增生癥：子宮內(nèi)膜不典型增生的治療原則是切除子宮。無不典型子宮內(nèi)膜增生癥須在治療子宮內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)后，才可考慮MHT。雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案對(duì)保留子宮的女性具有更高的安全性；子宮全切除術(shù)后是否需聯(lián)合使用孕激素尚無明確證據(jù)。所有患者均應(yīng)密切隨訪，有子宮者定期行子宮內(nèi)膜活檢術(shù)[12]。4. 血栓形成傾向：所有絕經(jīng)后女性開始MHT前均需對(duì)血栓形成的危險(xiǎn)因素、血栓栓塞病史及家族史進(jìn)行詳細(xì)了解和評(píng)價(jià)，有陽性病史者建議專科就診咨詢，必要時(shí)行易栓癥的相關(guān)篩查。經(jīng)皮雌激素的血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著低于口服雌激素[13-14]。5.膽囊疾?。篗HT可能促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成，增加膽囊手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮雌激素可能具有較高的安全性[15]。6. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：雌激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的病理過程中可能起重要作用。SLE患者更容易出現(xiàn)卵巢早衰和骨質(zhì)疏松癥。已有證據(jù)提示SLE活動(dòng)期的患者不適合MHT，病情穩(wěn)定或處于靜止期者可在嚴(yán)密觀察下行MHT。此外，SLE患者有更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用經(jīng)皮雌激素可減少血栓形成[16]。7. 乳腺良性疾病及乳腺癌家族史：影像學(xué)檢查提示的乳腺增生并非病理性改變，不是MHT的禁忌證。組織學(xué)診斷的乳腺增生，尤其是不典型增生，需咨詢?？漆t(yī)師是否可以行MHT。其他乳腺良性疾病包括脂肪壞死、乳腺纖維瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)尚不確定[17]。大多數(shù)乳腺癌是散發(fā)的，并無家族聚集性。MHT不會(huì)進(jìn)一步增加有乳腺癌家族史女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)增加卵巢切除術(shù)后BRCA1或BRCA2基因突變女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[18]。8. 癲癇、偏頭痛、哮喘：MHT中雌激素劑量的增加與癲癇發(fā)作頻率的增加相關(guān)[4]。先兆偏頭痛是卒中的高危因素，雌激素對(duì)偏頭痛的作用與其血清水平波動(dòng)密切相關(guān)。血清雌二醇水平波動(dòng)可能影響女性哮喘患者發(fā)作的嚴(yán)重程度，使用經(jīng)皮雌激素或雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療可能具有更高的安全性。五、MHT的常用藥物和方案1. 常用的口服藥物：（1）雌激素：推薦天然雌激素：17β雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素。（2）孕激素：①天然孕激素：微?；S體酮。②合成孕激素：地屈孕酮、17α羥孕酮衍生物（如醋酸甲羥孕酮，medroxyprogesterone acetate，MPA）、19-去甲睪酮衍生物（如炔諾酮、醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮、地諾孕素）、19-去甲孕酮衍生物（如諾美孕酮）、螺內(nèi)酯衍生物（如屈螺酮）等。地屈孕酮是最接近天然的孕激素，對(duì)乳腺刺激較小。屈螺酮具有較強(qiáng)的抗鹽皮質(zhì)激素的作用和一定的抗雄激素作用。推薦應(yīng)用天然雌激素、天然或最接近天然的孕激素[A]。（3）雌、孕激素復(fù)方制劑：①雌、孕激素序貫制劑：雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：每盒28片，前14片僅含雌二醇，后14片每片含雌二醇及10 mg地屈孕酮。因雌二醇含量不同分為兩種劑型1/10和2/10，1/10劑型中每片含1 mg雌二醇，2/10劑型中每片含2 mg雌二醇。戊酸雌二醇/戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片：每盒21片，前11片每片含2 mg戊酸雌二醇，后10片每片含2 mg戊酸雌二醇及1 mg醋酸環(huán)丙孕酮。②雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合制劑：雌二醇/屈螺酮片：每盒28片，每片含雌二醇1 mg和屈螺酮2 mg。（4）替勃龍：替勃龍的有效成分為7-甲基-異炔諾酮，屬于組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，2.5 mg/片?？诜笤隗w內(nèi)代謝后產(chǎn)生較弱的雌激素、孕激素和雄激素活性，對(duì)情緒低落和性欲低下有較好的效果，不增加乳腺密度[19][A]。2. 常用的非口服藥物：（1）經(jīng)皮雌激素：雌二醇凝膠，每2.5 g凝膠含雌二醇1.5 mg，每天皮膚涂抹；半水合雌二醇皮貼，每貼每天釋放17β雌二醇50 μg，每周更換1次。雌激素經(jīng)皮給藥避免了口服的肝臟首過效應(yīng)，減少了對(duì)肝臟合成蛋白質(zhì)及凝血因子生成的影響。相對(duì)于口服雌激素，經(jīng)皮雌激素的靜脈血栓、心血管事件、膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，改善性欲的作用更優(yōu)[14][A]。（2）經(jīng)陰道雌激素：雌三醇乳膏，每克乳膏含雌三醇1 mg；普羅雌烯陰道膠丸，每粒含普羅雌烯10 mg；氯喹那多-普羅雌烯陰道片，每片含普羅雌烯10 mg和氯喹那多200 mg；結(jié)合雌激素軟膏，每克軟膏含結(jié)合雌激素0.625 mg。雌三醇對(duì)子宮內(nèi)膜刺激小，對(duì)血雌二醇水平幾乎無影響；普羅雌烯屬于嚴(yán)格局部作用的雌激素，不吸收入血，不刺激子宮內(nèi)膜增生；結(jié)合雌激素可輕度升高血雌二醇水平，對(duì)子宮內(nèi)膜的作用也為輕度。（3）左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）：含LNG 52 mg，每天向?qū)m腔釋放LNG 20 μg，維持5年。LNG使子宮內(nèi)膜腺體萎縮、間質(zhì)蛻膜化、內(nèi)膜變薄，可預(yù)防和治療子宮內(nèi)膜增生[12][A]，也可用于MHT的子宮內(nèi)膜保護(hù)[20][C]。3. MHT的具體方案：（1）單孕激素補(bǔ)充方案：適用于絕經(jīng)過渡期早期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中的月經(jīng)問題。①口服：地屈孕酮10～20 mg/d或微粒化黃體酮200～300 mg/d或MPA 4～6 mg/d，于月經(jīng)或撤退性出血的第14天起，使用10～14 d。②宮腔內(nèi)放置：LNG-IUS，尤其適合于有子宮內(nèi)膜增生的患者。（2）單雌激素補(bǔ)充方案：適用于子宮已切除的婦女，通常連續(xù)應(yīng)用。①口服：戊酸雌二醇0.5～2 mg/d或17β雌二醇1～2 mg/d或結(jié)合雌激素0.3～0.625 mg/d。②經(jīng)皮：半水合雌二醇貼每7天0.5～1 帖；或雌二醇凝膠每天0.5～1計(jì)量尺，涂抹于手臂、大腿、臀部等處的皮膚（避開乳房和會(huì)陰）。（3）雌孕激素序貫方案：適用于有完整子宮、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后仍希望有月經(jīng)樣出血的婦女。①連續(xù)序貫方案：在治療過程中每天均用藥?？刹捎眠B續(xù)序貫復(fù)方制劑，如雌二醇/雌二醇地屈孕酮片（1/10或2/10劑型）1片/d，共28 d；也可連續(xù)用口服或經(jīng)皮雌激素28 d，后10～14 d加用孕激素。②周期序貫方案：在治療過程每周期有3～7 d不用任何藥物?？刹捎弥芷谛蜇瀼?fù)方制劑，如戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸環(huán)丙孕酮片，1片/d，共21 d；也可采用連續(xù)用口服或經(jīng)皮雌激素21～25 d，后10～14 d加用孕激素，然后停藥3～7 d，再開始下一周期。（4）雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案：適用于有完整子宮、絕經(jīng)后不希望有月經(jīng)樣出血的婦女?？刹捎妹刻齑萍に兀诜蚪?jīng)皮途徑）+孕激素，連續(xù)給藥；也可采用復(fù)方制劑如雌二醇/屈螺酮片1片/d，連續(xù)給藥。（5）替勃龍：1.25～2.5 mg/d，連續(xù)應(yīng)用。（6）陰道局部雌激素的應(yīng)用：可使用雌三醇乳膏、普羅雌烯陰道膠丸或霜、結(jié)合雌激素軟膏，1次/d，連續(xù)使用2周，癥狀緩解后改為2次/周。短期（3～6個(gè)月）局部應(yīng)用雌激素陰道制劑，無需加用孕激素[1+]，但缺乏超過1年使用的安全性數(shù)據(jù)，長期使用者應(yīng)監(jiān)測子宮內(nèi)膜。六、規(guī)范的MHT診療流程1. 總體診療流程：首先評(píng)估擬采用MHT 患者的適應(yīng)證、禁忌證和慎用情況。有適應(yīng)證、無禁忌證、慎用情況控制良好者可予以MHT；存在禁忌證或慎用情況尚未控制但急需治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀者，給予非激素治療。所有接受MHT的女性應(yīng)同時(shí)進(jìn)行健康指導(dǎo)。原則上不推薦年齡≥60歲或絕經(jīng)≥10年才開始啟動(dòng)MHT。MHT應(yīng)用中應(yīng)定期隨訪，并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和利弊，個(gè)體化調(diào)整MHT方案。見圖2。2. 絕經(jīng)門診初次接診流程：初次接診流程包括采集病史、查體和必要的輔助檢查以判斷就診對(duì)象的絕經(jīng)狀態(tài)，并進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理前的基本臨床檢查，見圖3。初次接診的重要目的是判斷是否有MHT的適應(yīng)證、是否存在禁忌證或慎用情況。3. 方案的選擇：對(duì)所有患者進(jìn)行圍絕經(jīng)期健康指導(dǎo)。擬接受MHT的患者，根據(jù)患者本人的意愿和病情特點(diǎn)，如有無子宮、全身或局部癥狀的個(gè)體化差異、風(fēng)險(xiǎn)和利弊的評(píng)估結(jié)果，選擇恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化MHT方案；不可或不愿接受MHT的患者，推薦非MHT治療。見圖4。4. 復(fù)診和隨訪：MHT 的定期隨訪非常重要。復(fù)診的主要目的是了解治療效果，解釋可能發(fā)生的乳房脹痛或非預(yù)期出血等不良反應(yīng)，關(guān)注MHT的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化調(diào)整方案，鼓勵(lì)適宜對(duì)象堅(jiān)持MHT治療。MHT的使用期無特殊限定，可根據(jù)個(gè)體情況和本人意愿調(diào)整MHT 方案或改變治療策略，年齡大的女性應(yīng)更謹(jǐn)慎地評(píng)估MHT風(fēng)險(xiǎn)并關(guān)注不良事件。只要獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)堅(jiān)持規(guī)范用藥，定期隨訪。見圖5。七、MHT的長期獲益與風(fēng)險(xiǎn)1. 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：絕經(jīng)后由于雌激素缺乏，骨轉(zhuǎn)換增加，骨吸收大于骨形成致骨質(zhì)丟失加速，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。MHT通過抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)和降低骨轉(zhuǎn)化以減緩絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)丟失，對(duì)于絕經(jīng)前、后啟動(dòng)MHT的女性，可獲得骨質(zhì)疏松性骨折一級(jí)預(yù)防的好處[2,22][A]。2. 心腦血管疾?。簩?duì)于年齡<60 歲或絕經(jīng)10 年內(nèi)且無心血管系統(tǒng)疾病的絕經(jīng)女性啟動(dòng)MHT不增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖妥渲械娘L(fēng)險(xiǎn)，且能夠降低冠心病死亡率和全因死亡率[A]；對(duì)于年齡≥60歲或絕經(jīng)≥10年的女性，MHT可增加冠心病和卒中的風(fēng)險(xiǎn)，缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能輕度增加，但與出血性卒中無相關(guān)性[23][A]。低劑量經(jīng)皮雌激素（<50 μg/d）不增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[24][B]。不建議單純?yōu)轭A(yù)防冠心病啟動(dòng)MHT[A]。近年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（包括DOPS[25]、KEEPS[26]、ELITE[27]）證實(shí)了絕經(jīng)早期啟動(dòng)MHT是降低心血管損害并可能獲益的“機(jī)會(huì)窗”[1+]。MHT 相關(guān)的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長而增加，且與肥胖程度呈正相關(guān)?？诜﨧HT 增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)，有VTE 個(gè)人史的女性禁用口服雌激素治療[A]。經(jīng)皮雌激素不增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)[2++]，有VTE高風(fēng)險(xiǎn)（包括體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2、吸煙、易栓癥家族史）的女性，經(jīng)皮雌激素可能更安全[24][B]。某些孕激素，如MPA，會(huì)導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)增大[C]。3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：MHT 可改善與絕經(jīng)相關(guān)的輕中度抑郁癥狀[1++]。盡早開始MHT 對(duì)降低阿爾茨海默病和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)有益，特別是手術(shù)絕經(jīng)的女性[28][B]。年齡≥60 歲或絕經(jīng)≥10年才啟動(dòng)MHT會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響，增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[1+]。MHT可能會(huì)增加癲癇患者的發(fā)作頻率[1-～2-]，與帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[B]，對(duì)偏頭痛、多發(fā)性硬化癥的影響尚不確定[B]。4. 2型糖尿病：雌激素可增加胰島素敏感度[29]，提高碳水化合物的代謝，有助于控制血糖，可減少或延緩2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。雌激素口服與經(jīng)皮給藥相比，能更大程度減少糖尿病的發(fā)展，尤其是在絕經(jīng)10年內(nèi)獲益更明顯，但不提倡MHT用于預(yù)防2型糖尿病[30][A]。糖尿病患者冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)用MHT時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，血糖控制不佳者，應(yīng)慎重權(quán)衡MHT的利弊[B]。5. 絕經(jīng)后肌肉骨關(guān)節(jié)癥狀：絕經(jīng)后肌肉骨關(guān)節(jié)癥狀是常見的軀體癥狀，表現(xiàn)為肩、頸、腰背部肌肉和肌腱疼痛；關(guān)節(jié)癥狀主要表現(xiàn)為肩、膝、腰骶關(guān)節(jié)和手指關(guān)節(jié)等部位的疼痛，常伴有骨關(guān)節(jié)炎。雌激素缺乏與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有一定的關(guān)系。MHT能夠減少軟骨的降解和關(guān)節(jié)替代手術(shù)[1+]。6. 肌肉減少癥：肌肉減少癥（肌少癥）是1種以進(jìn)行性骨骼肌質(zhì)量減少、力量降低、功能下降為特征，進(jìn)而引起相關(guān)衰弱、跌倒、殘疾等不良事件的綜合征。體內(nèi)性激素水平降低可能是肌少癥發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一[31]。睪酮和雌激素水平下降可加速肌肉減少及骨骼肌質(zhì)量下降。對(duì)絕經(jīng)后女性應(yīng)用MHT可預(yù)防肌少癥的發(fā)生[32][B]。7. 乳腺癌：MHT導(dǎo)致的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)很小，治療結(jié)束后風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低[33][B]。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加主要與雌激素治療中添加的合成孕激素有關(guān)，并與孕激素應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間有關(guān)[34]。天然孕激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)化了對(duì)代謝和乳腺的影響。與合成孕激素相比，微?；S體酮或地屈孕酮導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能更低[35]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，口服和經(jīng)皮雌激素給藥途徑之間的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并無差異[36][2+]。8. 子宮內(nèi)膜癌：有子宮的女性，MHT方案中應(yīng)加用足量及足療程的孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜[A]。雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案對(duì)防止子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌最有效，MHT雌孕激素序貫方案中孕激素的使用時(shí)間不應(yīng)短于10～14 d[37][A]。9. 子宮頸癌：隨機(jī)對(duì)照研究（WHI、HERS）顯示，使用MHT不增加子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)[A]。長期隊(duì)列研究的結(jié)果類似[38][B]。10. 卵巢惡性腫瘤：根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，MHT與卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系仍不明確[39-40][B]。11. 肺癌：隨機(jī)對(duì)照研究（如WHI）和觀察性研究顯示，單用雌激素或雌孕激素治療（estrogenprogestogen therapy）均不增加肺癌的發(fā)病率[A]；雌孕激素治療≤5年，對(duì)所有類型的肺癌均有保護(hù)作用；任何方案的MHT治療5～10年，對(duì)非小細(xì)胞肺癌有保護(hù)作用；雌孕激素治療≥10年的吸煙者肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[B]；雌孕激素治療者肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，但不增加50～59歲女性的肺癌死亡率[41-42]。12. 結(jié)直腸癌：MHT可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43-44][2++]。薈萃分析結(jié)果顯示，MHT停止4年后仍對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低具有有益的保護(hù)作用[41，45][A]。13. 消化系統(tǒng)腫瘤：MHT與肝細(xì)胞癌之間無明確相關(guān)性[46]。MHT 可能降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[47]。MHT是否增加膽囊癌、食管癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)目前仍有爭議[48][C]。八、絕經(jīng)相關(guān)癥狀的治療策略1. VMS：（1）MHT：對(duì)于無禁忌證的女性，雌激素是治療VMS最有效的措施，同時(shí)可改善睡眠障礙、情緒不穩(wěn)定等絕經(jīng)相關(guān)癥狀，提高絕經(jīng)女性健康相關(guān)的生命質(zhì)量[49-50][A]。（2）非MHT：主要用于有MHT 禁忌證和對(duì)MHT有顧慮不愿意使用者。①選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂定對(duì)緩解VMS均有一定的效果，但不能作為MHT 的替代方案，可用于有MHT禁忌證的女性[51][A]。加巴噴丁對(duì)VMS有效，但不良反應(yīng)較前述藥物多[52][B]。②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，某些中成藥（如香芍顆粒[53]、坤泰膠囊[54]）對(duì)緩解VMS及其他絕經(jīng)相關(guān)癥狀有效。某些植物藥（如黑升麻[55]）對(duì)緩解VMS 及其他絕經(jīng)相關(guān)癥狀可能有效。這些藥物的長期安全性仍需更多的循證醫(yī)學(xué)研究[C]。③生物同質(zhì)激素：指具有與內(nèi)源性激素相同分子結(jié)構(gòu)的合成的外源性激素。尚無有力的證據(jù)支持該類激素制劑的安全性及有效性，不推薦使用[7,56][B]。④植物雌激素：常見有大豆異黃酮。該類激素的療效尚存在爭議，且缺乏長期的安全性研究數(shù)據(jù)，不推薦使用[57]。⑤其他：正念減壓療法、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、針灸、催眠等可能起到輔助治療作用[58-59][B]。2. 泌尿生殖系統(tǒng)癥狀：GSM包括與絕經(jīng)雌激素缺乏相關(guān)的外陰、陰道、尿道和膀胱的癥狀及體征。生殖系統(tǒng)癥狀包括生殖道干燥、燒灼、刺激以及陰道潤滑缺乏導(dǎo)致的性問題和疼痛。泌尿系統(tǒng)癥狀包括尿急、尿痛和反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染。雌激素對(duì)GSM的治療最有效。（1）對(duì)于以GSM為主的絕經(jīng)后女性：若無MHT禁忌證，首選陰道局部雌激素治療[60]。若有MHT禁忌證或有生殖泌尿道萎縮癥狀，首選潤滑劑和濕潤劑治療，若無效，可在嚴(yán)密觀察下短期選擇陰道局部雌激素治療[61][A]。（2）全身癥狀明顯同時(shí)合并GSM者，系統(tǒng)應(yīng)用MHT可使GSM得到緩解；若緩解不明顯，可在系統(tǒng)應(yīng)用MHT的同時(shí)陰道局部應(yīng)用低劑量雌激素[62]。（3）陰道局部雌激素治療可減少復(fù)發(fā)性尿路感染的次數(shù)[63][1+]。（4）不推薦使用MHT治療壓力性尿失禁[64][A]。（5）膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）是1種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴急迫性尿失禁。陰道局部應(yīng)用雌激素對(duì)改善尿急、尿頻癥狀有優(yōu)勢[2+]；推薦抗膽堿能藥物與陰道局部雌激素聯(lián)合使用作為治療絕經(jīng)后女性O(shè)AB的一線藥物[65]，同時(shí)應(yīng)結(jié)合生活方式的改變及膀胱訓(xùn)練[A]。補(bǔ)充雌激素常與盆底鍛煉、子宮托、盆底手術(shù)聯(lián)合使用，以改善膠原合成和陰道上皮萎縮癥狀，但在子宮脫垂治療的有效性方面缺乏證據(jù)。3. 絕經(jīng)女性的性健康和避孕：（1）絕經(jīng)女性的性健康：絕經(jīng)相關(guān)癥狀與絕經(jīng)女性的生命質(zhì)量密切相關(guān)。年齡增大和性激素水平下降導(dǎo)致了絕經(jīng)婦女性功能障礙（female sexual dysfunction, FSD）的發(fā)生率增高，心理和社會(huì)因素也有影響[66][B]。絕經(jīng)期FSD最常見的表現(xiàn)是性欲減退，其次是與生殖道萎縮相關(guān)的性交困難和疼痛[67][C]。①M(fèi)HT可改善輕度至中度FSD（尤其是在改善疼痛方面）[68][A]，替勃龍也對(duì)FSD有治療價(jià)值[69][A]。睪酮治療可能對(duì)性欲和(或)性興奮缺乏的婦女有用[70][A]。②陰道保濕和潤滑劑能有效治療輕度至中度陰道干燥、緩解性交時(shí)的不適和疼痛[2][B]。（2）圍絕經(jīng)期避孕：沒有具體針對(duì)年齡的避孕方法的禁忌證。復(fù)方口服避孕藥（COC）可同時(shí)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，緩解陰道干澀；但高齡女性使用COC的潛在血栓風(fēng)險(xiǎn)高于年輕女性[C]，選擇屏障法避孕更安全。LNG-IUS長效、可逆，可提供圍絕經(jīng)期的高效避孕（失敗率<1%），還可為MHT提供子宮內(nèi)膜保護(hù)的作用[71][A]。不推薦絕經(jīng)后女性使用COC代替MHT，COC更高的雌激素活性可能導(dǎo)致心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[D]，且對(duì)骨骼的保護(hù)作用不及MHT[71]。九、POIPOI是女性在40歲前卵巢功能衰退的臨床綜合征，以停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月、間隔>4周連續(xù)2次FSH>25 U/L為主要特征[72-73]。40歲以下和30歲以下女性POI的發(fā)生率分別為1.0%和0.1%[74]。由于雌激素水平下降更早出現(xiàn)，POI患者的低雌激素相關(guān)問題如骨質(zhì)疏松癥、心血管、泌尿生殖系統(tǒng)健康問題及認(rèn)知功能減退問題等風(fēng)險(xiǎn)更大。POI患者使用MHT獲益更多，風(fēng)險(xiǎn)更小。只要POI患者無禁忌證，應(yīng)給予激素補(bǔ)充治療（hormone replacementtherapy, HRT）至普通女性自然絕經(jīng)的平均年齡，之后按照MHT原則進(jìn)行[B]。POI患者年輕時(shí)需要相對(duì)較大劑量的雌激素[75]，推薦劑量為17β 雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100 μg/d。由于患者診斷POI后仍有5%的妊娠概率[76]，在POI 早期有避孕需求者可考慮短期應(yīng)用COC，但不宜長期應(yīng)用。HRT與COC相比，對(duì)骨骼及代謝更有利[77][1-]。卵巢功能衰退將給女性帶來長期的健康危害，嚴(yán)重影響其生命質(zhì)量。因此，絕經(jīng)管理應(yīng)成為婦產(chǎn)科專業(yè)工作者的必然使命。針對(duì)不同的需求和不同的基礎(chǔ)健康狀態(tài)，采用最適宜于患者的措施以改善相關(guān)癥狀，減輕由于雌激素缺乏帶來的長期不良影響，以讓絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期女性更佳地生活。參與制定本指南的專家組名單：曹媛（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、陳蓉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、陳子江（山東省立醫(yī)院）、丁巖（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、符書馨（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）、郭雪桃（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）、惠英（北京醫(yī)院）、金敏娟（浙江省湖州市婦幼保健院）、馬穎（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）、雷小敏（三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院）、李佩玲（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、林元（福建省婦幼保健院）、呂淑蘭（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院）、羅敏（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、穆玉蘭（山東省立醫(yī)院）、任慕蘭（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院）、阮祥燕（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、史惠蓉（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、舒寬勇（江西省婦幼保健院）、唐良萏（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王世宣（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、吳潔（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、謝梅青（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）、徐春琳（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、徐克惠（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、徐苓（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、楊欣（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、陰春霞（長春市婦產(chǎn)醫(yī)院）、郁琦（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、張紹芬（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、張淑蘭（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）、張學(xué)紅（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院）、張雪玉（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、張治芬（杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院）、周紅林（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、朱瑾（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）主要執(zhí)筆專家：謝梅青（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院）、陳蓉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、任慕蘭（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院）

性早熟指任何一個(gè)性征出現(xiàn)的年齡早于正常人群平均年齡的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。女性性早熟定義為女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲前月經(jīng)來潮。根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）功能是否提前啟動(dòng)通常將女性性早熟分為中樞性性早熟（CPP）、外周性性早熟（PPP）和不完全性性早熟。為了使國內(nèi)各級(jí)醫(yī)師更新知識(shí)、提高技能，更好地診治此類患者，同時(shí)使女性性早熟患者能得到充分的重視和必要的干預(yù)，特制定本共識(shí)，以期為臨床醫(yī)生正確應(yīng)用提供理論依據(jù)。 女性性早熟的診斷一.臨床表現(xiàn)根據(jù)性早熟的不同類型，其臨床特征有各自特點(diǎn)。1.關(guān)于中樞性性早熟① 第二性征發(fā)育8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，順序與正常青春期發(fā)育順序相似?？捎腥榉堪l(fā)育，出現(xiàn)結(jié)節(jié)或有疼痛，乳頭乳暈變大著色，陰毛、腋毛出現(xiàn)。② 生殖系統(tǒng)發(fā)育外生殖器的大陰唇豐滿、隆起，小陰唇漸變厚，陰道出現(xiàn)白色分泌物，卵巢容積增大伴有卵泡發(fā)育。10歲前有月經(jīng)初潮。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3～4年。③ 生長速度與骨齡生長突增，同時(shí)體重增長加快，部分女孩出現(xiàn)體重超重或肥胖。骨齡超前實(shí)際年齡1歲或1歲以上，骨骺提前閉合，如果發(fā)育時(shí)原身高較低，則可導(dǎo)致成年身高低于遺傳靶身高。2.關(guān)于外周性性早熟①發(fā)生年齡一般早于中樞性性早熟，與內(nèi)源性或外源性性激素水平有關(guān)，見于如卵巢腫瘤、McCune-Albright綜合征、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥等基礎(chǔ)疾病，或大量、長期服用含性激素藥品或食品等；②沒有明顯及規(guī)律的性發(fā)育順序，多無卵巢容積增加及卵泡發(fā)育；③嚴(yán)重而長期的PPP未治療者可誘發(fā)CPP。3.關(guān)于不完全性性早熟臨床表現(xiàn)為單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛、腋毛提前出現(xiàn)、月經(jīng)初潮提前，但無其它性征的發(fā)育。具體病因不明，可能與卵巢、腎上腺皮質(zhì)一過性少量激素分泌、早期腦部損傷或有隱匿腫瘤有關(guān)。二.診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)女孩出現(xiàn)第二性征的年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室的生殖激素檢測及影像學(xué)檢查，判斷是否為CPP，并進(jìn)行相關(guān)的病因診斷，見圖1。1.生殖激素的檢測① 基礎(chǔ)血清促性腺激素水平黃體生成素（LH）升高達(dá)到青春期水平，3.1～5.0IU/Ｌ可作為初篩的標(biāo)準(zhǔn)，如LH＞5.0IU/Ｌ，可確定其性腺軸啟動(dòng)，無需進(jìn)行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)而確診。目前卵泡刺激素（FSH）水平尚不能用于女性性早熟的診斷。② 促性腺激素釋放激素刺激試驗(yàn)當(dāng)基礎(chǔ)LH值不穩(wěn)定時(shí)，可考慮行GnRH刺激試驗(yàn)以確診。方法：使用GnRH（如戈舍瑞林）2.5μgkg-1次-1，最大劑量100μg/次，皮下或靜脈注射，分別在0、30、60、90分鐘時(shí)采血樣，檢測LH、FSH數(shù)值。一般應(yīng)用免疫化學(xué)發(fā)光法測定時(shí)的LH峰值＞5.0IU/Ｌ或LH峰/FSH峰＞0.6，可診斷CPP。2盆腔B超檢查卵巢容積＞1mL，并可見多個(gè)直徑＞4mm的卵泡。3.磁共振檢查可作為CPP病因診斷的輔助檢查，尤其是6歲以下的CPP患者。當(dāng)存在進(jìn)展性CPP時(shí)，考慮與顱內(nèi)病變相關(guān)為頭顱磁共振檢查（MRI）的指征，以評(píng)估是否存在下丘腦的病變。4其他檢查對(duì)CPP患者可進(jìn)行一些遺傳學(xué)檢查，如特定基因的突變等以發(fā)現(xiàn)遺傳代謝性疾病。 女性性早熟的處理治療目的是使性早熟患者的第二性征漸消退，性激素恢復(fù)至青春期前水平，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。1病因治療應(yīng)針對(duì)病因進(jìn)行治療，如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸，使提前出現(xiàn)的性征消退。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP患者可考慮手術(shù)或放療，對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤等，則宜謹(jǐn)慎處理，但伴有難治性癲癇或顱內(nèi)高壓等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的大錯(cuò)構(gòu)瘤或如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)。McCune-Albright綜合征一般不推薦手術(shù)治療，因?yàn)槿菀讖?fù)發(fā)且有可能影響生育能力。確診為性腺、腎上腺腫瘤所致的PPP患兒建議盡早手術(shù)。2.藥物治療1促性腺激素釋放激素類似物的應(yīng)用治療目的為抑制或延緩性發(fā)育（阻止女性月經(jīng)來潮），抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高，恢復(fù)相應(yīng)年齡應(yīng)有的心理行為。此為治療CPP的一線藥物。① 治療指征骨齡大于年齡2歲或以上，但骨齡≤11.5歲；預(yù)測成年身高：女孩＜150cm，或以骨齡判斷的身高SD＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）；發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。② 治療劑量首劑80～100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次；體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3.75mg；已有初潮者，首劑后2周宜強(qiáng)化1次；維持劑量個(gè)體化；對(duì)以上處理性腺軸功能的抑制作用仍不佳者可酌情縮短注射時(shí)間或增量。③ 治療有效性的評(píng)估生長速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于抑制狀態(tài)。GnRH激動(dòng)劑治療對(duì)青春期提前女性的成年最終身高有明顯的改善作用，并且與生長激素聯(lián)合使用效果更顯著。有學(xué)者分析發(fā)現(xiàn)，與GnRH單獨(dú)治療相比，聯(lián)合治療可以顯著改善患者身高增長值，預(yù)期成人身高及骨齡身高標(biāo)準(zhǔn)差。有研究指出，曲普瑞林肌注24小時(shí)后雌二醇水平＜14pg/mＬ可作為CPP治療中一種可靠的及簡便的監(jiān)測卵巢功能抑制狀況的指標(biāo)。④ 治療中的監(jiān)測在促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療過程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測性發(fā)育情況、生長速度及身高，每半年監(jiān)測1次骨齡，監(jiān)測任意或激發(fā)后的激素水平以評(píng)估性腺軸抑制情況。劑量過大時(shí)會(huì)抑制生長，如生長速度每年＜4cm，應(yīng)在不影響性腺抑制療效的前提下適當(dāng)減量，年齡＜6歲劑量可減半。由于骨骼發(fā)育至青春期完成，所以治療至少應(yīng)堅(jiān)持到12～13歲。⑤ GnRHa對(duì)女性將來生育的影響應(yīng)用GnRHa治療的CPP患兒的月經(jīng)周期、懷孕率、活產(chǎn)率等長期生殖結(jié)局均較正常人無明顯差異。2.大劑量性激素的治療甲羥孕酮（安宮黃體酮）用于女孩性早熟，每日口服劑量為10～30mg，出現(xiàn)療效后減量維持；環(huán)丙孕酮為17-羥孕酮衍生物，劑量每日70～150mg/m2。上述兩藥并不能改善成人期身高。3.鈣劑和維生素D的補(bǔ)充對(duì)于骨礦含量和骨密度低于同齡兒的性早熟患者應(yīng)及時(shí)給予足夠的鈣劑和維生素D治療。青春期每天需元素鈣1200mg，維生素D 400～500IU，因此對(duì)此種患兒每天應(yīng)補(bǔ)充鈣劑500～600mg，維生素D 200IU，其余部分可從日常飲食中攝入。三.不需治療的情況①性早熟進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超過年齡進(jìn)展）而對(duì)成年身高影響不顯著者；②如骨齡雖然提前，但身高生長速度亦快，預(yù)測成年身高不受到影響者。青春發(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，故對(duì)個(gè)體的指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)于暫不需治療者應(yīng)進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估。四.其他治療對(duì)性早熟患者及其父母進(jìn)行營養(yǎng)知識(shí)教育和咨詢指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)患者保持適當(dāng)體重、增加體育活動(dòng)以控制肥胖GnRHa在治療開始時(shí)脂肪會(huì)增加，因而影響女性的心理，值得重視。總之，需重視女性性早熟患者病因診斷，并進(jìn)行針對(duì)性治療，掌握GnRHa治療指征，注重個(gè)體化治療，給予心理咨詢及營養(yǎng)膳食指導(dǎo)，密切關(guān)注療效及不良反應(yīng)。此外，需進(jìn)一步探索CPP對(duì)患者健康狀況長期影響及GnRHa治療對(duì)生育力及后代健康的影響。女性性早熟的預(yù)防一.培養(yǎng)良好的生活方式1減少環(huán)境因素的影響一些具有雌激素活性的內(nèi)分泌干擾化學(xué)物質(zhì)如雙酚A（BPA）可能導(dǎo)致青春期早期發(fā)病和/或快速發(fā)展，尤其是對(duì)于女孩。此外，廣泛分布于食物、牛奶和飲用水中的玉米赤霉烯酮（ZEA）是一種非甾體真菌霉素，其雌激素效應(yīng)的生物特性對(duì)生物體的生長發(fā)育產(chǎn)生的干擾作用也應(yīng)引起人們的重視。故而減少和避免兒童長期接觸塑料制品、一次性餐盒及進(jìn)食各種存在嚴(yán)重農(nóng)藥殘留等食物，可減少環(huán)境因素對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)造成的影響。2改善膳食習(xí)慣推薦改善膳食習(xí)慣，按時(shí)吃早餐，減少晚餐的食物攝入量，減慢進(jìn)餐的速度，減少高熱量、油炸、膨化食品的攝入，增加食物種類等，來幫助控制體重并預(yù)防性早熟的發(fā)生。3增加體育鍛煉建議逐步延長兒童的運(yùn)動(dòng)時(shí)間，而不是一次增加小時(shí)數(shù)；當(dāng)不能保證固定的鍛煉時(shí)間，可建議利用其它機(jī)會(huì)鍛煉，如爬樓梯、在上學(xué)路上快步行走、步行或在看電視時(shí)做伸展運(yùn)動(dòng)。4減少電子產(chǎn)品的使用控制和減少兒童使用電子產(chǎn)品。經(jīng)常使用電視、電腦、手機(jī)等電子產(chǎn)品可能引發(fā)兒童性早熟，這主要是由于電視或電腦的強(qiáng)光照可導(dǎo)致褪黑激素水平降低，誘發(fā)性早熟。5.改善家庭養(yǎng)育環(huán)境，形成良好的教育氛圍有研究表明，以貧困、家庭沖突，父親缺位和消極養(yǎng)育等部分或全部為特征的早期不利環(huán)境與女孩月經(jīng)初潮時(shí)間有關(guān)。二.加強(qiáng)兒童期的保健，普及健康教育加強(qiáng)女性性早熟的公眾健康教育，改變傳統(tǒng)錯(cuò)誤的育兒觀念。倡導(dǎo)多學(xué)科聯(lián)合，為家長提供營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、教育、心理等方面的健康資訊，從而預(yù)防和降低女性性早熟。來源：中國婦幼健康研究2018年2月第29卷第2期