杭州市第七人民醫(yī)院

公立三甲精神病醫(yī)院

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疾?。? 發(fā)作性睡病
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發(fā)作性睡病概念：發(fā)作性睡?。╪arcolepsy,NT），是與快速眼動(dòng)睡眠期相關(guān)的一種中樞性嗜睡疾病，好發(fā)于兒童與青少年，臨床表現(xiàn)為日間過度思睡和猝倒，還可伴有異常的快速眼動(dòng)表現(xiàn)，如入睡幻覺、睡眠麻痹、夜間睡眠紊亂以及其他快速眼動(dòng)睡眠行為障礙等。發(fā)作性睡病在中醫(yī)疾病范疇中并無明確記載，古籍中多以“多寐”“嗜臥”“嗜睡”“多臥”“但欲寐”等臨床癥狀的形式出現(xiàn)，最早可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載黃帝岐伯之對(duì)話，《靈樞·大惑論篇》：“卒然多臥者……邪氣留于上焦，上焦閉而不通，已食若飲湯，衛(wèi)氣久留于陰而不行，故卒然多臥焉?！辈∫虿C(jī)：發(fā)病機(jī)制尚未清楚，可能與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)降低或橋腦尾側(cè)網(wǎng)狀核功能亢進(jìn)有關(guān)，多基因易感性、環(huán)境因素和免疫反應(yīng)共同參與發(fā)病機(jī)制。國(guó)際睡眠障礙分類第3版將NT分為1型發(fā)作性睡病(NT1：伴猝倒/下丘腦分泌素缺乏)和2型發(fā)作性睡病(NT2：無猝倒和下丘腦分泌素缺乏)，其中NT1所占比例為75%~80%。NT1和NT2均有日間過度嗜睡的臨床癥狀，NT1表現(xiàn)為腦脊液分泌素1(hypocretin-1，hcrt-1)水平下降以及猝倒，這表明NT1與下丘腦hcrt-1密切相關(guān)；NT2的發(fā)病原因目前認(rèn)為可能是下丘腦損害不完全，因此腦脊液中hcrt-1水平低下或略低，部分NT2患者后期又可發(fā)展為NT1。[]中醫(yī)學(xué)認(rèn)為發(fā)作性睡病的病因病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，在“四時(shí)五臟陰陽(yáng)”理念指導(dǎo)下，從陰陽(yáng)辨證分析，無外乎陰盛陽(yáng)虛；從臟腑辨證剖釋，是以脾虛為本，在各種因素作用下，痰濕、氣滯、瘀血、內(nèi)風(fēng)等邪互生，擾亂神明，最終導(dǎo)致寐寤失常。多由濁內(nèi)蘊(yùn)，清竅失用，或由于心火虛衰，母病及子，脾運(yùn)失司，氣血津液代謝失常，心神失養(yǎng)所致。臨床表現(xiàn)：發(fā)作性睡病主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性的白天過度嗜睡和猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓、夜間睡眠紊亂等。白天過度嗜睡（EDS）：是指在主要的覺醒時(shí)段(主要是白天)無法保持清醒及警覺性，導(dǎo)致無法遏制的睡眠。這是一種常見的主訴，人群患病率約為4%~28%。EDS是發(fā)作性睡病的核心癥狀，通常發(fā)生在單調(diào)、刺激少的情況下。白天的小睡可以緩解睡意，有時(shí)睡眠發(fā)作會(huì)伴有無意識(shí)或刻板行為且事后不能回憶。猝倒：猝倒是1型發(fā)作性睡病最重要的特征，典型的猝倒發(fā)作通常在EDS出現(xiàn)1年內(nèi)發(fā)生，也有病例報(bào)道EDS出現(xiàn)20年后發(fā)生猝倒。典型的猝倒常常由大笑等積極情緒觸發(fā)，而在憤怒、恐懼的情緒下較少發(fā)生。一般猝倒過程很短暫，患者在整個(gè)過程中意識(shí)清晰。常見的癥狀表現(xiàn)為屈膝、垂頭、下巴下垂、口齒不清或手臂無力，但呼吸肌不受累。兒童的猝倒表現(xiàn)相當(dāng)不典型，可能在沒有任何明確的情緒觸發(fā)下發(fā)作，常表現(xiàn)面部肌肉的張力減退，如眼瞼下垂、張口、吐舌，該癥狀稱之為“猝倒面容”。偶爾這些患者會(huì)出現(xiàn)“猝倒持續(xù)狀態(tài)”，嚴(yán)重的猝倒癥狀表現(xiàn)為每天幾個(gè)小時(shí)的連續(xù)性猝倒發(fā)作。猝倒持續(xù)狀態(tài)可以在抗猝倒藥物急性撤藥期間出現(xiàn)。入睡前幻覺：入睡前/初醒時(shí)的幻覺是發(fā)作性睡病的典型表現(xiàn)，是一種覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換時(shí)的夢(mèng)境體驗(yàn)。與成人的恐怖幻覺不同，兒童患者的幻覺趨于簡(jiǎn)單化，少有恐懼或不愉快的情緒。睡眠癱瘓：睡眠癱瘓是一種入睡或快動(dòng)眼(REM)睡眠進(jìn)入覺醒狀態(tài)的張力缺失，在發(fā)作性睡病患者中經(jīng)常出現(xiàn)。典型癥狀表現(xiàn)為患者雖然意識(shí)清晰，但無法移動(dòng)四肢、說話、睜眼。這種經(jīng)歷會(huì)持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，在有意識(shí)的控制下或外界刺激下可終止發(fā)作。由于發(fā)作時(shí)只有橫膈在積極支持呼吸，患者感覺呼吸困難，多伴有恐懼體驗(yàn)。夜間睡眠紊亂：多達(dá)80%的發(fā)作性睡病患者存在夜間睡眠碎片化。快動(dòng)眼睡眠行為障礙(RBD)、睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)、睡眠呼吸障礙等均可擾亂患者睡眠。診斷：發(fā)作性睡病的診斷除滿足典型的臨床表現(xiàn)即白天難以遏制的睡眠發(fā)作持續(xù)至少3個(gè)月外，還需要借助多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)結(jié)果的支持，包括多次小睡潛伏期試驗(yàn)（MSLT）檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)的快速眼動(dòng)期睡眠現(xiàn)象（SOREMPs）。伴猝倒型發(fā)作性睡病的確診標(biāo)準(zhǔn)為免疫反應(yīng)法檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1濃度≤110pg/mL或小于正常參考值的1/3。治療：臨床治療包括行為心理治療和對(duì)癥藥物治療，首先推薦行為心理治療，保持睡眠衛(wèi)生包括保持規(guī)律的作息、避免睡眠剝奪、戒煙戒酒、避免濫用安眠藥物、避免過度使用富含咖啡因的食物、避免進(jìn)食過多高糖食物。合理安排日間小憩，可以緩解白日的疲勞，恢復(fù)精力以減少藥物的使用。發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括3方面：精神興奮劑治療EDS、抗抑郁藥改善猝倒癥狀以及鎮(zhèn)靜催眠藥處理夜間睡眠異常。羥丁酸鈉是目前推薦治療成人EDS及猝倒發(fā)作的藥物，且是惟一用于治療發(fā)作性睡病各種癥狀的藥物。該藥物可能會(huì)增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)可能存在基礎(chǔ)疾病的患者,在用藥前建議進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖和血二氧化碳監(jiān)測(cè)。預(yù)后：本病多數(shù)是持續(xù)終生，一部分患者也可隨年齡增長(zhǎng)逐漸減輕，雖然對(duì)壽命無明顯影響，但疾病貫穿求學(xué)期和性格成型期，嚴(yán)重影響患者學(xué)習(xí)和工作，甚至帶來心理上的焦慮與抑郁，因此該疾病應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷，并采取及時(shí)的干預(yù)措施，及早幫助患者恢復(fù)日常生活和執(zhí)行社會(huì)功能。
發(fā)作性睡病為何如此難治？很多疾病都存在一些難治的患者，發(fā)作性睡病也不例外。說到一個(gè)疾病患者和家屬，最關(guān)注的可能就是如何治療？！發(fā)作性睡病的治療原則是以調(diào)節(jié)生活行為方式為主結(jié)合藥物治療。具體的治療方案如下：一般治療：調(diào)整生活習(xí)慣：首先，要保持健康生活方式，規(guī)律作息，戒煙酒，不熬夜。其次，創(chuàng)造機(jī)會(huì)午休和小憩，如果能夠午睡1小時(shí)，下午困倦癥狀就會(huì)減輕。條件允許的情況下，白天可以嘗試多次小憩。洗澡時(shí)盡量采用淋浴，而不要用澡盆或澡池，避免一些意外情況的發(fā)生。調(diào)整工作：可選擇自由度大、較輕松的工作。嗜睡或猝倒較重且病情未得到控制者不宜開車、從事高空作業(yè)、游泳及到危險(xiǎn)區(qū)域等，以免發(fā)生意外。合理膳食：體重增加、發(fā)胖是該病的一個(gè)特點(diǎn)，要減少油炸食品及其他高熱量飲食的攝入，少喝飲料，鼓勵(lì)喝白開水。適度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于控制體重也是非常有幫助的。心理支持：發(fā)作性睡病患者可能在性格方面發(fā)生變化，表現(xiàn)為易怒，不愿與人交往、自卑甚至出現(xiàn)抑郁。除盡早給予治療外，家人要對(duì)患者要多一些寬容，多一些理解，關(guān)注患者情緒的變化，千萬不要取笑、歧視患者。減輕患者的生活壓力和精神壓力，為其創(chuàng)造一個(gè)寬松的生活環(huán)境。藥物治療：中樞神經(jīng)興奮藥物：適用于白天有不可控制的嗜睡的患者。常用藥物有哌甲酯、安非他命，這類藥是通過多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制多巴胺的再攝取，也可輕度抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取。具體藥物的選擇以門診看病的醫(yī)生的建議為準(zhǔn)。上述藥物常見不良反應(yīng)有頭痛、易激惹、神經(jīng)質(zhì)、厭食、顫抖等，有成癮傾向的患者禁用本類藥物。促醒藥物：新型中樞興奮劑，具有催醒作用。常用藥物為莫達(dá)非尼，是一種不含安非他命的Ⅳ類促醒藥物，是國(guó)外治療日間過度嗜睡伴發(fā)作性睡病的一線治療藥物。目前該藥的作用機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為可能是觸發(fā)了多巴胺再攝取系統(tǒng)。常見不良反應(yīng)包括頭痛、惡心和神經(jīng)質(zhì)。γ-羥丁酸鈉適用于發(fā)作性睡病的所有患者，對(duì)日間過度嗜睡及猝倒均有效。該藥物成人與兒童用藥不同，需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，切忌自己盲目使用和調(diào)整藥物劑量。常見不良反應(yīng)有抑制呼吸、一過性血鉀降低、錐體外系反應(yīng)（如肌張力增高、面容呆板、肌肉震顫）等，睡眠呼吸暫?；颊呒案喂δ懿蝗颊呱饔?，用藥期間禁止喝酒?？挂钟羲帲哼m用于有猝倒癥狀的患者。常用藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如氟西汀、文拉法辛等，具有一定的抗猝倒作用，同時(shí)對(duì)睡眠幻覺和睡眠癱瘓也有一定的抑制作用。常見不良反應(yīng)有口干、惡心、嘔吐、便秘、頭昏、食欲缺乏等，需要注意的是突然停藥會(huì)出現(xiàn)反彈。鎮(zhèn)靜催眠藥物：適用于晚上睡眠差、入睡困難、睡眠片段化的患者。常用藥物有唑吡坦、佐匹克隆、氯硝西泮等，具有一定的改善晚間睡眠質(zhì)量的作用。常見不良反應(yīng)有困倦、嗜睡、乏力、頭暈，大劑量應(yīng)用還有遺忘等不良反應(yīng)。一些患者之所以療效不好一方面以患者自身對(duì)藥物的敏感程度有關(guān)，另外一方面，患者藥物治療的劑量和治療的依從性等也是非常重要的。如果患者的癥狀得不到很好的控制，一個(gè)月一個(gè)月定期復(fù)診是非常有必要的，切忌自己調(diào)整藥物治療方案或者頻繁的更換醫(yī)生。
【指南】中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）發(fā)作性睡?。╪arcolepsy）的概念由法國(guó)醫(yī)生Gélineau在1880年首次提出［1］，臨床上以日間過度思睡（excessivedaytimesleepiness，EDS）、猝倒（cataplexy）及夜間睡眠紊亂（nocturnalsleepdisturbance）為主要特征［2,?3,?4］。發(fā)作性睡病可發(fā)生在幼兒階段，從發(fā)病到確診平均延遲8~22年［5,?6,?7,?8］，病程貫穿求學(xué)和個(gè)性發(fā)展關(guān)鍵時(shí)期，臨床癥狀嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活和社會(huì)功能，導(dǎo)致患者無法接受正常教育、就業(yè)困難、收入降低、失去升職機(jī)會(huì)等。因此，及時(shí)、規(guī)范的診斷和治療對(duì)于改善患者病情，幫助患者回歸社會(huì)極為重要。為提高臨床醫(yī)生對(duì)發(fā)作性睡病的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)對(duì)發(fā)作性睡病的診斷與治療，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組發(fā)起，邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜野凑昭C醫(yī)學(xué)原則，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及研究成果，在2015年制定的《中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南》［9］基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來發(fā)作性睡病的流行病學(xué)、診斷、治療等出現(xiàn)的新進(jìn)展，對(duì)相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充和更新。流行病學(xué)發(fā)作性睡病是全球公認(rèn)的罕見病［10,?11］，不同國(guó)家報(bào)道其患病率有較大差異。已公開的流行病學(xué)資料顯示，全球各地區(qū)患病率從0.00023%到0.05%不等［12,?13］。以色列是患病率最低的國(guó)家，僅為0.00023%［12］；在亞洲地區(qū)，韓國(guó)患病率為0.015%［14］，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的患病率為0.0129%［15］。中國(guó)大陸目前尚缺乏系統(tǒng)性、大規(guī)模的流行病學(xué)研究。發(fā)作性睡病發(fā)病可能與H1N1流感病毒感染及流感疫苗使用有關(guān)。中國(guó)2010年發(fā)作性睡病新發(fā)病例數(shù)明顯升高，可能與2009年冬季H1N1流感流行有關(guān)［16,?17］。北歐一些國(guó)家報(bào)道，2010年發(fā)作性睡病發(fā)病率增加6~9倍［18］，可能與2009年冬季H1N1流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有關(guān)［19］。歐洲高加索人的平均發(fā)病年齡為23歲，而中國(guó)人的高峰發(fā)病年齡<10歲。男女均可患病，歐洲發(fā)作性睡病網(wǎng)絡(luò)中高加索人的發(fā)作性睡病患者男女性別差異不大，但國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示中國(guó)伴猝倒的發(fā)作性睡病患者男女比率為2∶1［20］。發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影響睡眠與覺醒相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的功能，導(dǎo)致發(fā)作性睡病的發(fā)生［7，16，18,?19,?20,?21,?22］。一、遺傳機(jī)制人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因與發(fā)作性睡病1型高度相關(guān)，DQB106：02、DQB103：01與發(fā)作性睡病1型密切相關(guān)；非HLA基因如：腫瘤壞死因子α2以及嘌呤能受體P2Y11基因等也與發(fā)作性睡病存在相關(guān)性。二、自身免疫機(jī)制外側(cè)下丘腦分泌素（hypocretin，Hcrt）抗原和抗Hcrt自身抗體均位于Hcrt神經(jīng)元上，導(dǎo)致其在發(fā)作性睡病患者血和腦脊液中缺乏可檢測(cè)的抗體［23,?24,?25,?26］。部分發(fā)作性睡病患者的體內(nèi)TRIB2（tribbleshomolog2）特異性抗體水平升高，但TRIB2抗體與Hcrt神經(jīng)元損傷的因果關(guān)系尚存在不同的意見［24］。識(shí)別Hcrt的CD4+和CD8+T細(xì)胞在發(fā)作性睡病患者中表達(dá)升高［27,?28,?29］，H1N1流感病毒引起的免疫應(yīng)答，通過遞呈給CD4+T細(xì)胞，引發(fā)針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)［30,?31］。三、感染機(jī)制感染源（細(xì)菌或病毒）和疫苗接種后誘導(dǎo)產(chǎn)生T細(xì)胞相關(guān)性自身免疫反應(yīng)進(jìn)而誘發(fā)發(fā)作性睡病癥狀，常見的有化膿性鏈球菌［32］、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix（葛蘭素史克公司，英國(guó)）等。四、神經(jīng)環(huán)路變化發(fā)作性睡病1型患者腦脊液的下丘腦分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平下降，尸檢進(jìn)一步證實(shí)發(fā)作性睡病1型患者約90%的Hcrt神經(jīng)元選擇性丟失，繼而導(dǎo)致了腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（ventrolateralperiaqueductalgray）、被蓋背外側(cè)核/腦橋腹外側(cè)區(qū)被蓋核（laterodorsalandpedunculopontinetegmentumnuclei）的膽堿能神經(jīng)元、藍(lán)斑的去甲腎上腺素（noradrenaline）能和中縫背核的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine）能神經(jīng)元不能抑制快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapideyemovement，REM）睡眠的發(fā)生，以及通過藍(lán)斑下核（sublaterodorsalnucleus）影響脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)骨骼肌失張力和猝倒發(fā)作［22，33,?34］。臨床表現(xiàn)發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)作性EDS、猝倒、入睡前幻覺（hypnagogichallucinations）、睡眠癱瘓（sleepparalysis）、夜間睡眠紊亂［2,?3,?4］。EDS、猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓合稱發(fā)作性睡病四聯(lián)癥。其中，猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓可能與REM睡眠相關(guān)。此外，發(fā)作性睡病還可伴有肥胖、性早熟、精神障礙、認(rèn)知功能損害、偏頭痛等癥狀。發(fā)作性睡病是一類終身性疾病，部分患者的猝倒發(fā)作會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而減輕甚至消失，但EDS會(huì)持續(xù)存在，且病情可能出現(xiàn)波動(dòng)。一、核心癥狀1.EDS：是發(fā)作性睡病的主要臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者有EDS癥狀［35］。具體表現(xiàn)為：白天難以遏制的困倦或睡眠反復(fù)發(fā)作，患者在單調(diào)、無刺激的環(huán)境中更容易入睡，日間小睡可暫時(shí)緩解睡意，并可保持一段時(shí)間清醒。一些患者可能在行走、吃飯、說話等活動(dòng)時(shí)突然睡眠發(fā)作，呈現(xiàn)出一些無意識(shí)的行為或不刻板的動(dòng)作。無論患者夜間睡眠時(shí)間長(zhǎng)短，EDS每日均會(huì)發(fā)生，并伴有持續(xù)注意力和精神運(yùn)動(dòng)警覺性的下降。2.猝倒：猝倒是發(fā)作性睡病1型最具特征性的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率約75%［35］，通常在EDS出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生，也可表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，先出現(xiàn)猝倒發(fā)作的患者并不罕見，容易被誤診或漏診。目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是，猝倒發(fā)作與清醒期REM睡眠片段插入相關(guān)，患者在清醒期突然進(jìn)入REM睡眠導(dǎo)致骨骼肌失去張力［2］，表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生肌張力下降伴警覺性下降，但意識(shí)相對(duì)保留。猝倒發(fā)作通常由大笑、高興等積極的情緒誘發(fā)，負(fù)面情緒如憤怒、悲傷等也可誘發(fā)，少數(shù)患者進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)也可誘發(fā)猝倒發(fā)作。猝倒發(fā)作也可表現(xiàn)為局部骨骼肌無力，如眼瞼下垂、吐舌、言語(yǔ)不能、面部肌肉松弛，也可影響到頸肩部、上肢和下肢，引起頭下垂、肩下垂、上肢下垂、膝蓋彎曲、身體前傾，甚至累及全身，出現(xiàn)癱倒在地等癥狀表現(xiàn)；呼吸肌通常不受累，但呼吸頻率與幅度有所下降。猝倒發(fā)作時(shí)間通常短暫（<2min），可以迅速完全恢復(fù)。猝倒發(fā)作頻率從數(shù)月1次到每天數(shù)次不等。有時(shí)強(qiáng)烈的情感刺激，或者抗猝倒藥物突然撤藥均可能引發(fā)猝倒頻繁發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可持續(xù)數(shù)小時(shí)，稱為猝倒持續(xù)狀態(tài)（statuscatapleticus）［2，36］。由于猝倒發(fā)作時(shí)的癥狀復(fù)雜多樣，臨床上容易誤診。不典型的猝倒發(fā)作包括一系列持續(xù)性肌無力癥狀和局部運(yùn)動(dòng)增多的癥狀：如持續(xù)的垂頭、溜肩、持久的眼瞼縮小和吐舌，步態(tài)不穩(wěn)、強(qiáng)迫下蹲體位等［37］；局部運(yùn)動(dòng)增多的癥狀可能與對(duì)抗猝倒發(fā)作時(shí)所致的肌張力下降有關(guān)，較常見于兒童發(fā)病初期和猝倒持續(xù)狀態(tài)的患者，臨床可表現(xiàn)為：反復(fù)的抬眉、面部抽動(dòng)、舌體攪拌、頭部搖擺、頸部后仰、四肢抽動(dòng)，甚至軀干和肢體的一系列抽動(dòng)樣動(dòng)作等［37,?38］。最近一項(xiàng)研究根據(jù)視頻行為-腦電-肌電特征，將猝倒發(fā)作分為誘發(fā)、對(duì)抗、無張力和恢復(fù)4個(gè)階段［39,?40］。因此，猝倒發(fā)作是一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)過程，不僅表現(xiàn)有肌張力下降，也經(jīng)?；旌暇植勘l(fā)性、短暫的肌張力增高、抽動(dòng)樣動(dòng)作，臨床應(yīng)注意識(shí)別。3.入睡前幻覺：在發(fā)作性睡病患者中發(fā)生率為33%~80%［35］。入睡前幻覺是發(fā)生于覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換期的一種夢(mèng)境樣體驗(yàn)，一般發(fā)生在入睡前，也有少數(shù)患者發(fā)生在睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換期。這種幻覺多伴有恐怖或不愉快的體驗(yàn)，通常為視覺或體感幻覺（如“靈魂出竅”感），也可表現(xiàn)為聽覺、平衡覺或多種感覺復(fù)合形式的幻覺。其發(fā)生機(jī)制可能與從清醒期直接進(jìn)入到REM期睡眠相關(guān)，內(nèi)在經(jīng)歷的夢(mèng)境如同幻覺一樣。4.睡眠癱瘓：發(fā)生在剛?cè)胨驈乃呦蛴X醒轉(zhuǎn)換過程中，可能是發(fā)作時(shí)患者直接進(jìn)入REM睡眠所致，通常發(fā)生率為25%~50%［35］，發(fā)作時(shí)患者雖然意識(shí)清醒，但無法自主活動(dòng)或講話，常伴呼吸困難和各種形式的幻覺，多為恐怖性體驗(yàn)，一般持續(xù)數(shù)十秒到數(shù)分鐘，在外界刺激（身體受到觸碰）下可立即恢復(fù)正常。5.夜間睡眠紊亂：包括夜間睡眠不安，表現(xiàn)為反復(fù)夜間睡眠中斷、覺醒次數(shù)增多和時(shí)間延長(zhǎng)，以上導(dǎo)致睡眠片段化，發(fā)生率為30%~95%［35］?？砂橛兴咧兄芷谛酝葎?dòng)、不自主運(yùn)動(dòng)、REM期或非快速眼球運(yùn)動(dòng)（nonrapideyemovement，NREM）期異態(tài)睡眠及阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructivesleepapnea，OSA）等。其中，REM期睡眠行為障礙（REMsleepbehaviordisorder，RBD）在發(fā)作性睡病人群中發(fā)生率為36%~61%。發(fā)作性睡病患者的RBD與非發(fā)作性睡病患者的RBD在臨床表現(xiàn)方面不盡相同，前者起病時(shí)間更早，但暴力性動(dòng)作及夜間發(fā)作次數(shù)較非發(fā)作性睡病患者少，目前尚無證據(jù)顯示合并發(fā)作性睡病的RBD表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的危險(xiǎn)信號(hào)［41,?42］。此外，OSA在發(fā)作性睡病人群中也比較常見，其發(fā)生率超過24.8%，顯著高于普通人群［43］，易漏診或誤診。約14.7%的發(fā)作性睡病1型患者存在不寧腿綜合征，其預(yù)測(cè)因素［44］包括老年、血清鐵蛋白水平低（<75μg/L）和（或）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低（<45%）。二、其他癥狀1.肥胖：無論是否存在猝倒以及是否經(jīng)過藥物治療，肥胖在發(fā)作性睡病1型患者中更為常見，其體重指數(shù)（bodymassindex）多高于同齡人，通?！?0，并且可在發(fā)病后1年內(nèi)出現(xiàn)體重急劇增加［2，16］。肥胖可能與思睡導(dǎo)致的體力活動(dòng)減少、基礎(chǔ)代謝率減低有關(guān)，也與Hcrt能神經(jīng)介導(dǎo)的能量代謝障礙、食欲異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)變化有關(guān)［2］。2.性早熟：意大利報(bào)道約17%的兒童期發(fā)病的發(fā)作性睡病患者伴有性早熟［45］，國(guó)內(nèi)報(bào)道該比例為7.4%［16］，其機(jī)制可能與Hcrt能神經(jīng)障礙相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝紊亂有關(guān)［46］。3.精神障礙：25%的發(fā)作性睡病患者有驚恐發(fā)作或社交恐懼等癥狀；18%~57%的發(fā)作性睡病患者伴有抑郁、興趣低下、快感缺乏［47,?48］。有病例報(bào)道顯示，發(fā)作性睡病可與精神分裂癥并存，但相對(duì)少見。4.認(rèn)知功能損害：Hcrt-1與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及前額葉功能相關(guān)，因此發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能損害常表現(xiàn)為工作記憶、執(zhí)行功能和持續(xù)注意力缺陷［49,?50］。認(rèn)知功能損害的程度與發(fā)作性睡病的嚴(yán)重程度、是否合并猝倒發(fā)作、病程及診斷時(shí)機(jī)、治療等因素相關(guān)［51］。5.偏頭痛：有報(bào)道稱發(fā)作性睡病1型患者中偏頭痛發(fā)生率顯著增高，為20%~45%，女性略多于男性［52］。量表評(píng)估與實(shí)驗(yàn)室檢查一、量表評(píng)估評(píng)估發(fā)作性睡病的核心癥狀及嚴(yán)重程度，用于篩查、診斷和療效評(píng)估。（一）睡眠相關(guān)量表1.EDS：Epworth思睡量表（EpworthSleepinessScale，ESS）用于評(píng)估日間思睡程度；斯坦福思睡量表（StanfordSleepinessScale，SSS）適合測(cè)試受試者當(dāng)下的主觀倦意［53］；Ullanlinna發(fā)作性睡病量表（TheUllanlinnaNarcolepsyScale）用于發(fā)作性睡病思睡和猝倒癥狀的評(píng)估；瑞士發(fā)作性睡病量表（TheSwissNarcolepsyScale，SNS）常用于篩查。2.猝倒：情緒觸發(fā)猝倒問卷（CataplexyEmotionalQuestionnaire）是用于評(píng)估猝倒發(fā)作的簡(jiǎn)明問卷。3.其他睡眠障礙相關(guān)量表：國(guó)際不寧腿綜合征（InternationalRestlessLegsSyndrome）嚴(yán)重程度自評(píng)量表：包括10個(gè)問題的主觀量表，用于衡量不寧腿綜合征癥狀的嚴(yán)重程度；快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙篩查問卷-香港版（Rapid-eye-movementSleepBehaviorDisorderQuestionnaireHongkong）用于評(píng)價(jià)發(fā)作性睡病可能伴發(fā)的RBD。（二）神經(jīng)精神量表包括評(píng)價(jià)認(rèn)知相關(guān)量表［簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-MentalStateExamination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）］，評(píng)價(jià)精神狀況的量表如陽(yáng)性陰性癥狀量表（PositiveandNegativeSyndromeScale），可以評(píng)估發(fā)作性睡病共病的焦慮抑郁量表，認(rèn)知和精神狀況評(píng)估包括注意力缺陷或多動(dòng)和沖動(dòng)（AttentionDeficitHyperactivityDisorder）量表，有些兒童患者需要用到自閉癥譜系篩查問卷（AutismSpectrumDisorderScreeningQuestionnaire）篩查、通過MMSE和MoCA評(píng)估患者認(rèn)知水平。二、神經(jīng)電生理檢查全面的神經(jīng)電生理檢查包括夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（nocturnalpolysomnography，nPSG）及次日進(jìn)行日間多次睡眠潛伏期試驗(yàn)（multiplesleeplatencytest，MSLT）。診斷發(fā)作性睡病1型時(shí)，nPSG及MSLT為可選檢查項(xiàng)目，診斷發(fā)作性睡病2型時(shí)，nPSG和MSLT為必選檢查項(xiàng)目。此外，nPSG還有助于評(píng)估夜間睡眠狀況、發(fā)現(xiàn)夜間睡眠伴隨的發(fā)作性事件，如：REM睡眠期肌張力失弛緩現(xiàn)象（REMsleepwithoutatonia，RWA），鑒別其他睡眠障礙如睡眠呼吸障礙和周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodiclimbmovement，PLM）事件等，對(duì)于病情的全面評(píng)估具有重要價(jià)值。1.nPSG：為排除異常晝夜作息習(xí)慣、睡眠不足等因素對(duì)檢查結(jié)果的影響，推薦在監(jiān)測(cè)前2周，通過體動(dòng)記錄儀或睡眠日記記錄睡眠-覺醒時(shí)間表，以確保持續(xù)和充足的睡眠時(shí)間，且這2周的數(shù)據(jù)采集要包含2個(gè)周末，以了解工作日和周末可能出現(xiàn)的作息差異，因?yàn)橹苣┡c平時(shí)的睡眠存在很大變異性。前夜nPSG要求患者臥床時(shí)間至少7h，臥床時(shí)間應(yīng)與受試者的主要睡眠時(shí)間一致。檢查不應(yīng)在一夜氣道正壓通氣（positiveairwaypressure，PAP）壓力滴定后進(jìn)行（包括分夜滴定或PAP滴定）。發(fā)作性睡病nPSG特點(diǎn)主要表現(xiàn)為：入睡潛伏期縮短、N1期睡眠增加、N3期睡眠減少等睡眠結(jié)構(gòu)的改變，并可能出現(xiàn)入睡期REM睡眠（sleeponsetREMperiod，SOREMP）、入睡后醒轉(zhuǎn)次數(shù)增加、睡眠效率下降、微覺醒指數(shù)增加、PLM增加、REM睡眠期眼動(dòng)指數(shù)升高、RWA陽(yáng)性并出現(xiàn)夢(mèng)境演繹行為（dreamenactmentbehavior）等。2.MSLT：是發(fā)作性睡病的重要診斷依據(jù)，可量化日間思睡程度。MSLT應(yīng)該在nPSG監(jiān)測(cè)次日進(jìn)行，并確保前夜睡眠時(shí)間大于6h。nPSG檢查結(jié)束時(shí)，注意避免在REM期喚醒受試者。按照AASM（AmericanAcademyofSleepMedicine）2.6版本，MSLT由連續(xù)5次每次間隔2h的小睡測(cè)試組成。第一次小睡測(cè)試應(yīng)在nPSG結(jié)束后1.5~3h內(nèi)進(jìn)行，以后每?jī)尚r(shí)進(jìn)行1次，應(yīng)進(jìn)行5次，如果已采集到2次SOREMP，測(cè)試次數(shù)可以減少為4次。SOREMP不僅見于發(fā)作性睡病，也可見于睡眠剝奪、睡眠呼吸障礙、抑郁狀態(tài)等。MSLT陰性并不能完全排除診斷，必要時(shí)需要重復(fù)nPSG和MSLT檢查。重復(fù)進(jìn)行MSLT檢查的指征包括：首次檢查受藥物、外部環(huán)境、檢查條件或其他因素的影響而得到陰性結(jié)果，臨床懷疑發(fā)作性睡病，但之前的MSLT結(jié)果為陰性時(shí)。3.清醒維持試驗(yàn)（maintenanceofwakefulnesstest，MWT）：用于評(píng)估受試者在日間安靜環(huán)境中保持清醒的能力，此檢查不是發(fā)作性睡病的診斷性試驗(yàn)。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)推薦，當(dāng)發(fā)作性睡病、OSA、輪班工作等疾病或狀態(tài)可能影響患者的日間覺醒能力、對(duì)患者或他人構(gòu)成潛在威脅時(shí)，建議通過MWT評(píng)估其日間保持清醒的能力，避免從事危險(xiǎn)性職業(yè)，并且可以作為藥物療效或不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。試驗(yàn)中每次測(cè)試的持續(xù)時(shí)間、入睡判斷標(biāo)準(zhǔn)、患者所采取的體位在不同研究團(tuán)隊(duì)間存在一定差異，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究者可以根據(jù)研究目的，參考相關(guān)文獻(xiàn)制定操作流程。三、腦脊液Hcrt-1檢測(cè)腦脊液中的Hcrt-1含量是發(fā)作性睡病1型的確診指標(biāo)?；颊哂邪l(fā)作性睡病的臨床癥狀，且腦脊液Hcrt-1濃度≤110pg/ml或小于以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)正常者平均值的1/3時(shí)，診斷為發(fā)作性睡病1型［2,?3,?4，54］。本指標(biāo)的特異度和敏感度約為90%。推薦測(cè)定腦脊液Hcrt-1的指征包括［2，54］：患者具有EDS癥狀，但MSLT檢查1次或多次結(jié)果為陰性；新發(fā)病例，MSLT結(jié)果陰性，卻伴有典型猝倒發(fā)作；由于個(gè)人原因或研究條件限制無法完成MSLT檢查者；患者使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物并可能會(huì)對(duì)MSLT結(jié)果造成影響時(shí)；伴隨睡眠呼吸紊亂或其他類型睡眠障礙，而MSLT陽(yáng)性而無法明確診斷者。四、基因檢測(cè)大量研究已經(jīng)證實(shí)，HLA等位基因與發(fā)作性睡病高度相關(guān)，尤其是發(fā)作性睡病1型。HLA-DQB106：02等位基因是發(fā)作性睡病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，其在發(fā)作性睡病2型患者的陽(yáng)性率為40%~50%，而在發(fā)作性睡病1型患者中的陽(yáng)性率高達(dá)86%~98%，存在DQB106：02增加患病風(fēng)險(xiǎn)20倍［55,?56,?57］。因此，對(duì)于發(fā)作性睡病1型患者檢測(cè)該基因是很重要的，如果無猝倒癥狀且DQB106：02陰性基本可排除發(fā)作性睡病1型。DQB10301也可增加發(fā)作性睡病1型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudies，GWAS）發(fā)現(xiàn)，DQB10301等位基因與發(fā)作性睡病早年發(fā)病有關(guān)［58］。HLA-DQB106：03、06：01、05：01、06：09和DQB102等位基因則表現(xiàn)為保護(hù)作用［59］。五、腦影像學(xué)檢查不管是發(fā)作性睡病1型還是2型患者，至少首次就診時(shí)需進(jìn)行腦核磁共振、CT檢查，有助于排除相關(guān)的腦部腫瘤、脫髓鞘病、變性病及腦損傷導(dǎo)致的繼發(fā)性發(fā)作性睡病。六、免疫相關(guān)檢測(cè)目前尚未發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病特異性抗食欲素神經(jīng)元及受體抗體。但對(duì)于發(fā)病初期患者或疾病進(jìn)展的患者，應(yīng)進(jìn)行自身免疫腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)。TRIB2被發(fā)現(xiàn)在發(fā)作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神經(jīng)元損害的結(jié)果［60］，目前還缺乏循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)際睡眠障礙分類第3版（ICSD-3），將發(fā)作性睡病分為2型［2］：發(fā)作性睡病1型，即Hcrt缺乏綜合征，既往稱為伴猝倒的發(fā)作性睡?。话l(fā)作性睡病2型，既往稱為不伴猝倒的發(fā)作性睡病。發(fā)作性睡病診斷流程見圖1。一、發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)滿足以下2條標(biāo)準(zhǔn)：1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預(yù)期的日間入睡，癥狀持續(xù)至少3個(gè)月。2.滿足以下1項(xiàng)或2項(xiàng)條件：（1）有猝倒發(fā)作（符合定義的基本特征），和經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象，即SOREMP。MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查，出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1水平≤110pg/ml或<以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)正常者平均值的1/3。幼兒期的發(fā)作性睡病可能表現(xiàn)為夜晚睡眠時(shí)間過長(zhǎng)或日間打盹時(shí)間延長(zhǎng)，如果臨床強(qiáng)烈懷疑發(fā)作性睡病1型，但MSLT的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能滿足，推薦重復(fù)MSLT檢查?；颊叽嬖贓DS和腦脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒發(fā)作，仍應(yīng)診斷為發(fā)作性睡病1型。二、發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)滿足以下5條標(biāo)準(zhǔn)：1.每日出現(xiàn)日間難以克制的困倦欲睡或非預(yù)期的日間入睡，癥狀持續(xù)至少3個(gè)月。2.標(biāo)準(zhǔn)MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次SOREMP。MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查（保證6h以上睡眠），出現(xiàn)SOREMP（睡眠起始15min內(nèi)出現(xiàn)的REM期）可以替代1次日間MSLT中的SOREMP。3.無猝倒發(fā)作。4.放射免疫反應(yīng)法檢測(cè)腦脊液中Hcrt-1水平>110pg/ml，或>以同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)正常者平均值的1/3。5.思睡癥狀和（或）MSLT結(jié)果無法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠時(shí)相延遲障礙、藥物的使用或撤藥所解釋。如果患者隨后出現(xiàn)猝倒發(fā)作，應(yīng)重新診斷為發(fā)作性睡病1型；如果診斷做出后，經(jīng)檢測(cè)腦脊液Hcrt-1濃度≤110pg/ml或<經(jīng)同一標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的正常者平均值的1/3，應(yīng)重新修正診斷為發(fā)作性睡病1型。三、鑒別診斷（一）EDS的鑒別1.OSA：主要表現(xiàn)為上午思睡，但發(fā)作性睡病的日間思睡程度更重，在小睡后會(huì)感到一段時(shí)間的頭腦清醒，而OSA患者在小睡后多不會(huì)感到頭腦清醒。此外，OSA患者無猝倒發(fā)作，臨床常將合并OSA的發(fā)作性睡病患者漏診。當(dāng)患者日間思睡的程度難以用OSA解釋、思睡癥狀出現(xiàn)早于打鼾的發(fā)生（如兒童時(shí)期發(fā)?。⒔?jīng)有效的無創(chuàng)通氣治療后日間思睡改善不明顯時(shí)，應(yīng)懷疑存在發(fā)作性睡病的可能?？赏ㄟ^檢測(cè)腦脊液Hcrt的含量來鑒別。2.特發(fā)性睡眠增多：特發(fā)性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相關(guān)的癥狀如猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓等，MSLT中未出現(xiàn)2次或2次以上SOREMP。與發(fā)作性睡病相比，特發(fā)性睡眠增多患者夜間睡眠效率通常更高，可出現(xiàn)宿醉式睡眠，以及持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)但不解乏的日間小睡，患者常常無多夢(mèng)主訴。3.克萊恩-萊文綜合征（Kleine-Levinsyndrome，K-LS）：K-LS以反復(fù)發(fā)作的過度思睡為主要臨床特征，同時(shí)伴有認(rèn)知、精神和行為異常，發(fā)作間期功能狀態(tài)正常。過度思睡每次持續(xù)2d至5周，通常這種發(fā)作每年超過1次。睡眠監(jiān)測(cè)僅出現(xiàn)總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，無其他特異性表現(xiàn)。4.睡眠不足綜合征和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂：日間思睡不伴有猝到現(xiàn)象，而且只要保證充足的睡眠時(shí)間和保持正常的作息時(shí)間就可以消除日間思睡。5.神經(jīng)和精神類疾?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病如腦部（尤其是下丘腦或中腦喙部）的感染、血管性疾病、腫瘤、外傷、結(jié)節(jié)、神經(jīng)變性病以及某些遺傳代謝性疾病可能導(dǎo)致類似發(fā)作性睡病的表現(xiàn)，應(yīng)診斷為疾病引起的發(fā)作性睡病（繼發(fā)性發(fā)作性睡?。?。借助于顱腦影像學(xué)和腦脊液等檢查做出相應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷。精神疾病如不典型抑郁癥、雙相障礙和軀體形式障礙也可以表現(xiàn)過度思睡，但不會(huì)出現(xiàn)典型發(fā)作性睡病的MSLT特征和腦脊液中食欲素水平的降低。6.藥物和物質(zhì)濫用：鎮(zhèn)靜或催眠類藥物、酒精或?yàn)E用毒品可引起過度睡眠、日間思睡或小睡增多。對(duì)于這類病例需要詳細(xì)詢問病史、用藥史，一般無需進(jìn)行nPSG，除非懷疑伴有其他睡眠障礙。對(duì)于病史不詳?shù)目梢苫颊呖梢越o予必要的尿液毒物學(xué)篩查。（二）猝倒的鑒別1.癲癇：兩者極易混淆，癲癇患者通常日間沒有不可抗拒的思睡發(fā)作，癲癇發(fā)作時(shí)可伴意識(shí)喪失，不能回憶發(fā)作過程，發(fā)作期腦電圖可見癇樣放電。而發(fā)作性睡病患者猝倒發(fā)作時(shí)意識(shí)清醒或不完全喪失，發(fā)作前?？深A(yù)感到，并主動(dòng)采取保護(hù)性動(dòng)作，避免或減少跌倒外傷，發(fā)作后可回憶發(fā)作過程。另外，錄像顯示與癲癇發(fā)作不同，猝倒發(fā)作的動(dòng)作不具備刻板性。2.假性猝倒：精神疾病相關(guān)的假性猝倒發(fā)作常常發(fā)生在有人在場(chǎng)的情況下突然倒下，但有保護(hù)性姿勢(shì)從未受過傷。精神心理因素可以誘發(fā)，暗示治療和心理治療能減少或消除發(fā)作，精神心理評(píng)估、MSLT和腦脊液中食欲素檢測(cè)有助于鑒別。3.其他：猝倒除了與部分正常人放聲大笑時(shí)感覺肌肉無力進(jìn)行鑒別外，還要與低血壓、短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、神經(jīng)肌肉疾病及睡眠癱瘓加以區(qū)分。在疑難病例中，是否抗抑郁藥物治療明顯有效，可能有助于猝倒的鑒別診斷。少數(shù)情況下要考慮存在詐病和物質(zhì)濫用的可能，MSLT有助于鑒別上述疾病。治療一、治療目標(biāo)發(fā)作性睡病的總體治療目標(biāo)為：1.通過心理行為療法和藥物治療，減少EDS、控制猝倒、改善夜間睡眠。2.幫助患者盡可能恢復(fù)日常生活和社會(huì)功能。3.盡可能減輕共病的癥狀。4.減少和避免藥物干預(yù)帶來的不良反應(yīng)。二、非藥物治療控制發(fā)作性睡病癥狀首先需考慮非藥物治療，這是治療發(fā)作性睡病的基礎(chǔ)。同時(shí)，某些不宜進(jìn)行藥物治療的特殊患者（如懷孕和兒童早期），非藥物治療是必要的方法。非藥物治療可增強(qiáng)患者信心，提高治療依從性，改善發(fā)作性睡病癥狀，減少共病發(fā)生。（一）日間規(guī)律小睡日間規(guī)律小睡可持續(xù)改善覺醒水平，并有助于減少興奮性藥物和抗抑郁劑的使用劑量。建議任何年齡未服藥和服用興奮性藥物的患者均進(jìn)行日間規(guī)律小睡，以改善主觀和客觀的過度思睡癥狀。每日安排特定時(shí)間小睡2~3次，每次15~20min，對(duì)緩解EDS和提高警覺性有顯著效果。對(duì)學(xué)齡期患者，應(yīng)重視午休的重要性。對(duì)多數(shù)患者，短時(shí)間的小睡（不超過30min）對(duì)緩解癥狀即有明顯幫助，但幼兒發(fā)作性睡病患者需要相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的小睡才能獲益。（二）睡眠衛(wèi)生習(xí)慣良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣可有效緩解EDS、減少共病和提高治療依從性。這些習(xí)慣措施包括：維持有利于睡眠的環(huán)境（如房間安靜，光線、溫度適宜等），保持規(guī)律的睡眠-覺醒節(jié)律；避免睡眠剝奪，保證充足高質(zhì)量夜間睡眠，夜間睡眠時(shí)間至少8h，條件允許時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)，達(dá)到睡眠滿足；避免不當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑；加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng)，管理體重。（三）社會(huì)心理支持和認(rèn)知治療通過社會(huì)家庭支持，在患者的學(xué)習(xí)、工作、生活等方面給予理解和幫助。家長(zhǎng)、老師應(yīng)對(duì)患兒表示理解，鼓勵(lì)其采取積極的、健康的生活態(tài)度，學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)不宜太重。允許患者根據(jù)日間小睡時(shí)間安排學(xué)習(xí)與工作任務(wù)。另外，發(fā)作性睡病患者發(fā)生交通和職業(yè)事故的風(fēng)險(xiǎn)增加，患者在擇業(yè)方面應(yīng)避免駕駛、高空及水下作業(yè)等高危性的工作。幫助患者認(rèn)識(shí)發(fā)作性睡病的癥狀、掌握癥狀出現(xiàn)后的應(yīng)對(duì)措施，了解不同藥物對(duì)疾病的療效、不良反應(yīng)以及預(yù)后，了解疾病癥狀對(duì)人際關(guān)系、工作等的影響，從而減少患者由于過度擔(dān)憂造成的心理負(fù)擔(dān)。此外，具有疾病經(jīng)驗(yàn)知識(shí)的病友提供的同伴互助支持也有重要幫助，指導(dǎo)患者接納自己，正確認(rèn)識(shí)疾病，做好與疾病共存的心理準(zhǔn)備，積極面對(duì)疾病，綜合治療、提高生活質(zhì)量。三、藥物治療發(fā)作性睡病目前尚無確切的病因治療，目前主要是對(duì)癥治療。免疫治療可以作為一種創(chuàng)新治療手段，應(yīng)給予適當(dāng)關(guān)注。（一）EDS的治療治療EDS的首選藥物是替洛利生（pitolisant）、莫達(dá)非尼（modafinil）、γ-羥丁酸鈉（gamma-hydroxybutyrate，sodiumoxybate），其他藥物包括阿莫達(dá)非尼（armodafinil）、哌甲酯緩釋片（methylphenidate）、索林非妥（solriamfetol）、馬吲哚（mazindol）等。EDS治療推薦藥物和意見見表1。1.替洛利生（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）：替洛利生作為首選藥物，是新型組胺H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑，通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性組胺和其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素的釋放，達(dá)到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在歐盟和美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療發(fā)作性睡病，屬于非精神管控的、發(fā)作性睡病EDS的治療藥物［61］。臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生能顯著降低ESS評(píng)分［62,?63］。長(zhǎng)達(dá)5年的研究驗(yàn)證，該藥物長(zhǎng)期療效穩(wěn)定，具有良好的耐受性和安全性［64］。替洛利生需要按照向上滴定方案用藥，根據(jù)個(gè)體患者的反應(yīng)和耐受性使用最低有效劑量，最大劑量不得超過36mg/d。替洛利生隨早餐單次服用，吸收良好且迅速，血漿濃度在給藥后大約3h達(dá)峰，半衰期為10~12h，常用劑量為18~36mg/d。常見的不良反應(yīng)包括失眠、頭痛、惡心、焦慮等。通過評(píng)估用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，可以考慮推薦替洛利生用于兒童EDS的臨床應(yīng)用［13］。2.莫達(dá)非尼（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）：莫達(dá)非尼可以改善65%~90%的EDS癥狀［65］。莫達(dá)非尼于1980年首次在法國(guó)應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病，1998年通過美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療發(fā)作性睡病、輪班工作和OSA的思睡癥狀。莫達(dá)非尼藥理作用包括3方面［65,?66］：低親和性阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取蛋白，增強(qiáng)中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)傳遞；增強(qiáng)大腦皮質(zhì)和腦干膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)興奮性活動(dòng)；增加丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的Hcrt依賴性組胺能神經(jīng)傳遞。但目前研究沒有發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可以改善猝倒發(fā)作。莫達(dá)非尼口服吸收良好，半衰期為9~14h，服藥2~4d后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度［67］。莫達(dá)非尼治療發(fā)作性睡病的初始劑量為每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量200~400mg［67］。通常建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留思睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服藥。常見的不良反應(yīng)有頭痛、神經(jīng)質(zhì)、胃腸道反應(yīng)、鼻炎樣癥狀、血壓升高、食欲降低、體重減輕等［67,?68］，緩慢增加劑量可減少不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼可能存在潛在的濫用性和心理依賴性［67］。阿莫達(dá)非尼為莫達(dá)非尼的R型異構(gòu)體。3.γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）：產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是兩種羥丁酸受體亞型的神經(jīng)遞質(zhì)。大劑量用藥對(duì)γ-氨基丁酸B型受體起作用。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，γ-羥丁酸鈉能顯著改善發(fā)作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病嚴(yán)重程度［12，68,?69］。無論主觀評(píng)估（ESS）或客觀評(píng)估（MSLT或MWT），γ-羥丁酸鈉治療過度思睡的單藥療效優(yōu)于單用400mg的莫達(dá)非尼。γ-羥丁酸鈉能夠通過改善夜間睡眠不安，從而達(dá)到緩解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建議夜間加服1次。常見的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、夜間遺尿、頭痛、胸部不適和睡眠障礙，睡眠呼吸障礙也有報(bào)道。足量服用會(huì)引起快速鎮(zhèn)靜和記憶缺失，大劑量會(huì)引發(fā)呼吸抑制和死亡。4.馬吲哚（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）：為非苯丙胺類精神振奮劑，主要通過大腦中隔區(qū)產(chǎn)生擬交感神經(jīng)作用。馬吲哚最初用于治療單純性肥胖，1975年首次用于治療發(fā)作性睡病，使85%的患者EDS癥狀得到改善，并減少50%的猝倒發(fā)作。最近一項(xiàng)針對(duì)難治性發(fā)作性睡病的研究發(fā)現(xiàn)，馬吲哚對(duì)莫達(dá)非尼、哌甲酯和γ-羥丁酸鈉耐藥的患者的過度思睡癥狀的改善率達(dá)60%，亦可明顯緩解猝倒發(fā)作［70］。馬吲哚常見不良反應(yīng)包括口干、心悸、厭食、緊張和頭痛等。5.索林非妥（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）：是一種具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（dopamineandnorepinephrinereuptakeinhibitors，DNRIs），已被證實(shí)用于治療成人與發(fā)作性睡病相關(guān)的EDS，可改善覺醒，推薦每日服藥1次，清醒狀態(tài)下用藥。因?yàn)橛懈蓴_睡眠的可能，因此避免在入睡前9h內(nèi)服藥；起始應(yīng)用劑量為75mg，最大劑量為150mg；根據(jù)療效和耐受性，索林非妥增加1倍劑量至少每隔3天；常見的不良事件包括頭痛、食欲下降、失眠、惡心和胸部不適，大多數(shù)為輕度或中度嚴(yán)重程度。6.哌甲酯（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）：為苯丙胺類精神振奮劑，可以改善發(fā)作性睡病患者大部分的過度思睡癥狀，作用機(jī)制類似于安非他明類藥物［68］。哌甲酯主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。哌甲酯緩釋片起始每日1次18mg，早晨口服，最大劑量不超過每日54mg。常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、失眠、無力、高血壓、體重減輕等；罕見的不良反應(yīng)為精神疾??；青光眼、焦慮癥、癲癇或抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征患者慎用；禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者［10］。哌甲酯存在潛在的濫用性［68］。15%~35%的患者對(duì)精神振奮劑單藥治療效果不佳，根據(jù)藥物治療劑量和時(shí)間增加劑量或聯(lián)合用藥來優(yōu)化療效。替洛利生可聯(lián)合莫達(dá)非尼或其他EDS治療藥物的長(zhǎng)期療效和安全性已得到臨床研究驗(yàn)證。莫達(dá)非尼200~300mg/d可加用5~10mg的哌甲酯普通片或馬吲哚，聯(lián)合用藥必須在臨床嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用，其安全性尚無臨床研究證據(jù)。（二）猝倒的治療目前推薦的抗猝倒藥物主要為替洛利生、羥丁酸鈉和抗抑郁劑（三環(huán)類、文拉法辛）。三環(huán)類抗抑郁劑（tricyclicantidepressants，TCAs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）通常不具有很強(qiáng)的促醒效應(yīng)，而替洛利生及羥丁酸鈉可同時(shí)改善猝倒和EDS。選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors，NaRIs）則具有一定的促醒作用。這些藥物也可聯(lián)合使用。猝倒的推薦藥物和意見見表2。抗抑郁劑治療猝倒起效迅速，但停藥后易出現(xiàn)猝倒癥狀反彈［71］。即便是長(zhǎng)期服用緩釋型抗抑郁劑，也可能在中斷治療的次日發(fā)生猝倒癥狀反彈，癥狀反彈甚至可持續(xù)數(shù)天?？挂钟魟┲委熲У箷r(shí)也可能出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，此時(shí)增加劑量或更換藥物可能會(huì)有所幫助。1.替洛利生（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）：替洛利生也可顯著改善猝倒發(fā)作，臨床研究結(jié)果顯示，替洛利生7周的治療可以使每周猝倒發(fā)作減少75%［62,?63］。替洛利生不會(huì)刺激與藥物濫用有關(guān)的伏隔核多巴胺的釋放，在臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)戒斷癥狀。2.羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）：羥丁酸鈉可降低猝倒發(fā)生率的短期和長(zhǎng)期療效在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。羥丁酸鈉可降低猝倒發(fā)作的效果與劑量有關(guān)，用藥4.5、6.0、7.5、9.0g/d的效果不同，9.0g/d為最有效劑量。但部分患者無法耐受9.0g/d，臨床實(shí)踐中的普遍劑量為6.0g/d。一般羥丁酸鈉治療4周后改善猝倒發(fā)作，需要至少3個(gè)月發(fā)揮最大療效［72］。3.SNRIs（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）：SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。SNRIs能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對(duì)多巴胺再攝取也有一定抑制作用。文拉法辛是臨床上治療猝倒、入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療藥物之一［68，73］，半衰期為5h，每日需2~3次服藥。文拉法辛緩釋片適用于治療日間猝倒發(fā)作，起始劑量為37.5mg，早飯后頓服，緩慢增加至有效劑量（75~225mg/d）。由于文拉法辛具有較強(qiáng)的去甲腎上腺素能作用，因此可導(dǎo)致血壓升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他的抗抑郁藥物，不良反應(yīng)有惡心、頭暈、食欲下降、易怒、失眠、體重增加、性功能障礙、多汗、腹瀉、便秘等［13，68，74］。度洛西汀的藥理機(jī)制與文拉法辛類似［68］，半衰期更長(zhǎng)（約為12h），對(duì)肝臟損害小。有研究報(bào)道度洛西汀治療發(fā)作性睡病猝倒發(fā)作有效。度洛西汀的有效治療劑量為20~40mg/d，最大劑量為60mg/d。4.TCAs（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）：TCAs用于治療猝倒發(fā)作，對(duì)入睡前幻覺和睡眠癱瘓均有效［68］，但也可能會(huì)導(dǎo)致RBD的產(chǎn)生。這類藥物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷α-1腎上腺素能效應(yīng)，因此存在諸多不良反應(yīng)，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導(dǎo)阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。5.SSRIs（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）：帕羅西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普蘭對(duì)于治療猝倒發(fā)作有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱［68］。帕羅西汀常見不良反應(yīng)為惡心、厭食、便秘、頭痛、乏力、性功能障礙等，偶見體位性低血壓等。6.NaRIs（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）：瑞波西汀為選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑［75］，具有很弱的5-羥色胺再攝取抑制作用，主要提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素活性，可減少猝倒發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度。小樣本研究結(jié)果顯示，經(jīng)瑞波西汀（最高劑量10mg/d）治療后，患者ESS評(píng)分下降48%，MSLT的睡眠潛伏期改善54%，猝倒發(fā)作顯著減少［75］。瑞波西汀常見不良反應(yīng)為失眠、多汗、頭暈、便秘、直立性低血壓、性功能障礙和排尿困難等。阿托莫西汀（Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）可選擇性抑制去甲腎上腺素的突觸前轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)去甲腎上腺素功能，半衰期較短（4~5h）。有研究報(bào)道阿托莫西汀治療發(fā)作性睡病的猝倒和日間過度睡眠均有效［76］。阿托莫西汀有效治療劑量為10~60mg/d，最大劑量為80mg/d，常見不良反應(yīng)為食欲減退、尿潴留、便秘等，需監(jiān)測(cè)血壓和心率等。若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，可選擇馬吲哚?？挂钟魟┑耐Ｋ幏磻?yīng)：抗抑郁劑治療猝倒的過程中，突然減量或停藥會(huì)導(dǎo)致猝倒發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)、頻率增加、嚴(yán)重程度增高，甚至出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)。（三）入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療最新研究結(jié)果提示，替洛利生（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）和γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）對(duì)入睡前幻覺和睡眠癱瘓有明確改善作用，推薦用于這兩種癥狀的治療［13，64，68］。入睡前幻覺和睡眠癱瘓與REM睡眠期有關(guān)，縮短REM睡眠的抗抑郁劑如三環(huán)類抗抑郁劑（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）、SSRIs（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）及SNRIs（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）均可改善入睡前幻覺和睡眠癱瘓［10，68］，考慮到三環(huán)類藥物不良反應(yīng)，推薦使用SSRIs和SNRIs類藥物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物。入睡前幻覺和睡眠癱瘓的治療推薦藥物和意見見表3。四）夜間睡眠紊亂的治療1.夜間睡眠不安的治療：治療推薦藥物和意見見表4。γ-羥丁酸鈉（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）是目前唯一被證實(shí)對(duì)于治療發(fā)作性睡病夜間睡眠不安有確切療效的藥物［13］。大量隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)γ-羥丁酸鈉能治療發(fā)作性睡病的所有癥狀，對(duì)于猝倒、EDS、夜間睡眠不安等均有確切療效［77,?78］。γ-羥丁酸鈉可能會(huì)增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)可能存在這些基礎(chǔ)疾病的患者，在服用γ-羥丁酸鈉前需進(jìn)行nPSG和血二氧化碳監(jiān)測(cè)。必要時(shí)可先行氣道正壓輔助呼吸，改善通氣功能后再給予γ-羥丁酸鈉治療［79］。巴氯芬（Ⅲ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）推薦用于成人和兒童出現(xiàn)的夜間睡眠不安［13］。巴氯芬可改善慢波睡眠，減少睡眠片段化，但證據(jù)較少，需要進(jìn)一步研究評(píng)估其在改善睡眠中的作用［80］。此外，用于治療失眠障礙的新型苯二氮?類藥物（唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆）以及褪黑素也可用來治療發(fā)作性睡病患者的夜間睡眠不安［10，68］，考慮到苯二氮?類藥物的不良反應(yīng)，不建議長(zhǎng)期使用［13］。對(duì)于夜間睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和兒童患者，可以首先考慮單用γ-羥丁酸鈉，或者聯(lián)合使用γ-羥丁酸鈉和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一線促醒劑［13］。2.OSA的治療：推薦對(duì)所有超重患者鼓勵(lì)其減輕體重，保持戒煙酒等健康的生活方式；無創(chuàng)氣道正壓通氣是一線治療方式；應(yīng)用口腔矯治器和對(duì)有手術(shù)指征的患者進(jìn)行手術(shù)治療，也有一定的效果［79，81］。3.RBD的治療：不建議應(yīng)用氯硝安定，可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑。如合并猝倒，可考慮參考猝倒的治療藥物，并推薦對(duì)患者進(jìn)行定期的抑郁/焦慮評(píng)估。4.不寧腿綜合征的治療：推薦普拉克索作為不寧腿綜合征的首選治療，其他可選藥物有羅匹尼羅、羅替高汀、加巴噴丁等［82］。值得注意的是，不寧腿癥狀可能在應(yīng)用抗猝倒的抗抑郁藥物后加重。（五）其他癥狀的治療1.抑郁狀態(tài)和焦慮狀態(tài)：在認(rèn)知行為治療的基礎(chǔ)上，推薦使用鎮(zhèn)靜作用小的抗抑郁劑如SSRIs、SNRIs治療。2.精神病樣癥狀：建議精神科排除相關(guān)精神疾病，選擇適當(dāng)?shù)乃幬锔深A(yù)，注意增加體重的不良反應(yīng)。（六）特定人群的治療1.兒童發(fā)作性睡病的治療：我國(guó)發(fā)作性睡病發(fā)病的高峰年齡為8~12歲［9］，考慮對(duì)兒童患者學(xué)業(yè)和身心發(fā)育的影響，需要積極治療。在推薦日間規(guī)律小睡、認(rèn)知行為治療的同時(shí)，謹(jǐn)慎用藥，在處方前，臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮獲益和潛在的風(fēng)險(xiǎn)。具體用藥推薦參考表1,2,3,4，藥物的常規(guī)用法用量可參考表5。2.老年發(fā)作性睡病治療的注意事項(xiàng)：治療前后，詳細(xì)詢問其他藥物使用情況，以便充分評(píng)價(jià)發(fā)作性睡病治療藥物的價(jià)值。注意中樞興奮類藥物可能誘發(fā)和加重某些心血管事件。對(duì)有呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的老年患者，應(yīng)該注意γ-羥丁酸鈉導(dǎo)致的呼吸抑制作用。3.孕產(chǎn)婦發(fā)作性睡病治療的注意事項(xiàng)：懷孕期發(fā)作性睡病的治療，一般不主張用藥，若發(fā)作性睡病癥狀所引起的風(fēng)險(xiǎn)高于致畸或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，推薦選用替洛利生、γ-羥丁酸鈉、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩過程中存在發(fā)生猝倒持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，故推薦選擇剖宮產(chǎn)手術(shù)［83］。哺乳期一般不主張用藥，對(duì)于必須服用藥物控制癥狀的哺乳期患者，建議停止母乳喂養(yǎng)［83］。文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5)?:406-420作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組
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