甲乳外科

1.什么是乳腺增生 女性的乳房隨著月經(jīng)周期的變化，在體內(nèi)雌/孕激素的作用下，會有腺體的增生和復(fù)舊的改變，這是生理狀態(tài)下的乳腺增生。但由于某些原因引起內(nèi)分泌激素代謝失衡，出現(xiàn)乳腺組織增生過度和復(fù)舊不全，增生的乳腺組織不能完全消退，出現(xiàn)一定程度的疼痛等不適感，就形成乳腺增生癥。 乳腺增生癥在不同年齡組有不同特點，較年輕的女性，一般表現(xiàn)為乳腺脹痛，可同時累及雙側(cè)，月經(jīng)前乳腺脹痛更為明顯，月經(jīng)過后可緩解，整個乳房有多發(fā)的結(jié)節(jié)感，并伴有觸痛。 35歲以后較年長的婦女主要癥狀是乳腺腫塊伴有疼痛和觸痛，可能與月經(jīng)周期無關(guān)。觸摸乳房可及大小不等、形狀不規(guī)則、質(zhì)地較韌的結(jié)節(jié)，可活動。 絕經(jīng)后的婦女腺體一般逐漸萎縮，乳房疼痛的嚴(yán)重程度與結(jié)節(jié)的有無及范圍無相關(guān)性，疼痛可放射至腋下及肩背部。同時乳腺增生癥的患者由于體內(nèi)激素水平的紊亂，除乳房癥狀外同時還可出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律，情緒差，焦慮，易怒等癥狀。 這類患者來就診的時候，體檢可以發(fā)現(xiàn)兩側(cè)乳房發(fā)現(xiàn)多個大小不等、界限不清的結(jié)節(jié)?？梢酝ㄟ^超聲、鉬靶等乳腺?？朴跋駥W(xué)檢查來協(xié)助進行診斷。就乳腺增生癥而言臨床表現(xiàn)一般并沒有特異性，很多乳腺良、惡性疾病都可以出現(xiàn)乳房疼痛及乳腺結(jié)節(jié)，所以需要鑒別診斷，排除其他乳腺良、惡性腫瘤。 治療上考慮乳腺增生癥是由于身體內(nèi)分泌功能紊亂造成的，乳房疼痛輕者，可調(diào)節(jié)心理,緩沖壓力，疼痛重者推薦中醫(yī)中藥治療，定期復(fù)查。 1.1心理調(diào)節(jié) 乳腺增生癥的發(fā)生往往與勞累、生活不規(guī)律、精神緊張、壓力過重有關(guān)。治療乳腺增生癥首先就是要舒緩生活和工作壓力，消除煩惱，心情舒暢，心態(tài)平和，癥狀就可以緩解。 1.2藥物治療 從中醫(yī)的角度認(rèn)為乳腺增生癥始于肝郁，而后血瘀痰凝成塊，治宜疏肝理氣，活血化瘀，軟堅散結(jié)，患者可服用中成藥，如在一般藥店可買到的：乳康片、逍遙丸、平消片、小金丸等。 1.3西藥治療 西藥治療可采用激素類藥物，如三苯氧胺，可以緩解疼痛，但考慮到有一定的副作用，一般不做首選。 1.4外科治療 一般的乳腺增生癥并沒有手術(shù)指證，個別需要鑒定病理性質(zhì)的乳腺結(jié)節(jié)，亦可采用手術(shù)切除或者病理學(xué)穿刺活檢來明確診斷。 2.什么是纖維腺瘤 乳腺纖維腺瘤是乳腺中最常見的良性腫瘤，特征性的表現(xiàn)為具有上皮和間質(zhì)成分增生的境界清楚的腫瘤。由于卵巢功能較為旺盛，雌激素水平較高，加之患者對雌激素反應(yīng)敏感，在雌激素的長期刺激下，引起乳腺腺上皮組織和纖維組織過度增生而形成腫瘤。 最常見于生育年齡女性，尤其是小于30歲者，也可以發(fā)生于任何年齡，但一般年輕女性更加多見。典型的臨床上表現(xiàn)就是無痛性的、孤立的、質(zhì)地較硬的邊界清晰腫塊，很少伴有乳房疼痛或乳頭溢液。纖維腺瘤一般的生長是比較緩慢的，大多數(shù)病人的腫瘤都是3cm以下。少數(shù)可表現(xiàn)為多個結(jié)節(jié)，可以同時或者先后發(fā)生在同側(cè)或者雙側(cè)乳腺，一般超過7cm就稱為巨纖維腺瘤。 臨床上對一些年輕患者，我們進行超聲檢查即可發(fā)現(xiàn)乳腺纖維腺瘤彩超多為圓形、卵圓形均勻低回聲腫塊，多可見光滑清晰的包膜回聲，腫塊后方回聲正?；蜉p微增強，可見側(cè)方聲影，腫塊內(nèi)可見伴聲影的粗大鈣化。彩色多普勒顯示腫塊內(nèi)多無血流信號或見少量血流信號。中年及以上婦女乳腺鉬靶檢查可見纖維腺瘤表現(xiàn)為圓形、卵圓形腫塊，也可呈分葉狀，直徑多為1～3cm，邊緣光滑清楚，與等體積的正常腺體比較，腫塊呈等或稍高密度，部分病灶內(nèi)可見鈣化。 典型的乳腺纖維腺瘤相對容易診斷。但對于一些絕經(jīng)后婦女，乳房發(fā)現(xiàn)無痛性腫塊，要提高警惕，不要輕易診斷，應(yīng)借助影像學(xué)檢查鑒別診斷，必要時需依據(jù)病理組織學(xué)檢查確診。 由于乳腺纖維腺瘤是常見的良性腫瘤，極少惡變。生長發(fā)展比較緩慢，沒有癥狀，不影響生活和工作，治療上多選擇密切觀察定期隨診。 如果在觀察過程中，發(fā)現(xiàn)腫塊有增大傾向，或超聲檢查提示腫塊形態(tài)及血流信號等發(fā)生顯著變化，應(yīng)及時行病理穿刺活檢或手術(shù)切除。手術(shù)切除的方式上也有傳統(tǒng)的開放手術(shù)和微創(chuàng)旋切手術(shù)等可以選擇。 對于一些青年女性的巨纖維腺瘤（如幼年性纖維腺瘤），因腫瘤生長快，體積大，對正常乳腺組織產(chǎn)生擠壓，應(yīng)考慮手術(shù)切除。

身邊患甲狀腺結(jié)節(jié)的人越來越多，隨著檢查器械技術(shù)的不斷提高，當(dāng)B超分辨率達到1mm，60-70%中國人都能檢查到甲狀腺結(jié)節(jié)。也就是說3個中國人中就有2個有結(jié)節(jié)。這樣顯得甲狀腺結(jié)節(jié)都不像是病了。 我們經(jīng)常聽說，誰誰去體檢查出甲狀腺結(jié)節(jié)，還是多發(fā)的。誰誰平時好好的，單位體檢查出甲狀腺有結(jié)節(jié)，還要開刀。是的，甲狀腺結(jié)節(jié)，就是這么不痛不癢，起病隱匿。越來越多的人患有甲狀腺結(jié)節(jié)，到底要不要緊呢？ 甲狀腺結(jié)節(jié)中，85-95%是良性結(jié)節(jié)。在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)中，90%以上又都是低度惡性的。 1、查甲狀腺，B超好還是CT、磁共振好？ 甲狀腺的影像學(xué)檢查中，就是B超最準(zhǔn)。CT、磁共振（MRI）都比不上。除非要看周圍組織的詳細(xì)情況，可以再做磁共振。 2、甲狀腺B超結(jié)果怎么看？ B超看3點：按照權(quán)重依次為：邊界—鈣化—血流。 下面來說說報告上常見的幾種描述： 1）“邊界欠清”： 良性結(jié)節(jié)一般邊界清楚，惡性的因為有對周圍組織有侵襲。邊界可以不清晰。但是，炎性的病灶，不是惡性的，因為它可以以有滲出，邊界也是不清楚的。 2）“點狀強回聲”： 可見于兩種情況：一種是膠質(zhì)，這是良性的標(biāo)志。一種是鈣化，惡性一般都有鈣化，并且多為微小鈣化；但，有鈣化不一定都是惡性的。 2）“內(nèi)部血流紊亂”： 血流分為內(nèi)部血流、外部血流。惡性的多有內(nèi)部血流紊亂。 ①邊界不清。 ②微小鈣化。 ③內(nèi)部血流紊亂。 以上這3點，如果一點沒有，不用當(dāng)心，良性可能性很大。有1-2點的，不放心就做個穿刺。3點都有，惡性可能性大。 鑒別良惡性結(jié)節(jié)，除了上面三點之外，還可以看：是否與周圍組織有粘連，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，短期內(nèi)是否迅速增大，生長方式（縱向生長的惡性結(jié)節(jié)可能性偏大），結(jié)節(jié)大小（結(jié)節(jié)>50px的也建議手術(shù)）等等。 值得注意的是，B超檢查醫(yī)生的經(jīng)驗以及機器的分辨率可能對B超結(jié)果的判斷產(chǎn)生很大的影響，而B超結(jié)果對判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)又是特別重要的參考，所以建議需要明確鑒別結(jié)節(jié)性質(zhì)的可以去大型醫(yī)院找有經(jīng)驗的B超醫(yī)生做檢查。 3、良性結(jié)節(jié)怎么辦？ TSH高會使甲狀腺結(jié)節(jié)長大，所以有結(jié)節(jié)的人要求TSH低，在0.5-1.0之間。 TSH與T3、T4有反饋關(guān)系，TSH高，可以促進T3、T4水平升高；而T3、T4的升高，又會反饋使得TSH水平降低。 有結(jié)節(jié)的人應(yīng)該適當(dāng)降低TSH水平。有什么方法呢？首選食療。 哪些食物縮結(jié)節(jié)？ 海產(chǎn)品。對，沒看錯，是海產(chǎn)品。甲狀腺良性結(jié)節(jié)的人多吃海產(chǎn)品，而不是如一般人想象長結(jié)節(jié)了不能吃海貨。TSH如果>2.5，則需要吃優(yōu)甲樂來控制結(jié)節(jié)。 哪些食物會長結(jié)節(jié)呢？ 十字花科食物：卷心菜、白蘿卜等，因為可以使T3、T4合成受阻，從而升高TSH，所以是長結(jié)節(jié)的，少吃，但也不是禁忌，畢竟一天你也吃不了太多。 另外，值得注意的是，甲狀腺結(jié)節(jié)患者，只要TpoAb、TgAb、TRAb這些抗體是陰性，無需忌碘；若TpoAb、TgAb、TRAb陽性，則要少吃海帶、紫菜類高碘食物。 良性結(jié)節(jié)可以定期復(fù)查B超。由于每次B超探頭切面的不同，結(jié)果報告上描述的結(jié)節(jié)大小有幾毫米的偏差是正常的。盡管良性結(jié)節(jié)可以通過食療，但目前還沒有可以明顯縮小結(jié)節(jié)的措施。也沒必要苛求，良性結(jié)節(jié)只要不明顯增大，不痛不癢，不影響甲狀腺功能，根本無需太在意。 4、說說食物中的碘 如果把食鹽中的碘算1倍，那么， ①海帶、紫菜、海苔這一類的海產(chǎn)品是1000倍； ②貝殼類、蟹類是100倍； ③魚、蝦、魷魚、烏賊是10倍； ④雞精是700倍。 5、甲狀腺癌： 甲狀腺惡性腫瘤，根據(jù)病理類型分為乳頭狀癌、濾泡性癌、髓樣癌、未分化癌、淋巴瘤和轉(zhuǎn)移瘤。其中低度惡性的，包括乳頭狀癌、濾泡性癌，占到92%左右。三年存活率90%以上。這類低度惡性的腫瘤組織可以攝取碘，即使有轉(zhuǎn)移，不管轉(zhuǎn)移到身體哪個部位，都可以用同位素（放射性碘）殺掉。 濾泡狀瘤和濾泡狀癌用細(xì)針穿刺方法是分辨不出來的，只有通過活檢才能觀察到是否突破包膜從而分辨。而且即使是濾泡狀瘤，什么時候會突破包膜也沒有辦法預(yù)測。所以，只要是濾泡性的，不管是瘤還是癌，都建議手術(shù)。 對于乳頭狀癌，需不需要手術(shù)，一直存有爭議。一方認(rèn)為知道病理結(jié)果為惡性，如果不手術(shù)很容易有長期心理負(fù)擔(dān)；并且如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，需要用同位素治療，治療之前還是得先手術(shù)。所以他們認(rèn)為只要確定是惡性的就一定要手術(shù)。而另一方認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)一個甲狀腺癌就手術(shù)一個，這是過度醫(yī)療。因為根據(jù)日本一項研究，甲狀腺乳頭狀癌5年轉(zhuǎn)移率1%，10年轉(zhuǎn)移率5%，并且發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移之后再去做手術(shù)，也沒觀察到有術(shù)后再次轉(zhuǎn)移發(fā)生。所以手術(shù)不需要那么積極，造成過度醫(yī)療。 而對于手術(shù)是全切還是部分切除也是存在爭議。 分化型甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療流程：手術(shù)全切或近全切—放射性碘治療進行殘余病灶清除—左旋T4藥物進行10年以上的TSH抑制治療—1年內(nèi)全身掃描和Tg檢查。 術(shù)后TSH抑制治療：有轉(zhuǎn)移的，要求TSH控制在0.1-0.5。沒有轉(zhuǎn)移的控制在0.5-1.0。 術(shù)后除了查甲功，還要隨訪CEA等腫瘤標(biāo)志物，至少要查一次血鈣、甲狀旁腺激素（PTH）水平，明確手術(shù)中很容易受損傷的甲狀旁腺有無受到影響，甲狀旁腺關(guān)系到人體血鈣、血磷水平的調(diào)節(jié)。

新輔助化療，又稱術(shù)前化療、誘導(dǎo)化療、初始化療等，是指在手術(shù)前給予全身的化療藥物治療。新輔助化療并不是一種新的治療方法，而是指在全身治療的時間點上與輔助化療不同[1]。乳腺癌的新輔助化療始于20世紀(jì)70年代。隨著輔助化療在乳腺癌治療中地位的確立，新輔助化療就開始用于不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌，通過化療縮小腫瘤，從而使不可手術(shù)的患者獲得手術(shù)治療的機會，大大提高了這些患者的生活質(zhì)量，新輔助化療在這部分患者中的應(yīng)用獲得了廣泛的認(rèn)同[2]。之后新輔助化療在臨床試驗中也被證實可使腫瘤縮小從而達到保乳目的。我院從80年代開始在不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌中應(yīng)用新輔助化療，取得了很好的療效[3]。在不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌以及提高保乳率方面的成功，再加上有動物試驗報道似乎新輔助化療有更好的全身治療作用，于是，逐漸有人提出是否可以將新輔助化療的適應(yīng)證進一步擴大到可手術(shù)的早期乳腺癌[1]？為了在循證醫(yī)學(xué)水平證實這個問題，從80年代中期開始，陸續(xù)進行了一系列的前瞻性隨機對照研究，其中規(guī)模最大的試驗為NSABP B-18和B-27試驗[4]。NSABP B-18試驗的研究目標(biāo)有3個：①多柔比星+環(huán)磷酰胺（doxorubicin + cyclophosphamide，AC）術(shù)前新輔助化療與術(shù)后輔助化療相比，能否提高患者的無病生存率（disease-free survival，DFS）和總體生存率（overall survival，OS）；②腫瘤對新輔助化療的反應(yīng)是否與預(yù)后相關(guān)；③新輔助化療能否提高保乳率。在B-18試驗中，751例患者接受AC新輔助化療，742例患者接受AC術(shù)后輔助化療。目前最新公布的數(shù)據(jù)為中位隨訪時間16年的研究結(jié)果：新輔助化療與輔助化療的DFS和OS沒有顯著性差異，但是新輔助化療中獲得病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者的預(yù)后優(yōu)于非pCR患者；對于隨機前就準(zhǔn)備進行保乳手術(shù)的患者，新輔助化療能提高這部分患者的保乳率[4]。B-27試驗共入組2 411例患者，隨機分成3組：AC新輔助化療后手術(shù)（AC→手術(shù)），AC序貫多西紫杉醇（docetaxel，T）新輔助化療后手術(shù)（AC→T→手術(shù)），AC新輔助化療后手術(shù)并繼續(xù)T輔助化療（AC→手術(shù)→T）。B-27的研究目標(biāo)為評價新輔助化療在AC的基礎(chǔ)上加用T能否提高可手術(shù)乳腺癌的DFS和OS。最新公布的數(shù)據(jù)為中位隨訪8.5年的研究結(jié)果：新輔助化療方案在AC的基礎(chǔ)上加用T能使患者的pCR率從13%提高到26%，但并不能改善患者的DFS和OS[4]。對11項臨床試驗共3 946例患者進行的薈萃分析結(jié)果也表明：新輔助化療與輔助化療相比，并不能提高患者的DFS、OS、無遠處轉(zhuǎn)移生存率，反而增加了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險[5]。當(dāng)然，新輔助化療局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的增加可能與保乳率的提高以及部分臨床完全緩解（complete response，CR）的患者只進行了放療而未行手術(shù)治療有關(guān)?？偠灾m然有假說認(rèn)為，新輔助化療能使患者盡早接受全身治療，從而可能改善預(yù)后，但是，至今仍然沒有大型隨機對照試驗?zāi)茏C實這個假說，所以目前認(rèn)為，新輔助化療和輔助化療在DFS和OS方面是沒有差異的[6]。對于新輔助化療的優(yōu)點和缺點目前還有很多爭議，國際上已經(jīng)基本達成共識的優(yōu)點主要是能縮小腫瘤便于手術(shù)，提高不可手術(shù)局部晚期乳腺癌的切除率，增加部分腫瘤體積較大患者的保乳成功率；缺點則包括延長體內(nèi)帶瘤時間，無效者延誤了手術(shù)時機，取材有限而造成的診斷誤差，預(yù)后較好的腫瘤可能造成過度治療，而且影響預(yù)后判斷和方案的選擇。新輔助化療是乳腺癌治療領(lǐng)域研究的熱點和焦點，每次會議只要涉及新輔助化療，都能引起激烈的討論。下面是國內(nèi)會議上經(jīng)常討論的10個有關(guān)新輔助化療的熱點問題。1B-18和B-27已經(jīng)證實新輔助化療達到pCR就可以提高生存，所以pCR是我們追求的目標(biāo)？B-18和B-27試驗都發(fā)現(xiàn)新輔助化療中獲得pCR者預(yù)后明顯優(yōu)于非pCR者，因此有些學(xué)者認(rèn)為達到pCR的患者可以提高生存率，在新輔助化療中應(yīng)該將pCR作為追求的目標(biāo)，只要患者有可能達到pCR，就不要停止新輔助化療。對于這個問題的理解首先要明確一點，參與比較的pCR和非pCR患者都接受了新輔助化療，也就是說，是新輔助化療中2個亞組之間的比較，而不是新輔助化療與輔助化療之間的比較，因此,不能通過pCR與非pCR的比較得出新輔助化療與輔助化療孰優(yōu)孰劣的結(jié)論。B-18和B-27試驗同時也證實，新輔助化療和輔助化療的DFS和OS沒有差異。對于pCR患者是否通過新輔助化療而提高了生存率可以通過兩種可能性進行理解。一種可能的情況是，達到pCR的患者確實通過新輔助化療提高了生存率，但是，患者的總體生存率并沒有改變，那么，結(jié)果只能是非pCR的患者由于新輔助化療使之的生存率降低了。如果有人獲益，那么肯定有人受損，才能保證總體沒有變化。如果上述推論成立，那么pCR患者的獲益則是建立在損害大多數(shù)非pCR患者利益的基礎(chǔ)之上的。另一種可能的情況是，對新輔助化療中獲pCR的患者自身而言，術(shù)后化療效果也一樣是好的，自身的生存率并沒有改變。從這種意義上說，新輔助化療僅是一個篩選試驗，把對化療敏感的、預(yù)后好的患者挑選了出來，而這部分患者通過輔助化療同樣也能獲益，新輔助化療并沒有增加生存人群的數(shù)量。從倫理上來說，更希望是第2種情況，因為“不傷害”是行醫(yī)的最首要原則。而且，臨床試驗也提示：獲pCR的患者從輔助化療中同樣可以獲益，提高pCR率并不能提高總生存率。在B-27試驗中，第二組為AC→T→手術(shù)，第三組為AC→手術(shù)→T。第二組由于新輔助化療方案中加入了T，pCR率為26%，第三組將T用于輔助化療，而新輔助化療中僅用AC，pCR率為13%，雖然第二組比第三組的pCR率升高了1倍，但是兩組的8年DFS都為62%，OS都為75%，這表明第二組pCR率的提高是因為加入了更加有效的T，將T用于輔助化療患者同樣也能獲益，pCR并不能提高患者的總生存率。乳腺癌治療的目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量和生存率?；颊吣芊瘾@得pCR是由腫瘤對藥物的內(nèi)在特性決定的，并非所有pCR的患者都不會復(fù)發(fā)，也并非所有非pCR的患者都會復(fù)發(fā)，pCR不能代表DFS和OS，所以，乳腺癌治療的終極目標(biāo)并非pCR，pCR“不需要追求”！2只要適合輔助化療的乳腺癌都可以行新輔助化療？“所有適合輔助化療的乳腺癌都可以行新輔助化療”的說法最早源于國際專家委員會（International Expert Panel）2006年共識[7]。國際專家委員會會議每2年舉行1次，與會專家主要來自歐美等發(fā)達國家，會議制定的共識主要基于專家觀點。首先，輔助化療的指征和新輔助化療的指征是否一致？根據(jù)NCCN最新指南，輔助化療的指征為腫瘤＞1cm或者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腫瘤大小為0.6~1cm的高危患者。St Gallen共識認(rèn)為輔助化療的指征為中危或高?；颊?。根據(jù)最新的NCCN指南和St Gallen共識，新輔助化療的適應(yīng)證為不可手術(shù)的局部晚期或者有保乳期望但因腫瘤太大無法保乳的患者。由此可見，輔助化療和新輔助化療的適應(yīng)證是完全不一樣的。其次，術(shù)前判斷是否需要輔助化療是非常困難的。術(shù)前無法準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，粗針穿刺結(jié)果可能沒有代表性，也無法判斷脈管瘤栓情況，有些體積較大但以原位癌為主的腫瘤可能術(shù)后不需要輔助化療。事實上，2008年的國際專家委員會共識對此已經(jīng)進行了修改，認(rèn)為新輔助化療的適應(yīng)證為不可手術(shù)或者有保乳期望但因腫瘤太大無法保乳的患者，與目前的NCCN指南和St Gallen共識保持了一致[8]。3 三陰性乳腺癌應(yīng)行新輔助化療？三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）中由于大部分為基底樣乳腺癌（basal-like breast cancer），預(yù)后較差，化療是目前主要的治療手段，而且TNBC新輔助化療pCR率高[9]，因此有些學(xué)者認(rèn)為TNBC都應(yīng)該進行新輔助化療。目前還沒有TNBC新輔助化療與輔助化療比較的前瞻性研究。但是，一些研究已經(jīng)表明，雖然TNBC中pCR的患者預(yù)后較好，但是，大部分非pCR的患者會因腫瘤進展更快而失去手術(shù)機會[9]。如果TNBC中的pCR患者通過新輔助化療“獲益”了，那么他們的“獲益”是以部分患者的無效或者快速進展為代價的！事實上，TNBC只是影響pCR率的一個因素，TNBC中獲pCR的患者對化療敏感，行術(shù)后輔助化療的效果也很好。而且，TNBC并非都能獲得pCR，同樣存在很大比例的非pCR，甚至無效的患者，而且這部分患者比其他類型腫瘤的非pCR患者進展更快，因此，TNBC不能作為新輔助化療的指征。有些學(xué)者認(rèn)為，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽性乳腺癌患者的預(yù)后差，pCR率高也應(yīng)進行新輔助化療，同樣存在與TNBC一樣的認(rèn)識誤區(qū)。預(yù)后差、pCR率高并不是新輔助化療的指證。4新輔助化療是乳腺癌的最新治療理念與舊的治療模式的碰撞？雖然新輔助化療有個“新”字，但并不代表是一種“最新的治療理念”。隨著20世紀(jì)70年代環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶（cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil，CMF）化療方案在乳腺癌輔助化療中地位的確立，就已經(jīng)在不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者中應(yīng)用新輔助化療了。新輔助化療的方案也隨著輔助化療中蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物以及曲妥珠單抗等靶向藥物的不斷涌現(xiàn)而不斷更新。新輔助化療和輔助化療都是乳腺癌綜合治療的重要內(nèi)容，新輔助化療不是“最新的治療理念”，輔助化療也不是“舊的治療模式”。5新輔助化療對患者盡早地進行了全身治療，所以它比輔助化療效果更好？Fisher等[10]在動物模型中發(fā)現(xiàn)，切除乳腺癌原發(fā)病灶會導(dǎo)致“腫瘤生長因子”的釋放，從而促進遠處“轉(zhuǎn)移灶”的生長，而原發(fā)灶切除前給予局部放療或者全身化療或者內(nèi)分泌治療則可以抑制這種“腫瘤生長因子”的釋放，抑制“轉(zhuǎn)移灶”的生長。因此，有人認(rèn)為新輔助化療比輔助化療更早地針對全身微轉(zhuǎn)移灶進行了治療，從而判定新輔助化療的治療效果會更好，甚至有人認(rèn)為新輔助化療能“降危”，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危人群都應(yīng)該接受新輔助化療。那么，這個在試驗動物中獲得的結(jié)論適用于臨床嗎？新輔助化療能比輔助化療更好的降低患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險嗎？其實，在Fisher動物模型中，通過分別在裸鼠的左腿和右腿種植數(shù)量不同的腫瘤細(xì)胞，使右腿形成5~7mm大小的移植瘤，左腿形成3~5mm大小的移植瘤，將位于右腿上的較大移植瘤定義為“原發(fā)灶”，而將左腿較小移植瘤定義為“轉(zhuǎn)移灶”或者“殘留病灶”，然后將右腿切除來觀察左腿上移植瘤的增殖情況[10]。因此，所謂的“轉(zhuǎn)移灶”并非由“原發(fā)灶”轉(zhuǎn)移而形成的，與臨床中患者的實際情況并不相符。事實上，新輔助化療的全身治療時間并沒有比輔助化療提前多少。新輔助化療前獲得病理學(xué)證據(jù)（核心針穿刺活檢或者麥默通活檢及腫瘤組織石蠟切片蘇木精-伊紅染色及免疫組化分析）通常需要1周，如果進行了前哨淋巴結(jié)活檢，需要的時間可能會更長。而采用術(shù)后輔助化療，術(shù)后恢復(fù)、傷口拆線需要2周，兩者最多僅相差1周時間。然而，新輔助化療卻推遲了局部治療的時間。新輔助化療通常需要幾個月，甚至半年或者更長的時間，明顯延長了機體帶瘤時間，同樣也增加了腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶釋放入血的機會。而且，新輔助化療無效患者可能永遠失去手術(shù)和治愈的機會。更重要的是，大規(guī)模的隨機對照臨床試驗B-18、B-27以及薈萃分析結(jié)果都明確證實：新輔助化療和輔助化療的DFS和OS沒有差異，新輔助化療并不能“降危”[4]。因此，新輔助化療比輔助化療更好的說法是不合適的。6新輔助化療是最好的體內(nèi)藥敏試驗手段，患者可以從中獲益，尤其是第一種方案失敗的患者，更可以從中獲益？與輔助化療相比，新輔助化療存在可評估療效的病灶，因此可以進行體內(nèi)藥敏試驗，這種說法聽起來非常迷人，也正是一部分學(xué)者選擇新輔助化療的重要原因。然而，目前的臨床試驗都表明新輔助化療的“體內(nèi)藥敏試驗”在實踐中是不可行的。在德國進行的一項前瞻性研究GeparTrio試驗中，受試者達2 090人，所有受試者先進行2個療程的多西紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺（docetaxel + doxorubicin + cyclophosphamide，TAC)新輔助化療，然后進行療效評估，對TAC無效的患者隨機分成2組，一組繼續(xù)4個療程的TAC，另一組換成沒有交叉耐藥的長春瑞濱＋卡培他濱（vinorelbine＋capecitabine，NX）[11]。結(jié)果表明：對2個療程TAC無效的患者，繼續(xù)TAC原方案，采用最佳手段（超聲或查體）評估的總體有效率(CR +部分緩解[partial response, PR]）仍可達到69.5%，pCR率為5.3%；而換藥為NX后總體有效率為62.5%，pCR率為6%，兩者沒有統(tǒng)計學(xué)差異。在保乳率方面兩者也沒有差異。這個結(jié)果表明：對于初始治療無效的患者，如果繼續(xù)原方案仍有有效的可能，但是，即使換成沒有交叉耐藥的方案，仍然很有可能無效。另一項在英國進行的有關(guān)新輔助化療藥敏試驗的前瞻性研究Aberdeen試驗中，所有的受試者先接受4個療程的環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松（cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + prednisone，CVAP)后，無效者換成多西紫杉醇，有效者隨機分成多西紫杉醇或者繼續(xù)CVAP化療4個療程，然后進行手術(shù)[12]。結(jié)果表明：對于初始治療有效的患者，換成多西紫杉醇后pCR率從15%增加到31%，也就是說，原方案有效的患者，換成其他方案后可能更有效；而CVAP失敗的患者，即使換成多西紫杉醇，pCR率仍只有2%，這與Gepartrio的結(jié)果也是一致的。而且，Aberdeen試驗還發(fā)現(xiàn)，CVAP初始治療有效的患者，如果繼續(xù)原方案進行新輔助化療，總體有效率僅64%，而且有3.5%的患者甚至疾病進展（progression disease，PD），也就是說，1/3初始治療有效的患者，如果繼續(xù)原方案治療將會變成無效，甚至出現(xiàn)PD。上述兩個前瞻性研究用確鑿的數(shù)據(jù)證實：新輔助化療的體內(nèi)藥敏試驗聽起來很美好，但在臨床實踐中卻是行不通的[13]。7新輔助化療可以避免過度化療，避免無效化療？輔助化療的劣勢在于不存在靶病灶，療效評估困難，而這正是新輔助化療的優(yōu)勢。但是之前的分析已經(jīng)表明：新輔助化療的“藥敏試驗”并不能指導(dǎo)臨床從而避免低效或者無效的化療方案。事實上，新輔助化療比輔助化療更具有盲目性。首先，術(shù)前取材可能不具有代表性，且淋巴結(jié)狀態(tài)和脈管瘤栓情況不明，從而導(dǎo)致術(shù)前診斷誤差；其次，為了追求有效率，新輔助化療通常都采用蒽環(huán)類藥物+紫杉類藥物聯(lián)合方案，對于部分預(yù)后較好的患者以及以導(dǎo)管內(nèi)癌為主的腫瘤造成過度治療；再次，新輔助化療改變了腫瘤的原始信息，影響預(yù)后判斷和后續(xù)治療方案的選擇。而輔助化療能獲得更準(zhǔn)確的病理分期及腫瘤生物學(xué)特征，制定更加個體化的治療策略。8新輔助化療需要用足療程，才能達到目的？對于新輔助化療的療程，目前還有許多爭議，有些學(xué)者認(rèn)為新輔助化療需要6~8個療程，甚至更長，才能達到目的。乳腺癌治療的目的應(yīng)該是提高生存率和改善生活質(zhì)量。之前提到的GeparTrio試驗對這個問題也進行了研究[11]。在GeparTrio試驗中對2個療程TAC有效者隨機分成2組，分別繼續(xù)4個療程的TAC或者延長至6個療程，來確定用更多的療程能否提高pCR率或者保乳率。研究結(jié)果表明：延長新輔助化療的療程并沒有提高pCR率和保乳率，反而增加了化療毒副作用，影響患者的手術(shù)及術(shù)后恢復(fù)。對于新輔助化療能獲得pCR的患者，即使術(shù)前的療程不足而沒有達到pCR，在術(shù)后的輔助化療中，同樣也能從化療中獲得相同的療效。然而，不必要的延長療程，可能導(dǎo)致一部分開始對化療敏感的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，使本來已經(jīng)縮小的腫瘤再次長大，甚至失去手術(shù)機會。新輔助化療的“目的”不是pCR，而是為了提高手術(shù)切除率，提高保乳率。所以，一旦腫瘤縮小到可以手術(shù)或者保乳的程度，就應(yīng)該停止新輔助化療進行手術(shù)，在術(shù)后的輔助化療中繼續(xù)完成療程。9新輔助化療的效果與輔助化療沒有差別，所以可以選擇新輔助化療？雖然新輔助化療和輔助化療的DFS和OS沒有差別，但是對于患者個體來說，一旦新輔助化療后腫瘤進展，就會失去保乳或者手術(shù)機會，早期乳腺癌就會變成局部晚期，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而且不必要的新輔助化療增加了病理分期及后續(xù)治療的復(fù)雜性。“不傷害（do no harm）”是《希波克拉底誓言》中最首要和最基本的原則，既然跟術(shù)后化療相比，患者不可能獲益，為何還要承擔(dān)失去保乳或手術(shù)機會、延誤治療的風(fēng)險？而且，目前醫(yī)患關(guān)系緊張，“舉證倒置”，對于早期可手術(shù)乳腺癌，一旦新輔助化療過程中腫瘤進展，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，如何“舉證”？尤其對于基層醫(yī)院，盲目地進行新輔助化療可能帶來的法律問題，也需要引起高度重視。10新輔助化療是比較兩種不同治療方案的最好手段？乳腺癌治療的終極目標(biāo)應(yīng)該是提高OS，但是OS的隨訪需要十幾年甚至幾十年的時間，耗時太長，成本太大。在輔助化療中可以用DFS作為OS的替代指標(biāo)，但DFS的數(shù)據(jù)也需要數(shù)年的隨訪。在新輔助化療中，pCR可作為OS的替代指標(biāo)，而pCR數(shù)據(jù)幾個月即可獲得，大大提高了效率，節(jié)約了成本。這些優(yōu)勢條件使新輔助化療成為篩選治療手段的最佳試驗場。但是，仍有一些問題需要引起重視。首先，作為臨床試驗，必須通過倫理委員會的同意，進行風(fēng)險告知，并獲得患者的知情同意書。其次，并非所有獲得pCR的患者都不會復(fù)發(fā)，也并非所有沒有pCR的都會復(fù)發(fā)，所以，pCR不能取代OS，新輔助化療篩選出來的治療方案還需長期隨訪的OS結(jié)果來確認(rèn)。綜上所述，新輔助化療的適應(yīng)證應(yīng)該是：①不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌，用于提高切除率；②可手術(shù)的早期乳腺癌，患者有強烈的保乳意愿，除了腫瘤大小外，其他條件均符合保乳標(biāo)準(zhǔn)，用于提高保乳的成功率；③設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)，符合正規(guī)程序的臨床試驗。這也是目前最新的NCCN指南和St Gallen共識中關(guān)于新輔助化療的原則。對于新輔助化療，人們必須保持清醒的頭腦，嚴(yán)格遵循原則，不要濫用，不要讓能手術(shù)的失去手術(shù)機會，不要讓能保乳的失去保乳機會。