宣城市中心醫(yī)院

最近幾年乙肝抗病毒治療可謂“百家爭鳴、百花齊放”，針對目前干擾素和核苷類兩大類藥物，出現(xiàn)了各種各樣的抗病毒治療方案和臨床驗證、針對核苷類經治患者如何停藥、無活動或低復制期抗病毒有無必要的研究和進行干擾素治療的探索、免疫耐受期HBV攜帶者是否需要抗病毒治療及如何抗病毒治療等等；作為醫(yī)者，治療疾病的最佳目標是在資源可及的情況下，讓患者承擔最少的經濟負擔，在盡可能短的時間使患者的病情獲得穩(wěn)定好轉甚至治愈，并對其遠期預后產生積極的影響，而且需要避免或者盡可能少地出現(xiàn)副反應；為了達到這一目標，個人也進行了各種嘗試、觀察和思考，在此拋磚引玉，就一些問題談談個人的一些可能淺薄甚至錯誤的觀點，或許能夠給大家?guī)砟承┧悸泛鸵嫣帲? 在發(fā)表個人看法之前，需要說明一些問題，作為2015年WHO發(fā)布的乙肝方面的指南未提及干擾素治療，是源于低收入地區(qū)干擾素資源限制及干擾素使用過程中不便于監(jiān)測副反應而未推薦，并不代表干擾素不可以作為乙肝治療的首選藥物，尤其在發(fā)達地區(qū)在資源可及和副反應可以比較方便監(jiān)測和處理的情況下是需要重新考慮的，比如2013年英國NICE指南就明確提出首選聚乙二醇干擾素，次選替諾福韋或恩替卡韋治療乙肝的推薦意見；因此，各種指南的出臺是在充分結合了當時的循證醫(yī)學證據外更加注重于治療措施的可及性的情況下制定的，可能存在某些從純醫(yī)學角度出發(fā)的局限性，因為在我國這兩大類藥物都可及，所以本討論更加注重于醫(yī)學專業(yè)方面的考量； 1.首選干擾素治療； 常常聽到有些醫(yī)生說干擾素治療貴、使用麻煩、監(jiān)測項目多、有效率低、副作用大而且多的一些觀點，并因此多采用核苷類藥物治療的現(xiàn)象； 不能說不對，但也不能說全對，治療相對麻煩、各種相對禁忌癥和禁忌癥需要考慮、副反應多且復雜甚至有些可能較為嚴重，需要臨床嚴密監(jiān)測和細致處理，為患者和醫(yī)生帶來很多麻煩，這是實情，而且這也可能是臨床相當多醫(yī)生不愿意為患者選擇這一治療方案的原因； 治療麻煩這點應該不是主要問題，只要治療效果好，相信大多患者可能都能克服；其實真正的困難應該是副反應和有效率方面的問題，副反應方面包括患者對于副反應的接受能力和耐受程度以及我們醫(yī)生對于干擾素各種副反應的表現(xiàn)、嚴重程度、監(jiān)測和處理的掌握情況；對于發(fā)熱、流感樣癥狀、脫發(fā)、血細胞下降等對機體損傷較輕且停藥后很快可以恢復的不會有后遺癥方面作用的副反應，應該提前向患者交待，囑咐其不必擔心并及時對癥處理，讓患者盡可能適應治療，但對于甲狀腺疾病、自身免疫性疾病及精神疾患的誘發(fā)和加重等可能會有后遺癥的嚴重副反應也應該向患者說明，并交代患者或家屬注意觀察患者這類疾病早期某些方面的癥狀變化以便及時告知醫(yī)生，并向其說明這些疾病發(fā)生率相當?shù)图霸缙诎l(fā)現(xiàn)的相對可控性，包括治療過程中需要患者密切配合醫(yī)生做好這方面的監(jiān)測和治療等等，消除患者對于應用干擾素的恐懼和排斥心理；個人覺得醫(yī)生如何恰如其分地進行引導、監(jiān)測和處理往往是患者安全完成干擾素治療的關鍵，當然，這需要醫(yī)生付出更多得精力和耐心；我想，醫(yī)者仁心，作為醫(yī)生，真正從患者病情角度出發(fā)的付出雖然麻煩也是值得的，所以個人一般并不困擾于這些問題； 至于經濟方面的問題，我們需要從長遠來看，短期內干擾素治療可能花錢比核苷類藥物多，但從核苷類藥物停藥復發(fā)率高、停藥標準的不確切性、需要長期維持治療、長期治療副反應的不可預見性等等來說，核苷類藥物治療的經濟負擔和帶給患者的精神壓力遠大于干擾素治療，有研究從經濟學角度已經說明了這些問題，作為2013年NICE指南的推薦意見出臺可能就參考了這方面的因素； 其實，真正困擾我們的可能還是干擾素療效的問題，畢竟干擾素治療的總體有效率僅僅40%左右，但我們需要從其他一些角度來看待這一問題，干擾素治療一旦有效，它可以獲得相對穩(wěn)定的免疫控制而不需要長期治療，甚至部分患者可以達到理想的治療目標，而核苷類藥物所取得的e抗原血清學轉換沒有很好的穩(wěn)定性，理想目標的獲得更加遙不可及，并且臺灣的研究證實同樣獲得病情控制的患者，干擾素治療組也較核苷類治療組肝癌發(fā)生率低，遠期預后提示干擾素治療組更佳；目前，干擾素治療有效率偏低是實情，但可能與我們的適應癥掌握和應用技巧有關，可以嘗試一些可能提高其有效率的辦法，這需要我們更加深入地了解其作用途徑和機理，通過檢查和監(jiān)測盡可能快地明確哪些患者治療有效、哪些患者治療可能無效并采取相應措施，不能因為有效率相對較低就讓患者放棄有可能獲得穩(wěn)定免疫控制甚至臨床治愈的機會；而且，目前相當多的患者在長期核苷類藥物治療后希望安全停藥，越來越多的研究在聯(lián)合或序貫干擾素治療方面進行探索，并取得了一些比初始單獨應用干擾素治療更好的效果，這從另外一個角度說明了我們在干擾素應用方面的認識不足，同時也說明了干擾素作為當前乙肝治療的首選必要性 ； 2.不能或不愿選干擾素治療的首選替諾福韋或恩替卡韋； 干擾素治療有效率畢竟有限，部分患者存在禁忌癥和因為工作或生活方面的限制而不能或不愿應用干擾素，包括干擾素治療無效的患者，核苷類藥物是我們目前較好的選擇； 其實，如何選擇核苷類藥物，這個問題經歷了相當多的曲折，從拉米夫定的上市給醫(yī)生和患者帶來的滿滿信心，到發(fā)生耐藥及停藥后肝病加重甚至部分人認為不能應用拉米夫定，到充分認識到抗病毒治療的益處，到拉米夫定耐藥后單純換用阿德福韋酯或恩替卡韋，到較為少見地發(fā)現(xiàn)替比夫定的橫紋肌溶解、恩替卡韋乳酸性酸中毒鬧騰得沸沸揚揚，到長期應用拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯發(fā)現(xiàn)有較高的耐藥性，到認識到拉米夫定、替比夫定及恩替卡韋的交叉耐藥而不建議相互換用，到核苷類藥物耐藥后處理的最佳方案為加用無交叉耐藥的藥物，到提倡初始聯(lián)合拉米夫定/替比夫定和阿德福韋酯，到核苷類藥物停藥后的高復發(fā)率，到發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯長期應用出現(xiàn)概率并不低的腎功能損害和骨病，到長期藥物治療首選替諾福韋或恩替卡韋建議的產生等等，我想，經歷了這么多的風風雨雨，作為核苷類藥物的首選原則即強效、快速、低耐藥已經毋庸置疑，其實極低毒副作用也應作為選擇用藥條件，而作為這一原則的核苷類藥物的首選在各種指南也充分體現(xiàn)出來---首選替諾福韋或恩替卡韋； 個人將極低毒副作用這條加上，是因為核苷類藥物需要長期應用，存在藥物累積損害作用，必須要高度注意，也許某天我們發(fā)現(xiàn)了替諾福韋或恩替卡韋存在較高的安全隱患，我們同樣會從首選方案中將其剔除； 所以，個人建議，從長期用藥的耐藥性及安全性考慮，尚沒有產生耐藥的拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯以及初始進行拉米夫定/替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療患者可以將治療方案更改為替諾福韋或恩替卡韋；對于既往存在拉米夫定或替比夫定耐藥的加用阿德福韋酯的患者，在有替諾福韋的情況下，換用替諾福韋，在沒有替諾福韋使用的情況下，鑒于恩替卡韋耐藥屏障高于拉米夫定和替比夫定的特點（有研究證實拉米夫定耐藥換用恩替卡韋雖然導致較高的恩替卡韋耐藥率產生但同時仍舊可以發(fā)現(xiàn)部分患者是有效的），同時鑒于拉米夫定耐藥位點與阿德福韋酯耐藥位點較為接近，可能存在誘導耐藥，因此建議恩替卡韋加用阿德福韋酯治療，可能更加利于患者的遠期病毒控制和病情的穩(wěn)定； 3.獲得穩(wěn)定的免疫控制是治療停藥的前提； 有研究表明：核苷類藥物治療獲得e抗原血清學轉換后繼續(xù)維持至少1年治療的患者，其停藥后復發(fā)率仍舊高且e抗原再次轉陽的概率也遠高于干擾素治療獲得e抗原血清學轉換的患者，也就是說核苷類藥物可以達到一定程度的免疫控制，但并非穩(wěn)定的免疫控制；究其原因，我想，核苷類藥物對于免疫系統(tǒng)的作用是被動的，是在病毒復制抑制后，病毒及病毒相關抗原物質降低導致機體免疫負荷下降，相應免疫細胞和免疫細胞因子有一定的盈余，機體免疫功能一定程度上恢復形成的，它真正對免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟沒有正向調節(jié)作用，因此它的免疫調節(jié)作用是單方面且有限的，這體現(xiàn)在部分患者應用核苷類藥物抗病毒治療的初期轉氨酶一過性升高繼而很快恢復正常這一現(xiàn)象方面；而干擾素不僅僅有抑制病毒復制的作用，它還具有免疫調節(jié)作用，因此，它不僅僅可以通過減少病毒及病毒相關抗原在一定程度上被動地恢復機體免疫功能，它還可以通過免疫系統(tǒng)網絡相互作用主動地促進機體非特異性免疫功能的增強并促使乙肝特異性免疫清除系統(tǒng)的發(fā)育成熟，甚至可以使部分HBVcccDNA降解，所以，通過一定療程的干擾素治療獲得的免疫控制多數(shù)是穩(wěn)定的免疫控制，臨床表現(xiàn)除了治療初期的一過性轉氨酶上升外，還維持較長時間的轉氨酶輕度異常，由此獲得的免疫控制可以長期維持穩(wěn)定，不易復發(fā)； 穩(wěn)定的免疫控制狀態(tài)的形成是機體免疫系統(tǒng)對乙肝病毒的特異性和非特異性清除反應與病毒復制之間達到并保持穩(wěn)定的正平衡關系，最終表現(xiàn)為血清病毒很低或轉陰，病毒相關抗原表達降低甚至產生相應抗體，在免疫應答方面最為基礎的表現(xiàn)是e抗原出現(xiàn)血清學轉換，更好的表現(xiàn)是s抗原也出現(xiàn)血清學轉換直至病毒清除；無論是干擾素還是核苷類藥物治療乙肝，獲得穩(wěn)定的免疫控制是停藥的前提，如果達不到這一前提停藥，往往會導致乙肝復發(fā)； 4.干擾素治療作用發(fā)揮的條件； 個人認為干擾素治療作用的發(fā)揮是首先通過促進機體非特異性免疫功能繼而進一步促進特異性免疫功能的恢復和發(fā)育成熟而獲得的，因為大多數(shù)乙肝患者針對其他感染的控制能力與正常人沒有明顯差異，其非特異性免疫功能應該是沒有缺陷的，所以其作用的關鍵點在于機體是否已經具備針對乙肝病毒相對成熟的特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎，而這與遺傳基因的時序性表達、免疫系統(tǒng)發(fā)育微環(huán)境是密切相關的； 基于遺傳基因的時序性表達方面，臨床觀察到干擾素在青少年及年輕患者中應用可以獲得較高的治療應答率而在年齡較大的患者中應答率會進一步降低的現(xiàn)象；這一現(xiàn)象的出現(xiàn)與正常機體的生長發(fā)育相似，針對乙肝病毒的非特異和特異性免疫系統(tǒng)需要機體達到一定的年齡階段并在合適的內部條件和外界刺激下才能生長發(fā)育得最好，如同我們只有在青春期補鈣補充營養(yǎng)才能夠更加有利于長高一樣，干擾素的促進作用也需要針對乙肝病毒的特異性免疫系統(tǒng)發(fā)育到一定程度后才能起到最好效果； 對于免疫系統(tǒng)發(fā)育微環(huán)境方面，臨床觀察到HBV高載量的患者干擾素治療效果相對也會較低的現(xiàn)象，長期高載量的病毒復制形成大量的病毒相關抗原物質可能不利于針對乙肝病毒的特異性免疫系統(tǒng)功能的恢復和發(fā)育成熟，所以，我們在應用核苷類藥物抑制病毒復制后會對針對乙肝病毒非特異性免疫系統(tǒng)功能的恢復及特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎進一步發(fā)育成熟帶來積極的作用，但這可能僅僅是影響特異性免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟眾多微環(huán)境因素中的一個因素； 臨床研究還發(fā)現(xiàn)母嬰傳播的患者相對于非母嬰傳播的患者，對干擾素的應答率也是有差異的，這可能與病毒及其相關抗原物質作用于機體針對乙肝病毒的特異性免疫系統(tǒng)的時間節(jié)點及時間長短有關，特異性免疫系統(tǒng)過早和長期的受抑制可能損害并直接影響其發(fā)育成熟，最終影響到干擾素作用效果； 因此，干擾素療效的發(fā)揮需要患者具有相應的能夠對干擾素產生應答的針對乙肝病毒具有特異性免疫清除反應的免疫組織基礎； 因為初始應用干擾素單藥治療的患者往往這一免疫基礎尚不具備或未成熟，導致干擾素治療有效率相對較低，其實，干擾素治療的真正有效率并非如初始單藥治療那般低下，這在最近寧琴、萬謨彬等教授進行的核苷類經治患者聯(lián)合或序貫干擾素治療的多個臨床驗證中得以證實，在一定條件下干擾素完全可以獲得更高的治療有效率，這與核苷類藥物抑制病毒復制后免疫微環(huán)境改變在一定程度上促進機體免疫系統(tǒng)功能的恢復及患者非特異和特異性免疫系統(tǒng)基礎隨著時間推移發(fā)育成熟并可以接受干擾素的作用是分不開的； 綜上所述，決定干擾素能否有效的關鍵在于機體是否具備了針對乙肝病毒特異性免疫反應系統(tǒng)的組織基礎、長期病程中受致病因素的影響而受損的嚴重程度及治療時恢復和發(fā)育狀況如何；受損免疫組織在周圍微環(huán)境改變的情況下從某種程度上將還可以部分甚至完全修復，但錯過最佳的干預時期，特異性免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟將會無法完成，所以，最為重要的可能還是時間問題，對于初始干擾素治療無效的患者序貫核苷類藥物控制若干年后仍舊可以選擇干擾素治療，以期可以對干擾素應答的特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎具備后，再在干擾素作用下促進特異性免疫系統(tǒng)的進一步發(fā)育成熟而有機會獲得穩(wěn)定的免疫控制； 究竟乙肝患者的特異性免疫系統(tǒng)組織基礎中哪個細胞和細胞因子出現(xiàn)了問題？鑒于干擾素作用于這一免疫系統(tǒng)網絡的復雜性，針對治療無效患者目前還無法確定在這一系列的反應過程中哪個免疫細胞或因子是針對乙肝病毒特異性免疫反應進行控制的關鍵環(huán)節(jié)； 因此，目前無法確定特異性免疫系統(tǒng)具體缺陷環(huán)節(jié)來進行調節(jié)和控制，我們能夠做到的，是盡可能地消除可能的影響因素（如抑制病毒復制），等待并發(fā)現(xiàn)時機，在合適的時間節(jié)點上應用干擾素治療去促進其進一步發(fā)育成熟以期獲得穩(wěn)定的免疫控制； 5.核苷類藥物不宜與干擾素長期聯(lián)合；（需要特別說明，僅僅代表個人觀點?。? 理論上，核苷類藥物作用機理與干擾素作用機理是不同的，聯(lián)合可能會更加有利于對乙肝患者病情的控制，但多數(shù)早期研究并未提示聯(lián)合治療與單用干擾素治療有統(tǒng)計學差異，因此各種指南并未提及聯(lián)合治療，但從近期的核苷類經治患者的序貫或聯(lián)合干擾素治療效果來看，似乎得到一些積極的作用，提示聯(lián)合治療時機和時間長短可能會影響聯(lián)合治療的效果； 臨床研究發(fā)現(xiàn)核苷類藥物將血清病毒轉陰后，即使血清中病毒相關抗原再高，其肝臟炎癥反應也會逐漸消退，肝臟組織學也會逐漸改善； 因為非特異性免疫清除反應一般不需要抗原刺激特異性免疫系統(tǒng)就可以完成，它是固有的，只要有抗原物質存在就會不停的有清除反應的發(fā)生，而乙肝患者肝臟炎癥反應的發(fā)生從其自然史來看并非時時刻刻都在發(fā)生，由此提示肝臟的炎癥反應是病毒所致的特異性免疫清除反應，血清中完整的病毒顆粒則應該是啟動機體特異性免疫清除反應的始動因素，是特異性免疫清除系統(tǒng)發(fā)育成熟的必要條件； 臨床研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療高ALT患者效果優(yōu)于低ALT患者，可能提示干擾素作用的發(fā)揮必須借助于機體特異性免疫清除反應組織基礎的建立和維持一定的反應強度，早期應用核苷類藥物，對于降低機體非特異和特異性免疫的負荷進而促進免疫功能恢復有益，但特異性免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟除了需要一定的時間使其具備一定的免疫組織基礎外尚需要有一定抗原和相應細胞因子的持續(xù)刺激來完成，快速而持久的病毒抑制消除相關抗原后可能不利于特異性免疫清除反應的強度維持，可能在某種程度上影響干擾素免疫調節(jié)作用的發(fā)揮，這從早期的一些聯(lián)合治療試驗研究可以發(fā)現(xiàn)一些端倪，比如恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療似乎不如阿德福韋酯聯(lián)合干擾素治療效果好，因此，個人建議短期聯(lián)合可能更加有利于干擾素治療效果的發(fā)揮； 6.初始治療患者的個體化方案選擇； 其實，通過上述探討，“兩個首選”----沒有干擾素禁忌癥的首選干擾素治療，有干擾素禁忌癥或不愿進行干擾素治療的首選快速、強效、低耐藥（還需要加上極低毒副作用）的核苷類藥物（替諾福韋或恩替卡韋）是個人一直推薦給患者的治療方案，對于高病毒載量的患者，考慮到其對免疫系統(tǒng)的抑制作用，為盡快使干擾素發(fā)揮療效，個人推薦初始聯(lián)合核苷類藥物治療，按干擾素治療的路線圖在治療3和6個月時進行評估，如果出現(xiàn)s和e抗原明顯下降的患者，可以停用核苷類藥物治療而繼續(xù)序貫干擾素治療，而對于初始聯(lián)合或單獨應用干擾素治療的患者在治療6個月尚未出現(xiàn)明顯的s和e抗原下降的患者建議停用干擾素繼續(xù)序貫核苷類藥物治療并繼續(xù)監(jiān)測其s和e抗原的變化，如果患者s和e抗原在某個時期有持續(xù)下降時，可以再聯(lián)合干擾素治療并按初始治療的監(jiān)測方法來進行監(jiān)測以便確定是停用核苷類藥物序貫干擾素治療還是繼續(xù)序貫核苷類藥物治療； 7.核苷類經治患者的停藥評估與選擇； 就目前的一些研究來看，對于低s抗原并發(fā)生e抗原血清學轉換的核苷類經治患者，序貫或聯(lián)合干擾素都會有不錯的療效，因此，對核苷類藥物治療的患者動態(tài)監(jiān)測其s和e抗原定量的變化，對于我們決定是否可以進一步選擇干擾素治療來獲得穩(wěn)定的免疫控制以進一步實現(xiàn)停藥是非常必要的； 基于干擾素療效的不確切性，停藥序貫干擾素治療可能會給無效患者帶來復發(fā)風險，個人更加主張初始聯(lián)合3-6個月，評價s和e抗原的下降情況來決定是停用核苷類藥物序貫干擾素治療還是停用干擾素繼續(xù)核苷類藥物治療； 但我們知道，核苷類藥物作用下，相當一部分患者s和e抗原沒有明顯變化，這部分患者雖然也可以嘗試聯(lián)合干擾素觀察治療反應，但多數(shù)可能并不能對干擾素治療產生應答，能否實現(xiàn)停藥仍舊是臨床醫(yī)生所面臨的難題，可能需要再次等待時機； 8.無活動/低復制期患者的處理； 免疫控制是相對穩(wěn)定的，機體免疫系統(tǒng)控制病毒復制及清除病毒能力與病毒復制能力之間存在此消彼長的動態(tài)平衡關系，體現(xiàn)在患者病毒水平可以在低水平和測不出之間反復波動，多數(shù)學者基于這類患者大多病情相對穩(wěn)定，預后尚可，認為不需要治療，而且目前各種指南也都不推薦進行治療； 但這一控制狀態(tài)是可以變化的，最近有一項針對1086例這類患者在中位數(shù)長達13年的隨訪研究中顯示近280位患者（每年近2%左右）可以出現(xiàn)e抗原陰性慢性乙肝和其他不良預后，另外有多項研究也證實對于這類患者HBsAg定量是其進展為e抗原陰性慢性乙肝、肝硬化甚至肝癌的獨立預測因素，尤其是HbSAg定量較高的低復制期患者進展為e抗原陰性慢性乙肝的可能性更大； 因為處于免疫控制狀態(tài)，這類患者的特異性免疫系統(tǒng)的組織基礎已經具備并相對成熟，因此個人認為，這類患者應用干擾素治療可以獲得較高的s抗原的清除效果，在能夠很好地處理干擾素副反應的情況下應該也需要進行早期治療干預； 已經有研究發(fā)現(xiàn)干擾素治療這類患者具有較高的s抗原血清學轉換率，但畢竟指南不支持，且相對于核苷類藥物而言干擾素副反應較多，治療前需要患者簽署知情同意書； 至于核苷類藥物的干預，由于患者病情相對穩(wěn)定，出于其治療不能獲得穩(wěn)定的免疫控制、長期用藥可能出現(xiàn)副反應及誘導耐藥等方面考慮，個人不主張?zhí)崆案深A，但對于干擾素使用有禁忌或不愿使用干擾素治療的患者，如果評估存在高風險復發(fā)的患者進行早期干預也未嘗不可，但這也屬于超指南用藥，必須簽字同意； 9.免疫耐受期患者處理； 鑒于目前兩大類藥物對于免疫耐受期患者的療效均不理想，因此各種指南均不推薦治療；但從疾病進展來看，雖然此時對于肝臟炎癥和纖維化沒有較大影響，但對于遠期肝細胞基因整合癌變、特異性免疫系統(tǒng)生長發(fā)育的抑制、病毒準種復雜程度及今后先天性耐藥可能增加的影響，個人認為也需要治療； 曾經有人嘗試使用激素來打破這一免疫耐受并進一步對患者進行治療，但好像并不成功，個人認為可能由于免疫系統(tǒng)成長及發(fā)育時間的關系，處于此期的患者其特異性免疫清除系統(tǒng)的組織基礎可能尚未建立或達到一定的成熟度，雖然激素可能在某些方面有刺激作用，但多數(shù)情況下也無法改變這一狀況，因此難以取得很好的療效；雖然需要治療，但目前的兩類藥物也無法改變這一狀況，我們能夠做的，可能還是等待時機； 10.干擾素治療過程中一些特殊情況的處理； 我們從急性乙肝的自然病史和部分自發(fā)出現(xiàn)s抗原血清學轉換的慢性乙肝患者的自然病史演變中可以發(fā)現(xiàn)一些規(guī)律，經典的乙肝抗原抗體血清學變化是首先出現(xiàn)e抗原血清學轉換再出現(xiàn)s抗原的血清學轉換； 但近期在干擾素治療慢性乙肝患者時，我們發(fā)現(xiàn)好幾個患者出現(xiàn)了在HBVDNA檢測陰性后，繼而出現(xiàn)s抗原血清學轉換但始終e抗原維持較低水平不出現(xiàn)轉換的局面，開會交流時也經常聽到有關專家遇到過這類患者，記得丁香園lihai1999版主也曾經發(fā)起過類似病例的討論； 這應該是在干擾素作用下出現(xiàn)的一類特殊病例，為什么會出現(xiàn)這種現(xiàn)象？患者后期如何處理？ 機理方面環(huán)節(jié)眾多，極其復雜，但對于處理卻非常關鍵，這需要基礎研究的支持，有關機理方面討論可以參看以下鏈接（http://www.dxy.cn/bbs/thread/25369890），在此僅僅就如何處理談談個人淺見； 曾經和張文宏教授簡短地探討過這類問題，他認為這種狀況的形成是因為干擾素作用下活化的核酸酶可能對于表達s抗原的mRNA的剪切作用更強導致，同時認為機體針對HBV特異性免疫控制能力尚未完全成熟，建議停用干擾素，序貫核苷類藥物觀察，如果仍舊不出現(xiàn)e抗原血清學轉換，待2-3年后再次進行干擾素抗病毒治療； 目前多數(shù)專家認為干擾素治療2年相對安全，然而這類患者往往2年都無法出現(xiàn)e抗原的血清學轉換，接下來是繼續(xù)干擾素治療，還是停止治療，還是序貫核苷類藥物治療，指南并無相關意見和建議； 個人認為，雖然有專家提到更長時間地應用干擾素，但從安全角度來說，這類患者用到2年應該停用干擾素，除非有臨床研究證實更長時間的干擾素治療也是相對安全的； 從治療效果來說，如果患者的e抗原始終保持一定水平不變的話說明療效沒有繼續(xù)發(fā)揮也應該停用； 因為e抗原的表達究竟是與HBVcccDNA轉錄表達還是整合于肝細胞基因中的基因轉錄表達并不清楚，由于基因片段同源性大小影響基因整合的關系，而HBcAg抗原性強，其表達基因與肝細胞基因同源性小，HBV前C和C區(qū)基因整合于肝細胞基因的可能性很小，整合基因轉錄表達e抗原的可能性極小，所以，個人認為e抗原的表達提示一定有HBVcccDNA的轉錄存在，因此也一定要進行核苷類藥物序貫抗病毒治療； 因為患者病毒載量已經轉陰，耐藥風險相對較小，建議首先選用e抗原血清學轉換率高的核苷類藥物替比夫定進行序貫治療，當然也可選用其他核苷類藥物； 個人比較贊同張文宏教授認為此類患者此時針對HBV特異性免疫系統(tǒng)尚未完全成熟的說法，如果服用核苷類藥物期間出現(xiàn)e抗原下降，可以及時恢復干擾素治療，如果患者e抗原仍舊維持原有水平，等待時機，2-3年左右再次進行干擾素治療觀察； 服用核苷類藥物期間也可以應用一些沒有或少見副反應的免疫調節(jié)藥物如胸腺肽a1等來調節(jié)免疫系統(tǒng)（最近好像看到翁心華教授在《中國醫(yī)學論壇報》提到核苷類藥物聯(lián)合胸腺肽a1治療可以提高e抗原血清學轉換率的說法，這一療法也可以用于不愿或不能進行干擾素治療患者，但需要進一步進行相關臨床驗證），以期最終獲得e抗原的血清學轉換達到臨床治愈的目的； 11.乙肝肝硬化患者的抗病毒治療； 任何肝病導致的肝硬化其遠期的肝癌發(fā)生率都會較正常人群大大升高，乙肝肝硬化患者也不例外，有效的抗病毒治療可以將其發(fā)生率降低，但還是要比正常人群發(fā)生率高，這也是經常受到患者乃至部分臨床醫(yī)生質疑抗病毒療效的地方，需要特別提到的是這種認識是錯誤的，因為他們往往注意到的是某些個案，抗病毒治療可以使整體乙肝人群肝癌發(fā)生率明顯降低，這一結論經過多年的臨床研究已經證實； 因此如何改善并逆轉乙肝肝硬化患者的肝硬化程度并進一步降低其肝癌的發(fā)生率是臨床醫(yī)生需要考慮的問題； 這需要再次提到臺灣的研究，經過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，同樣抗病毒治療有效的乙肝患者，干擾素治療組相對于核苷類藥物治療組遠期肝硬化和肝癌發(fā)生率要低，干擾素治療無效組相對于未進行干擾素治療組遠期肝硬化和肝癌發(fā)生率也要低，這些結論提示干擾素有一定的抗纖維化和抗腫瘤作用； 然而，在既往干擾素治療過程中，我們經常有造成患者肝功能惡化的報道，甚至有造成肺纖維化的報道，尤其在有嚴重肝和肺纖維化的患者中更是如此，這些現(xiàn)象提示干擾素又有一定的促纖維化作用；我們需要弄清楚干擾素抗纖維化和促纖維化的具體機制，但尚有很多環(huán)節(jié)我們并不清楚，下面僅僅就個人比較淺顯的理解來說明這一問題； 纖維化產生的大致過程是組織細胞炎癥壞死導致間質細胞增生，產生大量的膠原和細胞外基質形成纖維化，期間有包括干擾素在內的各種細胞和細胞因子參與調控，維持促纖維化和抗纖維化的相對平衡；纖維化產生的始動因素是組織細胞在生物、理化等因素作用下造成炎癥壞死，所以，去除病因是抗纖維化治療的根本；組織細胞炎癥壞死的同時，促發(fā)進一步的纖維化反應，并通過負反饋調節(jié)纖維化反應程度，如果促纖維化反應始終持續(xù)而抗纖維化反應調節(jié)不足，就可以導致纖維化不斷進展； 干擾素在這一復雜的過程中可以扮演不同的角色：針對胞內病原微生物，它可以通過免疫調節(jié)作用，促發(fā)溶細胞性和非溶細胞性免疫清除反應，溶細胞性免疫清除反應造成組織細胞的炎癥和壞死，從這方面來說，它具有促纖維化作用；然而，由于其誘導的免疫清除反應可以使得胞內病原微生物獲得免疫控制、減少甚至清除，當其對病原微生物產生有效控制或清除時，其促纖維化反應是短暫可控的，同時其不斷減少甚至最終防止了由于病原微生物反復增生繁殖所造成不斷的細胞炎癥壞死而導致的持續(xù)性纖維化反應，所以相對而言它在這方面最終起到的抗纖維化作用遠遠超出其促纖維化作用；目前較多研究顯示干擾素在纖維化形成的較多環(huán)節(jié)中有抗纖維化形成的作用，但多數(shù)研究是建立在病變組織基礎較好的情況下得出這一結論，而對于組織炎癥壞死程度嚴重和具有一定程度纖維化基礎的患者，干擾素可能會存在促纖維化作用； 個人認為，這與干擾素作用的組織基礎和途徑有關； 當組織存在嚴重的炎癥壞死和纖維化時，其正常組織細胞已經較少，組織細胞的再生修復能力差，干擾素治療所造成的溶細胞性免疫清除反應導致的細胞炎癥和壞死速度超出其再生修復能力，這將導致組織器官功能不斷惡化，纖維化也會不斷進展；而當組織基礎較好時，其組織再生修復能力強，即使干擾素促發(fā)溶細胞性免疫清除反應造成部分組織細胞炎癥壞死導致纖維化，但由于能夠很快再生修復，它不會造成組織器官功能惡化，同時，從遠期其病原微生物不斷減少所導致持續(xù)性纖維化反應不斷降低甚至消失來看，其短暫的促纖維化反應會很快獲得控制并改善消失； 既往指南在指導丙肝肝硬化和乙肝肝硬化進行干擾素治療時有較為明顯的差異，對于丙肝肝硬化Child-pugh 評分A級患者是需要并完全可以進行干擾素治療的，B級評分的部分患者經過恰當處理改善評分后也是可以治療的，而對于乙肝肝硬化患者則提出即使處于代償期干擾素應用也需要慎重的建議； 其實，這與干擾素在抗病毒時的作用途徑是相關的，對于僅僅存在于細胞質中的RNA病毒，干擾素只要通過誘導抗病毒蛋白途徑來增強RNA核酸酶活性直接剪切病毒相關RNA就可以控制或清除病毒，多數(shù)不需要啟動溶細胞性免疫清除反應來控制或清除病毒，因此很少造成組織細胞炎癥壞死而加重纖維化；而對于乙肝病毒，HBVcccDNA存在于細胞核內，非溶細胞途徑很難將其控制或清除，多數(shù)需要溶細胞性免疫清除反應來控制或清除，因此往往造成組織細胞炎癥壞死并加重纖維化程度，當患者處于嚴重肝臟炎癥壞死和纖維化時，由于其再生修復能力較差，常常導致肝功能惡化和纖維化加重的局面，指南因此在指導干擾素治療時特別對患者的肝功能和肝臟纖維化程度做了相關要求； 因此，對于乙肝肝硬化失代償期，是干擾素治療的絕對禁忌癥，鑒于此期患者多數(shù)后期會合并腎功能損害，對于核苷類的兩個首選藥物，個人建議首選恩替卡韋，如果既往使用拉米夫定或替比夫定或恩替卡韋耐藥加用或尚未加用阿德福韋酯的患者，建議直接更換為替諾福韋，當然，需要注意腎功能及相關骨病的監(jiān)測，必要時根據eGFR調整藥量或用藥間隔時間；同時鑒于此期患者免疫功能低下，容易發(fā)生感染，如前所述，可以聯(lián)合胸腺肽a1進行免疫調節(jié)治療，可能會對感染的發(fā)生和病毒的免疫控制帶來某些益處，但這需要臨床驗證的進一步證實； 對于代償期乙肝肝硬化患者，是可以慎重使用干擾素治療的，鑒于前述其具有遠期抗肝纖維化、抗腫瘤及刺激針對乙肝病毒特異性免疫系統(tǒng)成熟實現(xiàn)免疫控制的作用，個人建議可以應用而且有條件最好應用；但需要注意方法和時機，如前所述，血清學病毒轉陰可以明顯降低甚至完全抑制肝臟炎癥反應，首先可以應用核苷類藥物將病毒轉陰，在評估肝臟炎癥基本消失和纖維化明顯改善的情況下，充分權衡干擾素應用所導致的肝細胞炎癥壞死對于現(xiàn)有肝功能和纖維化的影響可能較小后，聯(lián)合干擾素進行治療；因為普通干擾素半衰期短，停藥副反應恢復較快，建議首先使用普通干擾素治療，如果能夠耐受，進一步改換為聚乙二醇干擾素進行治療，用藥期間必須嚴密監(jiān)測患者肝功能及相關副反應情況，并及時處理以確保患者安全維持干擾素治療；繼續(xù)按照干擾素治療路線圖，出現(xiàn)明顯s和/或e抗原定量下降的，在聯(lián)合3-6月后停用核苷類藥物，如果治療6個月，s和e抗原沒有明顯下降的患者放棄干擾素治療而繼續(xù)核苷類藥物序貫治療；對于部分失代償期患者經過核苷類藥物治療逆轉至代償期后，在條件允許的情況下，也可以按上述方法進行干擾素階段性聯(lián)合后的序貫治療； 12.生育期抗病毒治療；（特別說明，多數(shù)為探討意見，不代表指南意見和建議） 因為出生后進行主動和被動免疫可以將e抗原陽性母親所產新生兒HBV慢性感染率降低到5-15%以內，將e抗原陰性母親所產新生兒HBV慢性感染率降低到0-2%以內，有部分研究表明如果聯(lián)合早期產前阻斷可以幾乎100%阻斷新生兒HBV慢性感染，而且就有限的時間觀察新生兒出生缺陷及生長發(fā)育與正常人群沒有明顯差異，所以只要是處于生育期的女性都可以妊娠而不需要擔心將HBV傳染給子代，不需要等到將HBV復制獲得穩(wěn)定的免疫控制后才懷孕； 目前一些臨床研究顯示出通過早期應用核苷類藥物進行產前阻斷聯(lián)合主動和被動免疫進行產后阻斷可以將新生兒HBV慢性感染阻斷率提高到100%左右，因為產前阻斷所用核苷類藥物均不能將感染細胞中的HBVcccDNA清除掉，所以，通過這一臨床研究我們可以比較肯定的是：通過生殖細胞（精子和卵子）將HBV傳染給下一代的說法應該是不成立的；男性HBV慢性感染患者不會通過精子將HBV傳染給子代，因此也不需要等到將HBV復制獲得穩(wěn)定的免疫控制后才可以生育； 目前抗病毒治療的兩大類藥物相對于女性患者來說，屬于妊娠B級的有替諾福韋、替比夫定和拉米夫定，恩替卡韋、阿德福韋酯屬于妊娠C級；可能由于血睪屏障的關系，就目前一些有限的研究表明，對于男性慢性乙肝患者，其服用恩替卡韋或阿德福韋酯期間意外生育的子代較正常人群子代在出生缺陷及生長發(fā)育方面并無明顯差異，因此，可能對于男性患者并不需要更換原有的C級核苷類藥物為B級藥物治療后方能進行生育；但由于核苷類藥物上市時間尚短、子代觀察年限有限、觀察人群有限等，對于此類患者尚需要進一步向其說明目前研究的局限性及其所生新生兒存在極低的遠期風險可能，因此，生育時用藥需要簽署知情同意書；而干擾素具有明確的生殖毒性，在使用干擾素期間及停用干擾素半年內不應進行生育； 對于至少1年半沒有計劃生育的慢性乙肝患者的抗病毒治療同普通患者，推薦首選干擾素治療，不能或不愿進行干擾素治療的首選替諾福韋或恩替卡韋治療；對于高病毒載量的患者建議首選初始聯(lián)合干擾素和核苷類藥物，3-6個月時通過乙肝五項定量變化來評價干擾素療效，以此決定序貫干擾素還是核苷類藥物進一步治療； 對于近期有生育計劃的患者，可以首選核苷類藥物治療，男性患者恩替卡韋、替諾福韋都可以選擇，女性患者建議首選替諾福韋、次選替比夫定或拉米夫定進行抗病毒治療；男性患者在同伴懷孕后可以聯(lián)合干擾素治療，3-6個月時通過乙肝五項定量變化評價干擾素療效，以此決定序貫干擾素還是核苷類藥物進一步治療；女性患者在分娩恢復后也可以參照此方案進行治療； 對于抗病毒治療時意外妊娠，雙方只要有一方屬于應用干擾素期間及停藥半年內的，建議流產；男性服用妊娠C級核苷類藥物沒有必要讓同伴流產，但可能存在生殖風險應向其說明；女性服用核苷類藥物屬于C級藥物的，建議盡可能流產，如果不同意，建議換B級藥物，換藥需要注意有無耐藥存在，如果存在耐藥后的聯(lián)合用藥，盡可能選用替諾福韋，如果沒有耐藥尚可以選擇替比夫定或拉米夫定，但妊娠前應用C級核苷類藥物及妊娠早期應用核苷類藥物可能存在生殖風險應向患者說明； 對于e抗原陽性高病毒載量的免疫耐受期女性，目前一些研究顯示妊娠初期和中晚期抗病毒治療對于產前阻斷效果是存在差異的，但由于樣本量及對比方法方面的缺陷可能影響觀察效果，是否真正有差異尚不十分明確，考慮到長期免疫耐受期抗病毒治療可能增加今后耐藥風險、停藥后肝病爆發(fā)加重、增加患者經濟負擔及生殖毒性等因素，如果患者確實想進行產前阻斷，目前指南多推薦在孕26-28w時再進行抗病毒治療以降低新生兒感染HBV風險；基于B級藥物對于妊娠毒性從AIDS患者長期治療患者的子代來看并無大礙，如果初期抗病毒阻斷效果優(yōu)于中晚期抗病毒阻斷，個人建議可以將抗病毒治療節(jié)點適當提前，而非一定要到孕26-28w時才進行抗病毒治療，當然長時間免疫耐受期抗病毒治療是否影響遠期耐藥增加、增加生殖毒性風險、加重經濟負擔及停藥后產生嚴重肝病等問題，需要進一步觀察，此類患者用藥前一定要詳細說明目前研究和觀察的局限性，需要簽署知情同意書；此類產前阻斷患者，一旦分娩結束需要停用核苷類藥物并繼續(xù)進行臨床觀察，但對于患者治療期間出現(xiàn)HBVDNA轉陰的需要考慮已經進入免疫清除期，應該繼續(xù)進行抗病毒治療；男性免疫耐受期患者不需要抗病毒可以進行生育，但未感染過HBV的配偶需要預先注射乙肝疫苗并產生相應血清濃度（＞10IU/ml）的HBs Ab后再懷孕可能較為安全； 對于干擾素治療有效但療程尚未結束或未達到停藥標準的女性患者，如果因為某些特殊原因有強烈地生育要求，可以停用干擾素首選替諾福韋，次選替比夫定或拉米夫定序貫治療半年后再進行生育，因為干擾素有治療后效應，在服用核苷類藥物期間每3月動態(tài)監(jiān)測乙肝五項定量變化，如果期間出現(xiàn)e抗原血清學轉換甚至s抗原血清學轉換的患者，可以停藥觀察，對于分娩恢復后仍舊需要抗病毒治療的可以重新進行干擾素治療；男性患者可以首選替諾福韋或恩替卡韋序貫治療半年后再進行生育，待妻子懷孕后仍舊需要抗病毒治療的可以重新進行干擾素治療； 13.干擾素抗病毒治療的時機； 成人感染HBV的自然清除率在90%以上，由此說明人群具有HBV先天性免疫清除缺陷的遺傳基因的比例是非常低甚至是不存在的；而嬰幼兒感染HBV的慢性化率卻要高出很多，說明嬰幼兒時期針對HBV特異性免疫清除系統(tǒng)是不完善的，因為多數(shù)患者并非存在先天性HBV特異性免疫清除缺陷的遺傳基因，所以推測不能被機體免疫系統(tǒng)快速清除的HBV對于后期機體針對HBV特異性免疫清除系統(tǒng)的生長發(fā)育和成熟是有影響的；因此，不同年齡階段對于HBV免疫清除能力的不同，90%以上并非緣于先天性的遺傳基因存在缺陷，而是緣于患者在感染HBV時其針對HBV的特異性免疫清除系統(tǒng)相關遺傳基因的時序性表達是否具備相應基礎以及其后的表達、分化及生長過程中受到HBV等影響的大小； 織細胞遺傳基因的表達除了有明顯的時序性外，具有相應遺傳基因的相關組織細胞在不同的微環(huán)境中可以出現(xiàn)不同表達、分化和生長，在針對HBV特異性免疫清除反應組織基礎尚未形成和發(fā)育成熟時感染HBV會影響這一組織細胞的正常表達、分化和生長，最終引起針對HBV特異性免疫清除系統(tǒng)的發(fā)育缺陷和成熟障礙，導致多數(shù)機體始終難以具備完善成熟的針對HBV的特異性免疫清除系統(tǒng)，形成感染的慢性化； 雖然受到所處微環(huán)境的不利影響，但機體針對HBV特異性免疫清除系統(tǒng)的組織細胞的表達、分化和生長仍舊會繼續(xù)，期間形成典型的乙肝自然史的四個時期，自然條件下，經歷過時序性表達時期，多數(shù)患者特異性免疫清除系統(tǒng)會出現(xiàn)一些缺陷而最終導致特異性清除功能障礙形成終身慢性HBV感染，但仍舊有少數(shù)患者可能由于感染HBV時年齡相對較大及存在某些特殊的影響因素，其特異性免疫清除系統(tǒng)會在此期間完全發(fā)育成熟，表現(xiàn)為為數(shù)不多的自發(fā)免疫清除 ； 因此，在機體針對HBV特異性免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟時期，通過干擾素等治療，調整其所處微環(huán)境及組織系統(tǒng)的表達，使特異性免疫清除系統(tǒng)盡可能達到發(fā)育成熟，取得穩(wěn)定的免疫控制甚至最終清除HBV感染的效果； 鑒于基因時序性表達的關系，干擾素治療時機非常重要，需要在機體針對HBV特異性免疫清除系統(tǒng)遺傳基因出現(xiàn)時序性表達時用藥才可能起到作用，在此之前或以后都可能無效，由此，年輕患者可以“一生一試”甚至“一生多試”，不要放過機會，不要等到最佳時期過后再進行干擾素治療的干預，很可能會貽誤時機，不會再有獲得免疫控制乃至清除的機會，簡單的比方，過了青春期，我們再怎么補鈣和鍛煉也不會將身高再提高，應該說，干擾素治療也需要“適逢其會”！

誤區(qū)1：肝功能正常就沒事，無需進一步檢查和治療；臨床常見一些患者（包括部分乙肝患者和大部分丙肝患者），平時體檢僅僅查肝功能，只要肝功能正常，多數(shù)患者甚至部分臨床醫(yī)生認為種情況無需進一步處理和治療，因此一直沒有進一步檢查和處理，但多年以后部分患者有癥狀發(fā)病既已是肝硬化或肝癌了，為什么呢？這是因為肝功能作為評價肝臟有無活動性病變存在一定缺陷，針對一項乙肝患者的研究表明，近20%肝功能正常的所謂HBV攜帶患者，肝穿刺組織病理提示有明顯的炎癥或纖維化存在，所以，肝功能正?；颊咭灿写嬖诟闻K慢性活動性病變甚至嚴重肝臟病變的可能，而這部分患者是需要抗病毒治療的；因此，建議有條件的慢性HBV感染患者盡可能行肝穿刺組織學檢查，尤其病毒載量較高的患者，如不能進行，也必須保證3-6月定期復查肝功能、HBVDNA定量、AFP、肝膽脾B超、肝纖維化四項或肝纖維化無創(chuàng)診斷等檢查，而不能僅僅檢查肝功能，以便動態(tài)監(jiān)測病情變化，確定是否進一步抗病毒治療；對于丙肝患者，肝功能檢查更不能客觀反映肝臟病變情況，臨床多見肝功能正常的患者其實已經有早期肝硬化了，丙肝病毒不會造成機體的免疫耐受狀況，目前指南建議只要丙肝患者HCVRNA定量陽性就應該抗病毒治療，所以，發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽性的患者一定要檢測HCVRNA定量。誤區(qū)2：保肝降酶藥吃了無害；很多肝病患者不論什么情況都習慣吃上一些保肝降酶藥物，認為這樣對病情有利；殊不知，藥物大多需要經過肝腎代謝，多數(shù)都可能增加肝臟負擔，加重肝臟損害；另外，降酶藥物猶如止痛藥物一樣，容易造成假象，掩蓋病情變化，使醫(yī)生和患者放松警惕，往往造成轉氨酶下降但其實病變已經很嚴重的情況，給患者健康帶來不可估量的損害。誤區(qū)3：中藥無害，適于慢性調理；近年來，由于廣告宣傳造成誤導，導致許多人都認為中藥是自然物質，對人體無害的觀念，造成有病就服用一些中藥的習慣；同時，許多患者病急亂投醫(yī)，聽信一面之詞，相信偏方、驗方，不根據自己病情亂服中藥、外敷草藥、甚至割手放血等，臨床上一些患者因此造成病情加重，甚至伴發(fā)嚴重感染，導致病情惡化的嚴重后果；其實，是藥三分毒，中藥也一樣，并非純天然物質就無毒，有些中藥毒副作用非常大，臨床相當一部分藥物性肝炎由服用中藥引起，尤其服用藥理、毒理不甚明確的中藥驗方和偏方往往會給觀眾帶來嚴重損害；另外，有些中藥驗方和偏方往往夸大療效，中藥驗方對某些個體可能有效，但大多數(shù)缺乏大規(guī)模的臨床驗證，且其成分復雜，藥效往往取決于產地、采收季節(jié)和制法等多種難以控制的因素，因此，是否對多數(shù)患者有效，值得商榷；目前，有臨床報道具有抗病毒作用的中藥僅僅是苦參素，而且臨床證實療效也不確切，其余藥物多無抗病毒作用，因此，用于慢性調理多無益處還可能增加肝臟負擔。