血液內(nèi)科

PET-CT是近年發(fā)展起來的一個(gè)比較新的檢查技術(shù)，在淋巴瘤診療等方面，其發(fā)揮的作用越來越得到肯定。但因?yàn)镻ET-CT檢查價(jià)格相對(duì)較高，很多患者在面臨是否做PET-CT時(shí)會(huì)猶豫不決。對(duì)淋巴瘤患者來說，PET-CT是否一定要做呢？今天簡(jiǎn)單地和大家來聊一下。一. 診斷腫瘤大小，判斷腫瘤代謝活性我們都知道，淋巴瘤診斷中，常用的診斷技術(shù)有CT、核磁、超聲、彩超等。但是這些診斷都是一些平面診斷，比如CT，它可以診斷出淋巴結(jié)的大小，但它是一個(gè)平面的，不是一個(gè)立體的。而且，關(guān)于這一部位腫瘤代謝的活性，它也沒有辦法判斷。近年發(fā)展起來的PET-CT是一個(gè)非創(chuàng)傷性檢查技術(shù)，通過PET-CT三維立體成像技術(shù)，我們不但可以診斷出腫瘤的大小，同時(shí)還可以看到局部代謝活性的高低。特別是對(duì)于初發(fā)的淋巴瘤患者，在治療中期如治療兩個(gè)周期之后或者化療結(jié)束后，可以進(jìn)行PET-CT檢查，并同初期的PET-CT做對(duì)照，進(jìn)而評(píng)估療效，所以經(jīng)濟(jì)條件允許的初發(fā)的患者，建議去做PET-CT。二. 判斷淋巴瘤分期淋巴瘤分期主要是基于腫瘤的侵犯部位、范圍、大小、數(shù)目等指標(biāo)。PET-CT主要推薦用于霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的分期。有的患者會(huì)感到疑惑，CT檢查也可以進(jìn)行淋巴瘤分期的判斷，那還有沒有必要做PET-CT呢？畢竟和費(fèi)用昂貴的PET-CT相比，CT的價(jià)格大家更容易接受。有些情況下只進(jìn)行CT檢查是沒有問題的，但是某些部位的腫瘤單純通過CT檢查很難被發(fā)現(xiàn)。以我們治療的1例中樞神經(jīng)受到侵犯的患者為例，患者中樞神經(jīng)受到侵犯，然而在進(jìn)行頭顱的核磁、CT檢查之后，未發(fā)現(xiàn)異常，因?yàn)椴≡畋容^小，只是壓迫了一定神經(jīng)的傳導(dǎo)部位。而通過PET-CT，我們找到了這個(gè)位點(diǎn)，可見同CT相比，PET-CT敏感性更高。再以骨骼上的病變?yōu)槔?，有骨髓瘤的患者去做骨掃描，發(fā)現(xiàn)骨頭上沒有病變，而通過PET-CT可以發(fā)現(xiàn)很多病變?？偟膩碚f，PET-CT可以幫助發(fā)現(xiàn)CT或者核磁難以發(fā)現(xiàn)的病灶，且相對(duì)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，能更準(zhǔn)確地進(jìn)行分期。三. 評(píng)估療效 指導(dǎo)后續(xù)治療對(duì)于霍奇金淋巴瘤，通過PET-CT檢查來做分期或者療效評(píng)估，得到了NCCN指南的推薦；對(duì)于一些高度侵襲性的腫瘤，如伯基特淋巴瘤、彌漫大B中的一些高侵襲B，PET-CT檢查報(bào)告中的SUV值，即代謝活性的一個(gè)指標(biāo)（臨床上通常取SUV值的大小來鑒別惡性腫瘤與良性病變，并提示腫瘤的惡性程度）會(huì)非常高。但是對(duì)惰性淋巴瘤，由于其代謝活性比較低，這類患者做完P(guān)ET-CT檢查報(bào)告中的SUV值會(huì)比較偏低，參考價(jià)值打一定折扣。結(jié)合以上，在用PET-CT評(píng)估淋巴瘤治療后的療效時(shí)需考慮淋巴瘤的具體病理分型。此外在治療的過程中，醫(yī)生可以用PET-CT來評(píng)估療效，指導(dǎo)后續(xù)治療。當(dāng)然，情況不同，判斷也會(huì)有所區(qū)別。有些高代謝的腫瘤，比如T淋母，有些患者胸縱膈大包塊，在兩個(gè)周期化療之后，大小也不一定有特別明顯的變化，但是SUV值可能會(huì)明顯的下降，這種時(shí)候，我們要更多的去關(guān)注SUV值。還需要引起注意的是，在有包塊殘留時(shí)，有些患者縱膈的包塊打到最后，還剩下四、五厘米打不動(dòng)了，但是他SUV值是陰性，也就是說PET-CT檢測(cè)是陰性，這種情況就可能給他判定為CR或CRU了。四. 患者做PET-CT的部位及時(shí)機(jī)該如何選擇？PET-CT一般是通過靜脈打藥，基本上是做全身檢查，如果只是做一兩個(gè)部位，不能充分發(fā)揮其作用。什么時(shí)候來做PET-CT？一是初發(fā)病時(shí)去做PET-CT，既能幫助患者判斷分期，也可留下一個(gè)基礎(chǔ)資料。二是治療中期，患者可以在兩個(gè)療程化療以后第三個(gè)療程化療前做PET-CT，這樣可以評(píng)估病人的腫瘤對(duì)化療是否敏感，有些敏感的患者可能兩個(gè)療程的化療就達(dá)到完全緩解了。如果兩個(gè)療程化療這個(gè)患者基本無改變，腫瘤基本上沒打動(dòng)或治療效果不明顯，那么就應(yīng)該調(diào)整化療方案，此時(shí)PET-CT的作用一是評(píng)估對(duì)化療的敏感性，二是為下一步治療是否調(diào)整化療方案提供參考。另外，在化療結(jié)束后一般是六個(gè)療程后，患者還會(huì)做一個(gè)PET-CT，主要用來幫助決定患者是否應(yīng)該結(jié)束化療。這時(shí)需要注意細(xì)胞增殖對(duì)PET-CT的影響。比如有的患者，打完化療沒有多少天，就去做PET-CT檢查。這個(gè)時(shí)候因?yàn)榛颊吖撬杓?xì)胞處于增殖活躍期，可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。因此，患者如果在化療間期做PET-CT，應(yīng)該在進(jìn)行下一步化療開始之前做。如果是化療已經(jīng)結(jié)束，那么一般來說應(yīng)該是化療結(jié)束后兩三個(gè)月來做更為合適。五. 患者在哪做PET-CT都一樣嗎？現(xiàn)在能做PET-CT的醫(yī)院很多，但PET-CT檢查結(jié)果質(zhì)量并不太一樣。影響PET-CT拍片和讀片水平參差不齊的因素，一是機(jī)器方面，有的地方是很新的機(jī)器，有的地方可能是比較舊的，而不同的機(jī)器做出來的影像清晰度對(duì)比度都不太一樣。其次是為患者進(jìn)行PET-CT檢查的技師，以及對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行判讀的閱片人，最好是有經(jīng)驗(yàn)的。所以如果要做PET-CT，建議患者在做PET-CT之前，最好還是選擇比較有經(jīng)驗(yàn)的PET-CT中心。

1983年Isaacson和Wright提出了黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤的概念。2001年世界衛(wèi)生組織淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類(Jaffe，2001)將該腫瘤命名為MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤。由于MALT淋巴瘤的特殊性，除局部胃MALT淋巴瘤以外，目前尚未在其他MALT淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)起始治療方面達(dá)成共識(shí)。本文就近年來對(duì)于MALT淋巴瘤治療的共識(shí)與爭(zhēng)議進(jìn)行闡述，供同道參考！Hp的清除治療2013年NCCN指南指出對(duì)于Hp陽(yáng)性的ⅠE、ⅡE期的早期胃型MALT淋巴瘤，病變局限在黏膜層首選三聯(lián)抗Hp治療，清除Hp后腫瘤一般在4～6個(gè)月內(nèi)消褪，并內(nèi)鏡隨訪。而對(duì)于Hp陰性或進(jìn)展期的胃MALT淋巴瘤，可采用放療、利妥昔單抗單藥或抗Hp治療后內(nèi)鏡隨訪。超聲內(nèi)鏡確定黏膜下浸潤(rùn)及t(11；18)/API2-MALT1融合基因是Hp清除治療抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子MALT淋巴瘤侵犯黏膜下層的患者，對(duì)Hp清除治療的反應(yīng)性較差，提示病變侵犯深度作為一個(gè)預(yù)后因子。因此，除了評(píng)估幽門螺桿菌的狀態(tài)，腫瘤浸潤(rùn)深度及t(11；18)也應(yīng)該在根除治療前仔細(xì)考慮。研究表明t(11；18)、t(1；14)對(duì)治療有指導(dǎo)意義，伴任一染色體易位患者對(duì)于Hp清除治療反應(yīng)不佳。CagA蛋白對(duì)于抗生素治療胃MALT淋巴瘤的指導(dǎo)意義尚存在一定爭(zhēng)議一種說法認(rèn)為抗生素對(duì)攜帶CagA染色陽(yáng)性的Hp患者無效，且這種患者多伴有t(11；18)或其他染色體易位；另一研究表明，CagA陽(yáng)性對(duì)于Hp清除療法反應(yīng)優(yōu)于CagA陰性患者。CR后的監(jiān)測(cè)問題應(yīng)引起重視有數(shù)據(jù)顯示在Hp清除治療后微小殘留病變的患者90%以上仍有良好預(yù)后且不需進(jìn)一步治療干預(yù)。胃MALT淋巴瘤一般不發(fā)展為系統(tǒng)受累，大多數(shù)患者經(jīng)抗生素清除Hp達(dá)到長(zhǎng)期緩解，繼續(xù)化療并不能改善臨床結(jié)果。化療多保留給進(jìn)展期或有系統(tǒng)癥狀的MALT淋巴瘤患者。但也有證據(jù)顯示抗生素治療存在晚期復(fù)發(fā)，因此應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期內(nèi)鏡隨訪。對(duì)于胃型MALT淋巴瘤一項(xiàng)研究指出，DLBCL成分，黏膜下浸潤(rùn)深度和年齡在單因素分析中表現(xiàn)出顯著的關(guān)聯(lián)，而在多因素分析中，僅有EUS的黏膜下浸潤(rùn)深度與EFS顯著相關(guān)。最近歐洲及日本研究建議胃MALT淋巴瘤反應(yīng)殘余病灶和無變化狀態(tài)可以接受為期兩年的觀察和等待的姑息治療，并且此種治療可繼續(xù)延長(zhǎng)除非證實(shí)病情進(jìn)展或內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。放射治療NCCN指出病變?cè)冖馝期或Ⅱ期局限性的Hp陰性MALT淋巴瘤，首選放療，也可采用利妥昔單抗單藥治療。研究表明，淋巴瘤治療后局部復(fù)發(fā)的，放療仍可取得理想療效。Nan TK等對(duì)48例胃MALT淋巴瘤患者回顧性分析，其中34例接受單純放療，其余患者則聯(lián)合抗HP、化療、手術(shù)治療。單純放療組均達(dá)pCR，5年OS為90.3%，EFS為85.2%。因此，放療可作為Hp陰性或根除Hp治療無效患者的首選或挽救性治療手段。Memorial腫瘤中心對(duì)1134例胃MALT淋巴瘤患者回顧性研究中發(fā)現(xiàn)21%的患者接受放療和24%患者接受了化療作為初始治療。在347例ⅠE期患者中，單獨(dú)放療被證明有更好病因相關(guān)生存率。Hancock等回顧性研究也表明早期胃MALT淋巴瘤放療能取得較好生存率，加入細(xì)胞毒藥物或利妥昔單抗作為初始化療方案并不能增加生存獲益。對(duì)于非胃早期MALT淋巴瘤，放療也有著良好的療效。Jayant S等對(duì)167例接受放療治療的早期MALT淋巴瘤患者進(jìn)行研究，并依據(jù)部位調(diào)整照射劑量，單純放療總反應(yīng)率100%，其中CR/Cru 99%。中位隨訪7.4年，至隨訪結(jié)束時(shí)17例死亡，其中14例死于其他疾病，3例死于淋巴瘤。另一研究對(duì)48例眼及附屬器官M(fèi)ALT淋巴瘤患者進(jìn)行觀察：52處病灶中46處CR、6處PR。3例患者分別在CR后第34、48、52個(gè)月原位復(fù)發(fā)，挽救性放療均達(dá)CR；10年RFS為93.1%，OS為86.9%。因此，對(duì)于早期胃和非胃MALT淋巴瘤，放療均顯現(xiàn)出了良好的療效。但是對(duì)于放療劑量及放療后局部復(fù)發(fā)的問題，應(yīng)引起充分的重視?；煂?duì)于Ⅲ及Ⅳ期的MALT淋巴瘤，淋巴結(jié)或器官?gòu)V泛浸潤(rùn)有治療指征時(shí)，應(yīng)當(dāng)給予系統(tǒng)化療。CHOP、COP、氟達(dá)拉濱、苯丁酸氮芥等均為常用化療方案或單藥。Ⅰ、Ⅱ期非胃型患者化療多用于復(fù)發(fā)后處理，胃型患者可選用利妥昔單抗單藥治療。其中最常用的全身化療為CHOP方案，其療效也較為肯定。北醫(yī)三院對(duì)49例MALT淋巴瘤臨床資料分析顯示化療總反應(yīng)率100%，3年生存率92.7%。研究顯示，利妥昔單抗單藥反應(yīng)率為70%，毒性較為局限，對(duì)于Hp陰性的胃MALT淋巴瘤，尤其是老年或不適宜手術(shù)、放療等治療手段的患者，可取得滿意療效。多中心、非隨機(jī)研究證實(shí)，利妥昔單抗聯(lián)合化療可將胃MALT淋巴瘤CR率、總體反應(yīng)率、5年OS分別提高至92%、100%和89%。目前，治療MALT淋巴瘤的各種新藥及方案的臨床試驗(yàn)研究引人矚目。瑞士南部腫瘤研究所比較了苯丁酸氮芥與苯丁酸氮芥聯(lián)合利妥昔單抗用于治療MALT 淋巴瘤的隨機(jī)對(duì)比試驗(yàn)，經(jīng)治療后，聯(lián)合組患者的5年無事件生存率(EFS)與苯丁酸氮芥組相比明顯較好，完全緩解率較高。兩組患者的5年整體OS均為89%。盡管苯丁酸氮芥聯(lián)用利妥昔單抗未能改善患者整體生存率，但在有效率及無事件生存率方面取得較好的結(jié)果。對(duì)于進(jìn)展期患者使用利妥昔單抗聯(lián)合Flu改善利妥昔單抗單藥治療的PFS，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)盡管FR方案是高度有效的，研究表明對(duì)于淋巴結(jié)MZL或Ⅳ期MALT淋巴瘤，F(xiàn)R聯(lián)合方案反應(yīng)率達(dá)85%，3年P(guān)FS達(dá)79.5%。然而，其短期和長(zhǎng)期的血液和感染的毒副作用是人群使用的主要限制，多項(xiàng)研究表明治療的風(fēng)險(xiǎn)性較高，主要為血液學(xué)和過敏毒性，以及在治療期間及治療后的高感染率，粒細(xì)胞缺乏、治療相關(guān)皮疹。另一項(xiàng)前瞻性研究也證實(shí)4~6個(gè)周期FR方案，第三個(gè)周期后，62%患者CR，38%患者PR，原發(fā)非胃型MALT淋巴瘤為達(dá)到CR的不利因素。治療結(jié)束后，總反應(yīng)率100%，90%患者CR，胃型和非胃型MALT淋巴瘤患者2年無進(jìn)展生存率分別為100%和98%。有報(bào)道包含克拉屈濱的化療方案CR達(dá)84%，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到27個(gè)月。硼替佐米為新型蛋白酶體抑制劑，在Ⅱ期臨床研究中整體反應(yīng)率80%，43%患者完全緩解，37%患者部分緩解，也已經(jīng)顯示出有效性，部分患者因腹瀉、神經(jīng)病變需要減量。一項(xiàng)多中心臨床研究表明苯達(dá)莫司汀，治療利妥昔單抗耐藥的難治復(fù)發(fā)惰性B細(xì)胞淋巴瘤可取得較好反應(yīng)率，毒性也可控制在一定范圍內(nèi)。來那度胺作為新型免疫調(diào)節(jié)劑，在MALT淋巴瘤中Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其總反應(yīng)率61%，其中CR 33.3%，PR 27.8%。此外，ibrutinib、去甲基化藥物、細(xì)胞治療等新藥物、新療法仍在探索之中。手術(shù)治療手術(shù)治療因?yàn)橹斡矢?、可獲得正確的病理的特點(diǎn)，曾是早期MALT淋巴瘤的首選。但隨著對(duì)疾病研究的深入、治療手段的豐富、對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的差異、手術(shù)并發(fā)癥及影響生活質(zhì)量，其地位受到威脅。但在消化道出血、穿孔及梗阻以及經(jīng)其他治療后仍有局灶殘留時(shí)，手術(shù)治療顯示出了優(yōu)越性。目前，關(guān)于手術(shù)治療的地位仍有爭(zhēng)議。北醫(yī)三院研究顯示化療聯(lián)合手術(shù)組較單純化療組生存趨勢(shì)好，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療組聯(lián)合手術(shù)組與化療組的3年OS分別為92.9%、74.3%。而李曉武等對(duì)103例胃MALT淋巴瘤研究表明，非手術(shù)治療組和手術(shù)治療組患者的5年OS率分別為78.9%和60.4%(P=0.072)；非手術(shù)治療組患者的5年P(guān)FS率為52.8%高于手術(shù)治療組的31.7%(P=0.023)。因此，手術(shù)治療尚需進(jìn)一步研究，應(yīng)根據(jù)患者病情決定治療方式。小結(jié)MALT淋巴瘤是一組組織學(xué)、免疫表型、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)特殊的疾病。由于疾病本身復(fù)雜的特點(diǎn)，除局部胃MALT淋巴瘤外，其首選治療尚無定論。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)全面把握患者情況，實(shí)施“個(gè)體化治療”，使患者受益。來源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》201505期作者：克曉燕 仵菲斐 北京大學(xué)第三醫(yī)院血液科

一、淋巴瘤是目前治愈率較高的腫瘤之一，初始治療很重要淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。在所有實(shí)體腫瘤中，與其他惡性腫瘤相比，淋巴瘤預(yù)后較好，特別是某些類型的淋巴瘤，很多病人是可以獲得長(zhǎng)期生存的。比如我國(guó)最常見的彌漫大B淋巴瘤，50%~60%的病人，只要治療得當(dāng)，都可以徹底治愈。所以，淋巴瘤的初始治療非常重要。淋巴瘤一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后2年的生存率低于20%-30%，復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤，實(shí)際上是我們目前仍需要努力的目標(biāo)。令人惋惜的是，有很多病人在一期治療時(shí)，第一沒有很好的去做病理檢查等系統(tǒng)性的全面檢查；第二沒有做預(yù)后分析；第三沒有選擇個(gè)性化精準(zhǔn)治療，甚至在治療的過程中，也沒有依從性。在治療幾個(gè)療程之后，有的病人自己認(rèn)為好了，他就不再看病了。這種情況，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治，病人就失去了生存的機(jī)會(huì)。二、影響淋巴瘤治療的關(guān)鍵點(diǎn)1.前期全面規(guī)范的檢查病人全面的病理診斷、檢查分期以及預(yù)后分析同樣重要。淋巴瘤初診時(shí)需要靠病理明確診斷，這是很正確的，但還有一些檢查在初診時(shí)也是很有必要做的，包括流式檢測(cè)細(xì)胞免疫表型、融合基因、染色體、熒光原位雜交技術(shù)等。2016年WHO分類繼續(xù)強(qiáng)調(diào)細(xì)胞起源分類及其與臨床相關(guān)的重要表型和分子遺傳學(xué)特征。這些檢查不僅可以幫助做出更精準(zhǔn)的診斷，還可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，今后還能有助于判斷患者是否需要做造血干細(xì)胞移植。有的患者因?yàn)闄z查費(fèi)用問題，初期的檢查可能會(huì)不全面，這里要告訴大家的是，這些檢查對(duì)治療周期及治療模式的選擇是非常重要的。一旦患者化療效果不佳，這些檢查可以幫助患者選擇其他治療方案，包括選擇靶向治療的藥物。這樣做不僅可以增加患者的緩解率，還能從整體上判斷患者的病情發(fā)展。比如雙打擊或三打擊淋巴瘤，如果只有MYC、Bcl-2、Bcl-6免疫組化陽(yáng)性，而不做FISH檢測(cè)就無法確診；再比如患者P53基因缺失，即使做異基因造血干細(xì)胞移植也是很容易復(fù)發(fā)的。2.及時(shí)評(píng)估、調(diào)整治療方案淋巴瘤的治療需要及時(shí)評(píng)估療效，并基于此調(diào)整治療方案。比如淋巴瘤化療，并不是一直沿著一個(gè)治療方案走到底，而是2-4個(gè)療程之間一定要進(jìn)行療效評(píng)估，如果評(píng)估了以后，病人的治療效果不好，就要及時(shí)調(diào)整方案。如果不能及時(shí)評(píng)估，沿著一個(gè)方案一直打6-8個(gè)療程，最后病人的治療效果不好時(shí)再換方案，但此時(shí)病人的臟器、骨髓已經(jīng)承受不了更高劑量的化療。這種情況下，越晚?yè)Q方案就越被動(dòng)。而且化療產(chǎn)生的并發(fā)癥如急性肺損傷，這是一個(gè)很需要引起注意的并發(fā)癥，在早期沒及時(shí)發(fā)現(xiàn)，那這個(gè)病人會(huì)迅速出現(xiàn)呼吸衰竭。因此，有條件的情況下，建議病人選擇有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院和醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。在這里還要澄清一個(gè)誤區(qū)，就是在門診會(huì)遇到許多病人來詢問一個(gè)治療方案是否正確，實(shí)際上這是不可取的。淋巴瘤的治療是個(gè)體化治療，醫(yī)生需要根據(jù)初發(fā)病的情況，治療過程中對(duì)藥物的反應(yīng)，治療的療效進(jìn)行綜合全面評(píng)估并及時(shí)的調(diào)整方案，而且每個(gè)人的個(gè)體情況是不一樣的，所以不建議大家片面地詢問一個(gè)治療方案是否正確。三、復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤治療策略一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)難治，病人需要做病理穿刺、二代測(cè)序，主要是因?yàn)橛械臅r(shí)候復(fù)發(fā)的病理類型和初發(fā)病時(shí)的病理類型不一定一樣，有的時(shí)候還可能出現(xiàn)兩個(gè)腫瘤。很多病人在復(fù)發(fā)了以后，基因會(huì)出現(xiàn)多發(fā)突變，因此通過二代基因測(cè)序可以明確基因突變位點(diǎn)。以此為依據(jù)來選擇下一步的治療方案，或者選擇相應(yīng)的靶向藥物。