大內(nèi)科

晚期癌癥患者內(nèi)熱表現(xiàn)有天查房時(shí)，驚訝地發(fā)現(xiàn)一個(gè)85歲的老奶奶正在吃冰棍，這個(gè)病人肝臟廣泛轉(zhuǎn)移，全身黃疸，皮膚呈金黃色。我說：這個(gè)太冷了，不能吃啊。她用虛弱的聲音說，我覺得內(nèi)臟像著火了一樣，太熱了。 為什么癌癥終末期的病人總是感覺到這么熱呢？ 癌性發(fā)熱：癌癥晚期患者腫瘤負(fù)荷比較大，體內(nèi)許多的腫瘤細(xì)胞不斷的汲取營養(yǎng)，不斷的有衰老死亡的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)，這些細(xì)胞代謝之后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生內(nèi)源性致熱源，主要為腫瘤壞死因子，引起病人發(fā)熱；另外，腫瘤細(xì)胞生長迅速，組織缺血缺氧發(fā)生壞死，壞死物質(zhì)吸收引起發(fā)熱。這種發(fā)熱一般為低熱，體溫不超過38℃。

談晚期乳腺癌治療中應(yīng)遵循的基本策略復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者治療目的是緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，延長患者生存期。延長復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌患者生存的策略，是合理選擇綜合治療手段，選擇最佳的一線治療以及后續(xù)治療，以全身系統(tǒng)治療為主，結(jié)合合理的局部治療。一、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的病情評估首先應(yīng)對有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)表現(xiàn)的乳腺癌患者進(jìn)行系統(tǒng)評估，明確病變范圍。評估檢查包括詳細(xì)詢問病史、全面體檢、血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)、肝腎功能檢查、胸片、骨掃描以及對疼痛或骨掃描異常的長骨或承重骨進(jìn)行的放射學(xué)檢查，可考慮腹部CT或MRI掃描。如有可能，可對復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行活檢，并再次確定激素受體狀況（ER和PR）和HER-2狀況。通過PET或PET/CT掃描可以更好了解全身病變范圍，專家組并不常規(guī)推薦在評估復(fù)發(fā)患者時(shí)常規(guī)使用PET或PET/CT掃描，但在其他方法的結(jié)果模棱兩可或臨床存有疑問時(shí)，應(yīng)考慮PET/CT掃描。對患者進(jìn)行系統(tǒng)評估后，明確是單純局部復(fù)發(fā)還是全身轉(zhuǎn)移，以采取相應(yīng)的治療原則。二、合理采取局部治療手段在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，選擇合理的局部治療對于晚期乳癌患者是非常重要的，這樣的局部治療往往能夠迅速緩解患者癥狀，使得生活質(zhì)量得到明顯改善。對于存在有腦轉(zhuǎn)移、軟腦膜轉(zhuǎn)移灶、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移灶、胸腔積液、心包積液、膽道梗阻、尿路梗阻、即將發(fā)生病理性骨折、病理性骨折和脊髓壓迫時(shí)，應(yīng)首選局部治療，包括放療、積液引流術(shù)等，以控制病情，緩解癥狀。對于有局限性、有疼痛的骨轉(zhuǎn)移或軟組織轉(zhuǎn)移灶和胸壁轉(zhuǎn)移的患者，也可以考慮局部治療。三、分類治療的藥物使用原則通過系統(tǒng)評估后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，如果是全身病變，有明確骨轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)該首先給予雙膦酸鹽的治療。全身藥物治療則要根據(jù)腫瘤激素受體和HER-2狀態(tài)采取分類治療策略。如果激素受體（ER和/或PR）陽性、疾病發(fā)展緩慢、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，首選內(nèi)分泌治療。HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合化療。其他患者，如激素受體陰性、有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、或激素受體陽性但對內(nèi)分泌治療治療無效，則應(yīng)首先考慮化療為主的聯(lián)合治療或單用化療。四、內(nèi)分泌治療全身疾病的晚期乳癌患者，如果激素受體（ER和/或PR）陽性，即使有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如果沒有癥狀，可以首選內(nèi)分泌治療。ER和PR陰性的患者在某些特殊情況下也可以選內(nèi)分泌治療，尤其是對軟組織轉(zhuǎn)移和/或以骨轉(zhuǎn)移的患者。此外，臨床中ER和PR狀態(tài)也可能為假陰性，且有些患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的激素受體情況也可能不同。因此對于ER和PR陰性，僅有骨轉(zhuǎn)移或軟組織轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，也可以考慮嚴(yán)格療效評價(jià)和病情監(jiān)控下試用一次內(nèi)分泌治療。接受過抗雌激素治療的絕經(jīng)后患者，芳香化酶抑制劑是復(fù)發(fā)乳腺癌的首選一線治療。對未接受抗雌激素治療的絕經(jīng)前患者，初始治療可以是抗雌激素單藥治療，或有效的卵巢功能抑制后加用芳香化酶抑制劑，卵巢功能抑制可以采取外科切除，或應(yīng)用促黃體生成激素釋放激素（LHRH）拮抗劑。絕經(jīng)前抗雌激素治療失敗的患者，首選二線治療方案是卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療可以選擇的藥物包括：芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦）、抗雌激素藥物（他莫昔芬、托瑞米芬和氟維司群）和孕激素類藥物（醋酸甲地孕酮和甲羥孕酮）。內(nèi)分泌藥物的選擇原則主要遵循：1、不重復(fù)使用輔助治療階段治療失敗的藥物；2、他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后患者首選芳香化酶抑制劑治療；3、絕經(jīng)前乳癌患者，可采用手術(shù)切除或卵巢功能有效抑制治療基礎(chǔ)上，遵循絕經(jīng)后患者內(nèi)分泌治療原則；4、芳香化酶抑制劑失敗的可選擇孕激素治療或氟維司群；5、非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑或來曲唑）治療失敗可選甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）、孕激素或氟維司群；甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗可選非甾體類芳香化酶抑制劑、孕激素或氟維司群。6、既往未曾接受過抗雌激素治療者仍可選擇他莫昔芬或托瑞米芬?？勾萍に厮幬锓S司群是激素受體陽性、抗雌激素或芳香化酶抑制劑經(jīng)治再次進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的選擇用藥之一。對于在既往的他莫昔芬治療中疾病進(jìn)展的患者，氟維司群與阿那曲唑有效率相似，但緩解持續(xù)時(shí)間更長。芳香化酶抑制劑后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后乳腺癌患者，氟維司群的II期研究顯示，部分緩解率為14.3%，另有20.8%的患者達(dá)到至少6個(gè)月的疾病穩(wěn)定。先前非甾體芳香化酶抑制治療中疾病進(jìn)展的受體陽性絕經(jīng)后患者，依西美坦和氟維司群的臨床獲益率相當(dāng)（32.2% vs 31.5%，P =0.853）。五、化療激素受體陰性、轉(zhuǎn)移灶并不僅局限于骨或軟組織、或伴有有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、或激素受體陽性但內(nèi)分泌治療無效的患者，應(yīng)選擇化療為主的聯(lián)合或單用化療。與單藥化療相比，聯(lián)合化療通常有更好的客觀緩解率和至進(jìn)展時(shí)間。然而聯(lián)合化療的毒性較大且總的生存獲益與單藥序貫治療并明顯差別。此外，序貫使用單藥能降低患者需要減小劑量的可能性。因此，專家組幾乎沒有發(fā)現(xiàn)支持聯(lián)合化療優(yōu)于單藥序貫化療的強(qiáng)有力證據(jù)。臨床研究中選擇一線治療方案直至疾病進(jìn)展。但在疾病進(jìn)展前，副反應(yīng)有可能導(dǎo)致化療藥物減量或中斷。有限的資料顯示，持續(xù)化療相對于短期化療更能延長無進(jìn)展生存期。由于缺乏總生存期方面的差異，應(yīng)該采用長期化療還是短期化療需權(quán)衡持續(xù)化療對總體生活質(zhì)量的不利影響。指南推薦的化療包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。推薦的藥物包括：1、蒽環(huán)類--多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星；2、紫杉醇類--紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合紫杉醇；3、抗代謝藥--卡培他濱和和吉西他濱；4、非紫杉醇類微管形成抑制劑--長春瑞濱。5、其他可以使用的藥物還包括口服環(huán)磷酰胺、順鉑、口服依托泊苷（2B類）、長春花堿、米托蒽醌、伊沙匹隆和氟尿嘧啶持續(xù)靜脈給藥方案。推薦的聯(lián)合化療方案包括：CMF（環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶）；CAF(環(huán)磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶）；AC (多柔比星、環(huán)磷酰胺）或 EC (表柔比星、環(huán)磷酰胺）；AT (多柔比星聯(lián)合多西他賽或紫杉醇）；XT (多西他賽聯(lián)合卡培他濱)；GP (吉西他濱聯(lián)合紫杉醇)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌化療選擇原則：1、輔助治療僅用過內(nèi)分泌治療而未用過化療的患者，可以選擇CMF方案或蒽環(huán)類為主的CAF/CEF方案；2、輔助治療中未曾用過蒽環(huán)類藥物的首選蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類的方案，部分輔助治療曾經(jīng)用過蒽環(huán)類或紫杉類的患者，只要未判定耐藥和治療失敗也可使用AT方案。但是蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌治療的基石藥物已經(jīng)很多年，AT方案并不是蒽環(huán)類藥物治療失敗患者的最佳選擇。3、XT方案和GP方案與單藥紫杉類藥物比較能夠提高蒽環(huán)類藥物失敗的轉(zhuǎn)移乳腺癌的有效率，延長疾病進(jìn)展時(shí)間，并有延長生存優(yōu)勢，因此是蒽環(huán)類藥物失敗轉(zhuǎn)移乳腺癌的首選方案。4、隨著越來越多的乳腺癌患者在術(shù)后輔助治療中接受了紫杉類藥物治療，出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移目前并無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以考慮的藥物有卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類藥物，可以考慮單藥或聯(lián)合方案。5、聯(lián)合化療后取得療效的患者，由于不良反應(yīng)不能耐受聯(lián)合化療者，也可以考慮原有效聯(lián)合方案的單藥維持治療，以盡量延長疾病控制時(shí)間。晚期乳癌的治療，如果連續(xù)3種化療方案無緩解或ECOG體力狀態(tài)評分≥3，則建議僅優(yōu)先給予最佳的支持治療，同時(shí)根據(jù)患者的具體情況，積極但科學(xué)合理地尋求個(gè)體化的探索性臨床研究方案。不斷更換化療方案對于這樣的患者往往難以獲得實(shí)際生存時(shí)間和生活質(zhì)量的益處。六、靶向HER-2 治療專家組建議對HER-2狀態(tài)經(jīng)FISH證實(shí)或IHC結(jié)果為3+的患者給予含曲妥珠單抗治療。國內(nèi)外的指南和專家共識(shí)已經(jīng)給出了HER-2檢測的相關(guān)建議。對于HER-2陽性的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)乳腺癌患者，推薦一線使用曲妥珠單抗和某些化療的聯(lián)合方案。對于蒽環(huán)類失敗的HER2陽性需要化療患者，首選方案是曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物；紫杉類藥物失敗的患者，應(yīng)考慮曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱或卡培他濱等藥物的治療。專家組推薦經(jīng)一線含曲妥珠單抗方案后發(fā)生疾病進(jìn)展的HER-2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，應(yīng)繼續(xù)針對HER-2治療。該建議也適用于那些先前接受了含曲妥珠單抗輔助治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。最新的幾項(xiàng)研究證實(shí)對于接受含曲妥珠單抗方案后疾病進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療仍有獲益。因此曲妥珠單抗聯(lián)合化療失敗后，可以考慮換用另外化療藥而繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗治療。卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼也是含曲妥珠單抗方案治療后疾病進(jìn)展HER-2陽性患者的治療選擇之一。另一項(xiàng)關(guān)于已經(jīng)過多重治療、且在先前接受曲妥珠單抗治療中發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)III期試驗(yàn)中，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗相對單藥拉帕替尼將至疾病進(jìn)展時(shí)間從8.1周延長到12周（P =0.008）。因此兩個(gè)靶向藥物聯(lián)合也是曲妥珠單抗治療失敗后的一個(gè)選擇。七、骨轉(zhuǎn)移的治療治療原則應(yīng)參見2008版《中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)事件診治專家共識(shí)》。骨轉(zhuǎn)移的治療原則應(yīng)是全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的基本藥物治療；雙膦酸鹽類可以預(yù)防和治療SRE。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，而放射治療是有效的局部治療手段。放射治療放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。外照射主要適應(yīng)證為：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300 cGy/次，共10次；400 cGy/次，共5次；800 cGy/次，單次照射。手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移外科治療的目的是提高患者生活質(zhì)量，骨外科技術(shù)的進(jìn)步可最大限度地解決癌癥骨轉(zhuǎn)移患者腫瘤壓迫神經(jīng)的問題，并可減輕疼痛、恢復(fù)肢體功能，從而改善患者生活質(zhì)量。對骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行密切的隨訪觀察以便早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，對具有潛在病理骨折的長骨作出恰當(dāng)?shù)呐袛嘁詻Q定是否需要手術(shù)，是提高患者生活質(zhì)量的重要保證。外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括：骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)。雙膦酸鹽的治療。雙膦酸鹽可減少骨相關(guān)事件、骨折以及需要放療或手術(shù)治療骨痛的情況。有骨轉(zhuǎn)移特別是溶骨性轉(zhuǎn)移的患者，如果預(yù)期生存期≥3個(gè)月且肌酐水平<3.0 mg/dL，應(yīng)接受雙膦酸鹽（如帕米膦酸或唑來膦酸）治療。常用雙膦酸鹽的用量和用法：第一代為氯屈膦酸鹽口服起始劑量為 1600 mg/d；第二代為帕米膦酸鹽 90 mg iv >2h，每 3~4 周重復(fù)；第三代為唑來膦酸鹽 4 mg iv > 15 分鐘，每 3~4 周重復(fù)。雙膦酸鹽治療需同時(shí)補(bǔ)鈣及維生素D，劑量分別為鈣1,200~1,500 mg/d、維生素D3 400~800 IU/d。在靜脈使用雙膦酸鹽前，建議先行預(yù)防口腔學(xué)的牙科檢查，在治療中，則應(yīng)盡量避免進(jìn)行牙科操作。增加下顎骨壞死發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括化療、使用皮質(zhì)類固醇、口腔衛(wèi)生差合并牙周病變和牙周膿瘍。總之，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療，應(yīng)根據(jù)最好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、結(jié)合豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、尊重患者的意愿，根據(jù)腫瘤生物學(xué)行為來選擇規(guī)范的個(gè)體化治療；并積極探索根據(jù)腫瘤生物學(xué)標(biāo)記設(shè)計(jì)的探索性治療，從而實(shí)施“延年益壽、細(xì)水長流”的科學(xué)人文結(jié)合的基本原則。