心胸外科

2020年9月4日，美國Blueprint Medicines宣布FDA加速批準普拉替尼用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌。 約同一時間，普拉替尼的中國上市申請獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并被納入優(yōu)先審評。今年3月24日，普拉替尼膠囊（普吉華）正式獲批上市，適應(yīng)癥是：用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。普拉替尼成為國內(nèi)第一個治療RET突變腫瘤的靶向藥。

簡介：WHO對肺腫瘤的分類將原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA）定義為無組織浸潤成分或組織浸潤成分有限的癌癥。AIS或MIA患者術(shù)后5年無復發(fā)的可能性已顯示為100％。這項研究旨在分析術(shù)后5年以上的AIS或MIA患者的預后。 方法：我們回顧了1998年至2010年間4768例行肺癌切除術(shù)的患者的病理結(jié)果。其中，包括524例行AIS根治性切除術(shù)的患者（207例，占39.5％）和MIA（317例，60.5％）。此外，我們還分析了繼發(fā)原發(fā)性肺癌的術(shù)后復發(fā)，生存率和發(fā)展情況。 結(jié)果：在納入的患者中，女性為342例（65.3％），非吸煙者為333例（63.5％），肺葉切除術(shù)后為229例（43.7％）。平均病理總腫瘤直徑為15.2±5.5mm。術(shù)后中位隨訪期為100個月（范圍：1-237）。AIS或MIA病例均未觀察到肺癌復發(fā)。估計AIS / MIA病例術(shù)后10年的疾病特異性生存率分別為100％/ 100％（p = 0.72），總生存率分別為95.3％/ 97.8％（p = 0.94）。術(shù)后10年異時性原發(fā)性肺癌的估計發(fā)病率分別為AIS 5.6％和MIA 7.7％（p = 0.45），且與EGFR突變狀態(tài)無關(guān)。 結(jié)論：盡管應(yīng)關(guān)注發(fā)展為異時性繼發(fā)性肺癌的可能，但其在切除AIS和MIA后5年以上復發(fā)的風險非常低。這一發(fā)現(xiàn)增強了將AIS和MIA與其他肺腺癌區(qū)分開來的臨床價值。 自2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布第四版肺腫瘤分類以來，就已經(jīng)正式定義了原位腺癌（AIS）和微浸潤性腺癌（MIA）。（BAC）腫瘤大小在3厘米或更小且沒有任何侵襲，因此被重新命名為AIS。以前被歸類為BAC混合腺癌且浸潤不超過0.5 cm的腫瘤被重新命名為MIA。這些定義基于國際肺癌研究協(xié)會，美國胸科學會和歐洲呼吸學會認可的多學科小組的建議，目的是更好地了解疾病并改善患者護理。定義AIS和MIA的分類的概念是，由于AIS的組織學浸潤前性質(zhì)和MIA的侵入性成分有限，因此在完全切除腫瘤后，它們應(yīng)具有100％或接近100％的無復發(fā)可能性。 確實，許多報告都描述了切除AIS或MIA后的良好無復發(fā)生存（RFS）狀態(tài)。據(jù)我們所知，AIS或MIA手術(shù)后5年內(nèi)未報告復發(fā)。但是，只有少數(shù)小型研究報告了長期（> 5年）結(jié)果。最近，美國國家肺部篩查試驗顯示，低劑量螺旋計算機斷層掃描（CT）可以降低選定患者的肺癌死亡率。由于使用低劑量CT篩查的患病率不斷上升， 包括AIS和MIA在內(nèi)的分期腫瘤將被更頻繁地發(fā)現(xiàn)。為了更好地管理AIS和MIA，評估這些類型腫瘤的手術(shù)后長期效果非常重要。在本研究中，我們旨在闡明完全切除后AIS和MIA的長期預后。 材料和方法 患者收集和組織學評估 在1998年至2010年間，在日本東京國立癌癥中心醫(yī)院接受手術(shù)切除的4,768例肺癌患者中，我們回顧性收集了3,170例肺腺癌患者的數(shù)據(jù)。 對于每個手術(shù)，從經(jīng)支氣管或經(jīng)胸膜注射（處于充氣狀態(tài)）對切除的標本進行固定，依次切成5毫米厚的切片，并進行宏觀福爾馬林檢查。接下來，從所選的組織塊上切下連續(xù)的4 ?m厚切片，并根據(jù)需要用石蠟切片法，蘇木精和曙紅，Elastica-van Gieson以及高碘酸-席夫（Schiff）染色制備制備標本。 兩名以上的病理學家根據(jù)世界衛(wèi)生組織第四版《肺腫瘤分類》對所有適用于腺癌病例的幻燈片進行了組織病理學評估。因此，將腺癌的侵襲性成分定義為：1）除鱗狀上皮以外的組織學亞型（即，乳頭狀，腺泡狀，微乳頭狀和/或?qū)嶓w狀）；2）腫瘤細胞浸潤肌成纖維細胞基質(zhì)；3）淋巴，血管，胸膜和空域入侵；4）散布在空氣空間中。AIS在組織學上被定義為小的（≤3 cm）局限性腺癌，其生長僅限于沿既有的肺泡結(jié)構(gòu)的腫瘤細胞（純粹的鱗狀細胞生長），并且缺乏基質(zhì)，血管或胸膜浸潤。不存在腺泡，乳頭狀，實性或微乳頭狀等侵入性模式。MIA在組織學上被定義為?。ā? cm）的孤立性腺癌，主要表現(xiàn)為在最大尺寸上呈血型且≤5 mm浸潤。AIS和MIA的代表性組織學圖如圖1所示。在最大尺寸上測量了浸潤的大小。當有多個病灶時，通過累加侵襲性成分的百分比并將其乘以總腫瘤直徑來估計侵襲的大小。通過肉眼檢查來測量腫瘤的總大小。如果肉眼檢查和顯微鏡檢查之間的大小有差異，則優(yōu)先考慮顯微鏡檢查的結(jié)果。 在排除了具有其他肺癌，同步浸潤性肺癌或不完全切除的當前或先前治療史的病例后，我們最終收集了524例，包括AIS（207例，39.5％）和MIA（317例，60.5％）。完全切除定義為所有宏觀腫瘤組織的切除和顯微分析后的切緣沒有腫瘤細胞。在患有多個AIS或MIA的患者中，我們收集了MIA侵襲性成分最大或AIS腫瘤總直徑最大的腫瘤數(shù)據(jù)。 所有臨床信息均摘自患者的病歷。收集患者的手術(shù)年齡，性別，吸煙習慣，腫瘤位置，手術(shù)步驟，腫瘤大小和亞葉切除術(shù)的邊緣距離（如果有）。 EGFR突變評估 如果有標本，則使用高分辨率熔解分析檢測到兩個常見的表皮生長因子受體（EGFR）突變，即第19外顯子的缺失（Ex19del）和第21外顯子的密碼子858的點突變（L858R）。 病人隨訪 我們記錄了術(shù)后常規(guī)隨訪期間的腫瘤復發(fā)情況。隨訪評估包括身體檢查，血液分析（包括癌胚抗原），胸部X線攝影以及胸部和腹部CT。每當患者出現(xiàn)提示復發(fā)的癥狀或體征時，都將使用腦磁共振成像，頸部，胸部和腹部的正電子發(fā)射斷層掃描和/或骨閃爍顯像進行進一步評估。根據(jù)這些評估結(jié)果診斷出腫瘤復發(fā)。隨訪一直進行到2020年3月。 放射學上，異時性繼發(fā)性原發(fā)性肺癌（SPLC）的定義如下：所有結(jié)節(jié)的合并/腫瘤比（CTR）均大于0.5的多個新的肺結(jié)節(jié)被定義為初始原發(fā)性肺癌的復發(fā)性病變，而其他多個 新的肺部新結(jié)節(jié)被定義為SPLC。CTR是固體成分大?。ê喜ⅲ┡c腫瘤總直徑之比。與先前手術(shù)切除的邊緣分開發(fā)展的單個新結(jié)節(jié)被認為是SPLC。這些定義是基于日本臨床腫瘤學小組（JCOG）進行的研究中使用的協(xié)議。 當對新的肺部病變進行組織學評估時，確定新病變是SPLC還是復發(fā)是基于兩名以上病理學家對最初切除的腫瘤和新的肺部病變的比較。 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)以均值，中位數(shù)或計數(shù)和百分比表示。為了對AIS / MIA與性別，腫瘤位置，手術(shù)程序，吸煙習慣和SPLC發(fā)生率之間的關(guān)系進行統(tǒng)計分析，使用了Pearson檢驗。視情況使用學生t檢驗或Mann-Whitney U檢驗比較AIS和MIA組中變量的平均值。使用Kaplan-Meier方法估算了總生存期（OS），肺癌特異性生存期（CSS）和無復發(fā)率以及SPLC的發(fā)生率，并使用 對數(shù)等級測試。所有測試均為雙面測試，p值

肺部磨玻璃影是肺科疾病中的一個常見名詞，在今天越來越多地被提及。影像學磨玻璃結(jié)節(jié)相對應(yīng)的四種病理診斷：不典型腺瘤樣增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）和浸潤性腺癌（IAC）。前兩種診斷惡性程度較低，可以靠體檢診斷，是早期診斷的重點。1.不典型腺瘤樣增生（AAH）：這是純的磨玻璃結(jié)節(jié)，往往認為這是一種偏良性的增生結(jié)節(jié)。2．原位腺癌（AIS）：純磨玻璃密度中出現(xiàn)實變影在病理上就屬于AIS。用大小來區(qū)分AAH和AIS，AIS一般均＞5mm，AAH≤5mm, AAH和AIS個過程是連續(xù)的，從不典型增生到原位癌沒有明確界限。 3. 微浸潤腺癌（MIA）：孤立性、以鱗屑樣生長方式為主且浸潤灶≤5 mm的小腺癌。CT在混合密度結(jié)節(jié)中可見到腫瘤內(nèi)局部增粗血管可被強化。 4.浸潤腺癌（IAC）:這是一種惡性度高的肺癌。當MIA繼續(xù)生長可致肺泡塌陷，形成不規(guī)則的巢狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)有浸潤，當浸潤的實變灶＞5mm或完全呈一個實性軟組織密度的局灶性結(jié)節(jié)。CT增強掃描可發(fā)現(xiàn)分葉狀實性結(jié)節(jié)可有強化或在結(jié)節(jié)邊緣部分出現(xiàn)腫瘤微血管征，可出現(xiàn)胸膜凹陷征。在結(jié)節(jié)的周邊還可出現(xiàn)細毛刺征。 對肺結(jié)節(jié)隨訪期間，一旦出現(xiàn)實性病灶，結(jié)節(jié)增大，或兼有腫瘤血管征這時，應(yīng)停止隨訪，建議手術(shù)切除，以免延誤早期肺癌的診診治