肝病科

肝衰竭診治指南（2012年版）肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高。多年來，各國學者對肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預后判斷等問題不斷進行探索。 2005年，美國肝病學會（ AASLD）發(fā)布了《急性肝衰竭處理》的意見書（ position-paper）。 2006年 10月，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組制訂了我國第一部《肝衰竭診療指南》，從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對肝衰竭進行了系統(tǒng)而精要的闡述，既與國際接軌，又具中國特色，診斷分型突出了實用性，指導和規(guī)范了我國肝衰竭的臨床診療。 2009年，亞太肝臟研究協(xié)會（ APASL）推出了《慢加急性肝衰竭共識》。 2011年， AASLD發(fā)布了《急性肝衰竭指南更新》。根據國內外最新研究成果，中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組再次對我國的《肝衰竭診療指南》進行更新。《肝衰竭診治指南》（簡稱《指南》）旨在使醫(yī)生對肝衰竭的診治有進一步了解，并做出較為合理的決策，而非強制性標準。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復雜病理生理過程，本《指南》不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問題。因此，在針對某一具體患者時，臨床醫(yī)生應參照本《指南》，并充分了解肝衰竭的最佳臨床證據和現(xiàn)有的醫(yī)療資源，在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，制訂合理的診治方案。隨著對肝衰竭診斷、治療研究的逐漸加深，本《指南》將根據最新的臨床醫(yī)學證據不斷更新和完善。本《指南》的制訂遵守了循證醫(yī)學原則，推薦意見所依據的證據共分為 3個級別 5個等級（表 1）。表 1 證據等級與定義<!--[if !vml]--><!--[endif]-->注： *數字越小，證據等級越高。一、肝衰竭的定義和病因（一）定義肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。（二）病因在我國引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質（如乙醇、化學制劑等）。在歐美國家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常引起慢性或慢加急性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見于遺傳代謝性疾?。ū?2）。表 2 肝衰竭的病因<!--[if !vml]--><!--[endif]-->（三）發(fā)病機制1.宿主因素：①有眾多證據顯示宿主遺傳背景在乙型肝炎重癥化過程中的重要性。目前，對乙型肝炎病毒（ HBV）感染與清除、慢性 HBV感染相關肝硬化及肝癌等疾病表型的遺傳因素研究較多，但對重型乙型肝炎遺傳易感性研究較少。僅有的少量研究資料大多來自亞洲人群，是采用候選基因一疾病關聯(lián)研究策略。主要針對涉及乙型肝炎免疫反應通路的幾個基因，如腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor， TNF）包括 TNF-α及 TNF-β，白細胞介素 -10（ IL-10）、干擾素誘生蛋白 10（ IP-10， CXCL-10）、維生素 D受體（ VDR）、人白細胞抗原（ HLA）等。②宿主免疫在肝衰竭發(fā)病中的作用已被廣泛認可。以 CTL為核心的細胞免疫在清除細胞內病毒方面起關鍵作用，同時也是造成細胞凋亡或壞死的主要因素。2.病毒因素：①病毒對肝臟的直接作用。我國以乙型肝炎患者居多。研究表明，細胞內過度表達的 HBsAg可導致肝細胞損傷及功能衰竭。 HBV的 X蛋白也可引起肝臟損傷，在感染早期， X蛋白使肝細胞對 TNF-α等炎性介質更敏感而誘導細胞凋亡，這可能與重型乙型肝炎發(fā)病有關。②研究表明， HBV基因變異可引起細胞壞死，導致嚴重的肝臟損害。3.毒素因素：嚴重肝病患者，由于庫普弗細胞功能嚴重受損，來自門靜脈的大量內毒素未經解毒而溢人體循環(huán)。內毒素可直接或通過激活庫普弗細胞釋放的化學介質引起肝壞死，且是其他肝毒物質（如半乳糖胺、 CCl4和乙醇等）致肝壞死的輔助因素，因而可導致肝衰竭的發(fā)生。4.代謝因素：各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，血液難以進出肝臟，無法保證對肝細胞的營養(yǎng)供應。胃腸道吸收的營養(yǎng)成分難以進入肝臟，消化不良；吸收在血液中的藥物難以進入肝臟與肝細胞接觸，無法有效發(fā)揮藥物療效；代謝廢物難以排出肝臟，成為毒素，滯留于肝臟，導致肝細胞損傷，而加快肝病進展。（四）流行病學我國肝衰竭的病因主要是 HBV感染，這也是我國最常見的肝臟疾病死亡原因，臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭為主，其次是藥物及肝毒性物質（如乙醇、化學制劑等）導致的肝衰竭。在我國研究中，免疫抑制劑是 HBV再激活的重要誘因之一，任 -HBV血清學標志物陽性的感染者均可發(fā)生肝衰竭，為直接致病機制。大量病毒復制導致肝細胞營養(yǎng)耗竭；免疫麻痹（與免疫耐受完全不同）是損傷前提。HBV相關肝衰竭病情嚴重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高。發(fā)病人群以男性居多，女性較少，年齡則以青壯年為主，且呈上升趨勢。這可能與男性更容易發(fā)生重型肝炎有關，也可能與飲酒因素有關。職業(yè)以農民、工人所占比例為最多，除農民所占人口比例較大外，可能與該人群的生活工作環(huán)境、生活方式、醫(yī)療條件以及文化水平較低而不能正確認識疾病，無法及時就診從而貽誤最佳治療時機有關。在多種民族中，以漢族最多，少數民族較少。隨著 HBV相關肝衰竭的分型發(fā)展及其演變，在我國，急性肝衰竭和亞急性肝衰竭呈減少趨勢（因抗病毒治療有效阻斷了 CHB的重癥化過程）；慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈增加趨勢（因現(xiàn)有的慢性肝病患者常因各種誘因發(fā)生急、慢性肝失代償）。二、肝衰竭的分類和診斷（一）分類根據病理組織學特征和病情發(fā)展速度，肝衰竭可分為四類：急性肝衰竭（ acute liver failure， ALF）、亞急性肝衰竭（ subacute liver failure， SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（ acute-on-chronic liver failure， ACLF）和慢性肝衰竭（ chronicliver failure， CLF）。分類見表 3。表 3 肝衰竭的分類及定義<!--[if !vml]--><!--[endif]-->（二）診斷1.臨床診斷肝衰竭的臨床診斷需要依據病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。（ 1）急性肝衰竭急性起病， 2周內出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦?。ò储舳确诸惙▌澐郑┎⒂幸韵卤憩F(xiàn)者：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重？肖化道癥狀；②短期內黃疸進行性加深；③出血傾向明顯，血漿凝血酶原活動度（ PTA）≤ 40%（或 INR≥1.5），且排除其他原因；④肝臟進行性縮小。（ 2）亞急性肝衰竭起病較急， 2～ 26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素（ TBil）大于正常值上限 10倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦??；④出血傾向明顯， PTA ≤40%（或 INR≥1.5）并排除其他原因者。（ 3）慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病基礎上，短期內發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償的臨床癥候群，表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清 TBil大于正常值上限 10倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L；③出血傾向， PTA≤40%（或 INR≥1.5），并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。（ 4）慢性肝衰竭在肝硬化基礎上，肝功能進行性減退和失代償：①血清 TBil明顯升高；②白蛋白明顯降低；③出血傾向明顯， PTA≤40%（或 INR≥1.5），并排除其他原因者；④有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病。2.組織病理學表現(xiàn)組織病理學檢查在肝衰竭的診斷、分類及預后判定中具有重要價值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴重低下，實施肝穿刺具有一定的風險，在臨床工作中應特別注意。肝衰竭發(fā)生時（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學檢查可觀察到廣泛的肝細胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程不同而不同。按照壞死的范圍程度，可分為大塊壞死（壞死范圍超過肝實質的 2/3），亞大塊壞死（約占肝實質的 1/2～ 2/3），融合性壞死（相鄰成片的肝細胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死并破壞肝實質結構）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性新舊不一的肝細胞壞死病變。目前，肝衰竭的病因、分類和分期與肝組織學改變的關聯(lián)性尚未取得共識。鑒于我國 HBV感染所致的肝衰竭最為多見，因此本《指南》以 HBV感染所致的肝衰竭為例，介紹各類肝衰竭的典型病理表現(xiàn)：（ 1）急性肝衰竭肝細胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細胞嚴重變性，肝竇網狀支架塌陷或部分塌陷。（ 2）亞急性肝衰竭肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積；殘留肝細胞有程度不等的再生，并可見細、小膽管增生和膽汁淤積。（ 3）慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病病理損害的基礎上，發(fā)生新的程度不等的肝細胞壞死性病變。（ 4）慢性肝衰竭主要為彌漫性肝纖維化以及異常增生結節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細胞壞死。（三）分期根據臨床表現(xiàn)的嚴重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為早期、中期和晚期。1.早期（ 1）有極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；（ 2）黃疸進行性加深（血清 TBil≥171 μmol/L或每日上升≥ 17.1μmol/L）；（ 3）有出血傾向， 30%＜ PTA≤40%，（或 1.5＜ INR≤1.9）；（ 4）未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥。2.中期在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎上，病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者：（ 1）出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和（或）明顯腹水、感染；（ 2）出血傾向明顯（出血點或淤斑）， 20%＜ PTA≤30%，（或 1.9＜ INR≤2.6）3.晚期在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎上，病情進一步加重，有嚴重出血傾向（注射部位淤斑等）， PTA≤20%，（或 INR≥2.6），并出現(xiàn)以下四條之一者：肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴重感染、Ⅱ度以上肝性腦病。考慮到一旦發(fā)生肝衰竭治療極其困難，病死率高，故對于出現(xiàn)以下肝衰竭前期臨床特征的患者，須引起高度的重視，進行積極處理：（ 1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀；（ 2）黃疸升高（ TBil≥51μmol/L，但≤ 171 μmol/L），且每日上升≥ 17.1μmol/L；（ 3）有出血傾向， 40%＜ PTA≤50%（或 1.5＜ INR≤1.6）。（四）肝衰竭診斷格式肝衰竭不是一個獨立的臨床疾病，而是一種功能性診斷。在臨床實際應用中，完整的診斷應包括病因、臨床類型及分期，建議按照以下格式書寫，例如：（ 1）藥物性肝炎急性肝衰竭（ 2）病毒性肝炎，急性，戊型亞急性肝衰竭（中期）（ 3）病毒性肝炎，慢性，乙型病毒性肝炎，急性，戊型慢加急性（亞急性）肝衰竭（早期）（ 4）血吸蟲性肝硬化慢性肝衰竭（ 5）亞急性肝衰竭（早期）原因待查（入院診斷）原因未明（出院診斷）（對可疑原因寫出并打問號）（五）療效判斷1.主要療效指標是生存率（ 4、 12、 24和 48周生存率）。次要療效指標包括：乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向、肝性腦病、感染及腹水等臨床癥狀和體征的改善；血液生化學檢查示 TBil下降， PTA（ INR）恢復正常，血清白蛋白改善。2.治愈率或好轉率（ 1）臨床治愈標準：①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復正常大??；③肝功能指標基本恢復正常；④ PTA （ INR）恢復正常。急性、亞急性肝衰竭常以臨床治愈率作為判斷標準。（ 2）臨床好轉標準：①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉，肝性腦病消失；②黃疽、腹水等體征明顯好轉；③肝功能指標明顯好轉（ TBil降至正常的 5倍以下， PTA＞ 40%或 INR＜ 1.6）。慢加急性、慢性肝衰竭以臨床好轉率作為判斷標準。（六）預后評估肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的臨床評估指標或體系。多因素預后評價模型如皇家醫(yī)學院醫(yī)院（ King's College Hospital， KCH）標準、終末期肝病模型（ MELD）、序貫器官衰竭評估（ sequential organ failure assessment， SOFA）、 Child pugh-Turcotte評分（ CTP）等，以及單因素指標如 TBil、凝血酶原時間（ PT）、血肌酐、膽堿酯酶、血脂、血清鈉等對肝衰竭預后評估有一定價值，可在臨床參考應用。三、肝衰竭的治療目前肝衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強調早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應的病因治療措施和綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥。肝衰竭患者診斷明確后，應進行病情評估和重癥監(jiān)護治療。有條件者早期進行人工肝治療，視病情進展情況進行肝移植前準備。（Ⅲ）（一）內科綜合治療1.一般支持治療（ 1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔。（Ⅲ）（ 2）加強病情監(jiān)測處理（Ⅲ）；建議完善 PTA/INR，血氨及血液生化的監(jiān)測，動脈血乳酸，內毒素，嗜肝病毒標志物，銅藍蛋白，自身免疫性肝病相關抗體檢測，以及腹部 B超（肝膽脾胰、腹水），胸部 X線檢查，心電圖等相關檢查。（Ⅲ）（ 3）推薦腸道內營養(yǎng)，包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，提供每公斤體質量 35～ 40 kcal總熱量，肝性腦病患者需限制經腸道蛋白攝入，進食不足者，每日靜脈補給足夠的熱量、液體和維生素（Ⅲ）；（ 4）積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子（Ⅲ）；（ 5）進行血氣監(jiān)測，注意糾正水電解質及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鎂、低鉀血癥（Ⅲ）；（ 6）注意消毒隔離，加強口腔護理及腸道管理，預防醫(yī)院感染發(fā)生（Ⅲ）。2.病因治療肝衰竭病因對指導治療及判斷預后具有重要價值，包含發(fā)病原因及誘因兩類。對其尚不明確者應積極尋找病因以期達到正確處理的目的。（ 1）病毒性肝炎對病毒性肝炎肝衰竭的病因學治療，目前主要針對 HBV感染所致的患者。對 HBV DNA陽性的肝衰竭患者，不論其檢測出的 HBV DNA滴度高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，應注意晚期肝衰竭患者因殘存肝細胞過少、再生能力嚴重受損，抗病毒治療似難以改善肝衰竭的結局。在我國上市的核苷（酸）類藥物中，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等均可有效降低 HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率。其中前三種更加強效快速，而阿德福韋酯則較為慢速，但對于高病毒載量且過去有過核苷（酸）類藥耐藥者，阿德福韋酯則為不可或缺的藥物。今后，隨著替諾福韋的上市，將可增加一種良好選擇（Ⅱ）。考慮到慢性 HBV相關肝衰竭常為終生用藥，應堅持足夠的療程，避免病情好轉后過早停藥導致復發(fā)；應注意后續(xù)治療中病毒耐藥變異，并作出及時處理。對免疫抑制劑所致 HBV再激活者應以預防為主，放寬核苷（酸）類藥物的適應證（ HBV血清學標志物陽性即可）。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未證明病毒特異性治療有效（Ⅲ）。對確定或疑似皰疹病毒或水痘一帶狀皰疹病毒感染引發(fā)的急性肝衰竭患者，可使用阿昔洛韋（ 5～ 10 mg/kg，每 8小時靜滴）治療，并應考慮進行肝移植（Ⅲ）。（ 2）藥物性肝損傷所致急性肝衰竭應停用所有可疑的藥物（Ⅲ），追溯過去 6個月服用的處方藥、中草藥、非處方藥、膳食補充劑的詳細信息（包括服用、數量和最后一次服用的時間）（Ⅲ）。盡可能確定非處方藥的成分（Ⅲ）。已有研究證明， N-乙酰半胱氨酸（ NAC）對藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有益（Ⅰ）。其中，確診或疑似對乙酰氨基酚（ APAP）過量引起的急性肝衰竭患者，如攝入 APAP在 4h之內，在給予 NAC之前應先口服活性肽（Ⅰ）。攝人大量 APAP的患者，血清藥物濃度或轉氨酶升高提示即將或已經發(fā)生了肝損傷，應立即給予 NAC（Ⅱ -1）。懷疑 APAP中毒的急性肝衰竭患者也可應用 NAC（Ⅲ）。必要時給予人工肝吸附治療。對于非 APAP引起的急性肝衰竭患者，應用 NAC亦可改善結局。（ 3）確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，可考慮應用青霉素 G和水飛薊素（Ⅲ）。（ 4）妊娠急性脂肪肝 /HELLP綜合征所導致的肝衰竭建議立即終止妊娠，如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進展，須考慮人工肝和肝移植治療。（Ⅲ）3.其他治療（ 1）腎上腺皮質激素在肝衰竭中的使用目前對于腎上腺皮質激素在肝衰竭治療中的應用尚存在不同意見。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其適應證，可考慮使用潑尼松， 40～ 60 mg/d（Ⅲ）。其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，也可酌情使用（Ⅲ）。（ 2）促肝細胞生長治療為減少肝細胞壞死，促進肝細胞再生，可酌情使用促肝細胞生長素和前列腺素 E1（ PEG1）脂質體等藥物（Ⅲ），但療效尚需進一步確定。（ 3）微生態(tài)調節(jié)治療肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，腸道益生菌減少，腸道有害菌增加，而應用腸道微生態(tài)制劑可改善肝衰竭患者預后。根據這一原理，可應用腸道微生態(tài)調節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細菌易位或降低內毒素血癥及肝性腦病的發(fā)生（Ⅲ）。4.防治并發(fā)癥（ 1）腦水腫①有顱內壓增高者，給予甘露醇 0.5～ 1.0g/kg（Ⅱ -2）；②襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用（Ⅲ）；③人工肝支持治療（Ⅲ）；④不推薦腎上腺皮質激素用于控制顱內高壓（Ⅰ）；⑤急性肝衰竭患者使用低溫療法可防止腦水腫，降低顱內壓（Ⅲ）。（ 2）肝性腦病①去除誘因，如嚴重感染、出血及電解質紊亂等（Ⅲ）；②限制蛋白飲食（Ⅲ）；③應用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進氨的排出，調節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收（Ⅲ）；④視患者的電解質和酸堿平衡情況酌情選用精氨酸、鳥氨酸 - 門冬氨酸等降氨藥物（Ⅲ）；⑤對慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡（Ⅲ）；⑥對Ⅲ度以上的肝性腦病建議氣管插管（Ⅲ）；⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，但不推薦預防用藥（Ⅲ）；⑧人工肝支持治療（Ⅲ）。（ 3）合并細菌或真菌感染①推薦常規(guī)進行血液和其他體液的病原學檢測（Ⅲ）；②除了慢性肝衰竭時可酌情口服喹諾酮類作為腸道感染的預防以外，一般不推薦常規(guī)預防性使用抗菌藥物（Ⅲ）；③一旦出現(xiàn)感染，應首先根據經驗選擇抗菌藥物，并及時根據培養(yǎng)及藥敏試驗結果調整用藥（Ⅱ -2）。使用強效或聯(lián)合抗菌藥物、激素等治療時，應同時注意防治真菌二重感染（Ⅲ）。（ 4）低鈉血癥及頑固性腹水低鈉血癥是失代償肝硬化的常見并發(fā)癥，而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷等并發(fā)癥常見相互關聯(lián)及連續(xù)發(fā)展。從源頭上處理低鈉血癥是預防后續(xù)并發(fā)癥的關鍵措施。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，而現(xiàn)有的利尿劑均導致血鈉排出，且臨床上傳統(tǒng)的補鈉方法不僅療效不佳，反而易導致腦橋髓鞘溶解癥。托伐普坦（ tolvaptan）作為精氨酸加壓素 V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細胞 V2受體，促進自由水的排泄，已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新途徑。（ 5）急性腎損傷及肝腎綜合征①保持有效循環(huán)血容量，低血壓初始治療建議靜脈輸注生理鹽水（Ⅲ）；②頑固性低血容量性低血壓患者可使用系統(tǒng)性血管活性藥物，如特利加壓素或去甲腎上腺素加白蛋白靜脈輸注，但在有顱內高壓的嚴重腦病患者中應謹慎使用，以免因腦血流量增加而加重腦水腫（Ⅱ -1）；③保持平均動脈壓≥ 75 mmHg（Ⅱ）；④限制液體入量， 24 h總入量不超過尿量加 500～ 700 ml（Ⅲ）；⑤人工肝支持治療（Ⅲ）。（ 6）出血①推薦常規(guī)預防性使用 H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑（Ⅰ）。②對門靜脈高壓性出血患者，為降低門靜脈壓力，首選生長抑素類似物，也可使用垂體后葉素（或聯(lián)合應用硝酸酯類藥物）（Ⅲ）；食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔二囊管壓迫止血；或行內鏡下硬化劑注射或套扎治療止血；可行介入治療，如 TIPS（Ⅲ）。③對顯著凝血障礙患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復合物和纖維蛋白原等補充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板（Ⅲ）；對彌漫性血管內凝血（ DIC）者可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對有纖溶亢進證據者可應用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物（Ⅲ）。④肝衰竭患者常合并維生素 K缺乏，故推薦常規(guī)使用維生素 K（ 5～ 10 mg）（Ⅲ）。（ 7）肝肺綜合征PaO2＜ 80 mmHg時應給予氧療，通過鼻導管或面罩給予低流量氧（ 2～ 4 L/min），對于氧氣需要量增加的患者，可行加壓面罩給氧或者行氣管插管后上同步呼吸機（Ⅲ）。（二）人工肝支持治療1.治療機制和方法人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭有效的方法之一，其治療機制是基于肝細胞的強大再生能力，通過一個體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質，補充必需物質，改善內環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造條件或等待機會進行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證明確有一定療效（Ⅱ -2）。在臨床實踐中，血液凈化常用方法有血漿置換（ plasma exchange， PE）、血液 /血漿灌流（ hemoperfusion， HP或 plasma perfusion， PP）、血液濾過（ hemofiltration， HF）、血漿膽紅素吸附（ plasma bilirubin absorption， PBA）、連續(xù)性血液透析濾過（ continuous hemodiafiltration， CHDF）等，我國學者創(chuàng)建了新一代個體化的非生物型人工肝支持系統(tǒng)： PE（血漿置換）、 PEF（血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過）、 PED（血漿濾過透析 plasma diafiltration）、 PEAF（血漿置換聯(lián)合體外血漿吸附和血液濾過）。上述技術針對不同病因、不同病情、不同分期的肝衰竭患者均有較顯著療效，統(tǒng)稱為李氏人工肝系統(tǒng) Li's Artificial Liver System（ Li-ALS）。臨床上應根據患者的具體情況合理選擇不同方法進行個體化治療：在藥物和毒物相關性的肝衰竭應用 PBA/PEF/PED/PEAF治療，在嚴重感染所致的肝衰竭應用 PEF治療，在病毒性肝炎肝衰竭早期應用 PE治療，在病毒性肝炎肝衰竭中期應用 PEF或 PAEF治療，伴有腦水腫或腎衰竭時，可選用 PEF或 PED治療；伴有水電解質紊亂時，可選用 PED或 PEF治療，對伴有顯著淤膽癥狀者可用 PBA。其他原因所致肝衰竭治療亦可參照應用該系統(tǒng)進行治療。應注意人工肝支持系統(tǒng)治療操作的規(guī)范化。生物型及混合生物型人工肝支持系統(tǒng)不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能，是人工肝發(fā)展的方向。國內外生物型 /混合型人工肝尚處于臨床試驗階段，部分系統(tǒng)完成了Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗并證明了其對部分肝衰竭患者的有效性。現(xiàn)在生物型 /混合型人工肝研究的方向是確認其生物安全性，同時提高療效，在此基礎上擴大臨床試驗的規(guī)模進行驗證。干細胞治療肝衰竭是具有應用前景的研究方向，但其機制仍未闡明。雖然干細胞治療在動物實驗中獲得了較好療效，但在臨床應用中尚缺乏足夠的經驗及證據。2.適應證（Ⅲ）（ 1）各種原因引起的肝衰竭早、中期， INR在 1.5～ 2.5之間和血小板＞ 50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者亦可進行治療，但并發(fā)癥多見，治療風險大，臨床醫(yī)生應評估風險及利益后作出治療決定；未達到肝衰竭診斷標準，但有肝衰竭傾向者，亦可考慮早期干預。（ 2）晚期肝衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術后排異反應、移植肝無功能期的患者。3.相對禁忌證（Ⅲ）（ 1）嚴重活動性出血或并發(fā) DIC者。（ 2）對治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者。（ 3）循環(huán)功能衰竭者。（ 4）心腦梗死非穩(wěn)定期者。（ 5）妊娠晚期。4.并發(fā)癥（Ⅲ）人工肝支持系統(tǒng)治療的并發(fā)癥有出血、凝血、低血壓、繼發(fā)感染、過敏反應、低血鈣、失衡綜合征等，需要在人工肝支持系統(tǒng)治療前充分評估并預防并發(fā)癥的發(fā)生，在人工肝支持系統(tǒng)治療中和治療后要嚴密觀察并發(fā)癥，隨著人工肝技術的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率將進一步下降。（三）肝移植肝移植是治療中晚期肝衰竭最有效的挽救性治療手段（Ⅱ -3）。當前可用的預后評分系統(tǒng)有 MELD等對終末期肝病的預測價值較高，但對急性肝衰竭意義有限，因此，不建議完全依賴這些模型選擇肝移植候選人（Ⅲ）。1.適應證（ 1）各種原因所致的中晚期肝衰竭，經積極內科綜合治療和（或）人工肝治療療效欠佳，不能通過上述方法好轉或恢復者；（ 2）各種類型的終末期肝硬化。2.禁忌證（ 1）絕對禁忌證①難以控制的感染，包括肺部感染、膿毒血癥、腹腔感染、顱內感染、活動性結核?。虎诟瓮夂喜㈦y以根治的惡性腫瘤；③合并心、腦、肺、腎等重要臟器的器質性病變，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、顱內出血、腦死亡、腎功能不全行腎臟替代治療時間大于 1個月；④獲得性人類免疫缺陷綜合征病毒（ HIV）感染；⑤難以戒除的酗酒或吸毒；⑥難以控制的精神疾病。（ 2）相對禁忌證①年齡大于 65歲；②合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能性病變；③肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主干癌栓形成；④廣泛門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變等導致無法找到合適的門靜脈流人道者。3.移植肝再感染肝炎病毒的預防和治療（ 1） HBV再感染肝移植術后 HBV再感染的預防方案是術前即開始使用核苷（酸）類藥物；術中和術后長期應用高效價乙型肝炎免疫球蛋白，并聯(lián)合核苷（酸）類藥物長期治療，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等。近年發(fā)現(xiàn)對成功預防術后 HBV再感染者可單用核苷（酸）類藥物治療，且部分患者通過接種乙型肝炎疫苗獲得持久性抗體（抗 -HBs）。（ 2） HCV再感染目前對于 HCV感染患者肝移植術后肝炎復發(fā)，建議肝移植術前開始進行 α干擾素及利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療，以降低術后再感染率，但相應的嚴重藥物相關不良事件發(fā)生概率增高。術后是否需要進行抗病毒藥物預防，尚無定論（Ⅲ）。小分子物質如蛋白酶抑制劑的上市（目前僅限于歐美等國）為其提供了新的選擇，但仍待研究證實。

<慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版 中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病分會 2010年12月10日 為規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南進行更新。 本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預防工作中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業(yè)知識、臨床經驗和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷更新和完善。 一、病原學 乙型肝炎病毒 (HBV)屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。 HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，很難從體內徹底清除[2, 3]。 HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個基因型[4, 5]，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和干擾素α治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌[6-9];并且HBeAg陽性患者對干擾素α治療的應答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病學 HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15,16]。據此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[17]。 HBV是血源傳播性疾病，主要經血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生;經破損的皮膚粘膜傳播主要是由于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產) 期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽性者發(fā)生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高 (Ⅰ)。 HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學和實驗研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19] 。 三、自然史 感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復制期和再活動期[[21]。免疫耐受期：其特點是血清HBsAg和HBeAg陽性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106IU/mL，相當于107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常并可維持數年甚至數十年[22]，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相當于104拷貝/mL)，伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低 (非) 復制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL(相當于104拷貝/mL)或檢測不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥;這是HBV感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉陰數年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學轉換率為1~3%/年。再活動期：部分處于非活動期的患者可能出現(xiàn)1次或數次的肝炎發(fā)作，多數表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達)，但仍有HBV DNA活動性復制、ALT持續(xù)或反復異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC;也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或檢測不到，因而預后常良好。少部分此期患者可回復到HBeAg陽性的狀態(tài)(特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時)。 并不是所有感染HBV者都經過以上四個期。新生兒時期感染HBV，僅少數(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數有較長的免疫耐期，然后進入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%~95%)，少數(約5%~10%)發(fā)展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。 自發(fā)性HBeAg血清學轉換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學轉換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關，HBV DNA是獨立于HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發(fā)生的危險因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽性和/或HBV DNA >2,000 IU/mL(相當于104拷貝/mL)是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險因素[8,32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險因素[25, 33]。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。四、預防 (一)乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個月及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內注射。 單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38] (Ⅱ-3)。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[40, 41] (III)。 對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;對成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強免疫[43](Ⅲ)。 (二) 切斷傳播途經 大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準防護(StandardPrecaution)原則。服務行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。 (三)意外暴露后HBV預防[44] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1.血清學檢測 應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個月內復查。 第1頁第2頁第3頁第4頁 2.主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG200~400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20g)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20g)。 (四) 對患者和攜帶者的管理 在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規(guī)定向當地疾病預防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“患者的隨訪”。 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“臨床診斷”)， 除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫(yī)學隨訪五、臨床診斷 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為： (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。 2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性， HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 根據生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度[45]。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，其病理學定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。 1.代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張)證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。 2.失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。 亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[45]。 (三)乙肝病毒攜帶者 1.慢性HBV攜帶者多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，bb1年內連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。 2.非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell 肝炎活動指數(HAI)< 4或根據其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。 (四)隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。診斷需排除六、實驗室檢查 (一)生物化學檢查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。 2.血清膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥ 1倍正常值上限(ULN)，可 ≥ 10×ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 3.血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原時間(PT)及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標， PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，< 20%者提示預后不良。亦有采用國際標準化比值(INR)來表示此項指標者，INR值升高與PTA值下降意義相同。 5.膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明顯升高主要見于HCC，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，故應注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST的消長關系，并結合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學檢查結果進行綜合分析。 (二)HBV血清學檢測 HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染;抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉陰且抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清學轉換; HBeAg轉陰且抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清學轉換;抗-HBc-IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作;抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。 為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三)HBV DNA、基因型和變異檢測 1.HBV DNA定量檢測 可反映病毒復制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測值可以國際單位(IU)/mL或拷貝/mL表示，根據檢測方法的不同，1 IU相當于5.6拷貝[46]。 2.HBV基因分型和耐藥突變株檢測 常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA);(4)基因序列測定法等。 七、影像學診斷 可對肝臟、膽囊、脾臟進行超聲顯像、電子計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學檢查的主要目的是監(jiān)測慢性乙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質，尤其是篩查和診斷HCC。 肝臟彈性測定(hepatic elastography)的優(yōu)勢在于無創(chuàng)傷性、操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化/早期肝硬化[47, 48]。但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準確區(qū)分相鄰的兩級肝纖維化。八、病理學診斷 肝組織活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監(jiān)測治療應答。 慢性乙型肝炎的病理學特點是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞;炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。亦可見小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導致肝內膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂、假小葉形成最終進展為肝硬化。 慢性乙型肝炎的組織學診斷內容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(G1~4)、纖維化程度的分期(S1~4)[45]。 九、治療的總體目標 慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。 十、抗病毒治療的一般適應證[26, 29-31] 一般適應證包括：(1)HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l(相當于2000IU/mL);HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104 拷貝/m l(相當于2000IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN;(3) ALT<2 ×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。 對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療 (1)對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療(III)。 (2)對ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應密切隨訪，最好進行肝活檢;如果肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療[59](II)。 (3)動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進展的證據(如脾臟增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療(III)。 在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。 十一、干擾素治療 我國已批準普通干擾素(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素(2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎。 薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經干擾素治療者 [49]。有關HBeAg陰性患者的4項隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%~90%， 但持久應答率僅為10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。有研究認為，普通IFN- 療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33, 34](Ⅱ)。 國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a-2a(PegIFN-a2a)治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%[36, 37];停藥隨訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43%[50]。國外研究顯示，對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，應用聚乙二醇化干擾素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學轉換、HBsAg消失率[51-53] 。 對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周，停藥后隨訪24周時HBV DNA<2104拷貝/mL(相當于2000 IU/mL)的患者為43%[38]，停藥后隨訪48周時為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8%[54]。 (一) 干擾素抗病毒療效的預測因素 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前ALT水平較高;(2) HBV DNA< 2108 拷貝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母嬰傳播;(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕;(7) 對治療的依從性好; (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出[50-52,54](II)。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預測療效的重要因素[55, 56] 。 有研究表明，在PEGIFN-a2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測作用[57-59]。 (二) 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 治療前應檢查：(1) 生化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能;(3) 病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(4) 對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。 治療過程中應檢查：(1)開始治療后的第1個月，應每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結束;(2) 生化學指標，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次;(3) 病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標;如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開始干擾素治療，同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平;(5) 應定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。 (三) 干擾素的不良反應及其處理[51] 1.流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 2.一過性外周血細胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，應降低IFN-α劑量;1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。 3.精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴重者，應及時停用IFN-，必要時會同神經精神科醫(yī)師進一步診治。 4.自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應請相關科室醫(yī)師會診共同診治，嚴重者應停藥。 5.其他少見的不良反應 包括腎臟損害 (間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，應停止干擾素治療。 (四) 干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數 <1.0 109/L和(或)血小板計數 <50 109/L，總膽紅素51 mol/L(特別是以間接膽紅素為主者。)十二、核苷(酸)類似物治療 (一)目前已應用于臨床的抗HBV核苷(酸)類似物藥物有5種，我國已上市4種。 1. 拉米夫定(lamivudine， LAM) 國內外隨機對照臨床試驗結果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%[60];治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學轉換率較高[61-64]。隨機雙盲臨床試驗表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率[65, 66]。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長生存期[67-69]。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[70, 71]。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。 拉米夫定不良反應發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60, 72,73]。 2.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 國內外隨機雙盲臨床試驗表明，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制[74, 75]、 促進ALT復常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對HBeAg陽性患者治療1、2、3年時，HBVDNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%和43%;耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復常率為69%;治療4年、5年時，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%;治療5年時患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%;輕度肌酐升高者為3%[77-79]。 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進ALT復常，且聯(lián)合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項研究結果顯示，對發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。 3.恩替卡韋 (entecavir, ETV) 一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，對于HBeAg陽性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復常者為68%、有肝組織學改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清轉換率相似(21%和18%)[87]。對于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%、ALT復常率為78%、肝組織學改善率為70% [88]。 長期隨訪研究表明，對達到病毒學應答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一項研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%~3.3%[90]。研究結果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發(fā)生率明顯增高[91]，故不宜再提倡。我國的臨床試驗結果與以上報道基本相似[92, 93]。 4.替比夫定(telbivudine，LdT) 一項為期2年的全球多中心臨床試驗表明[94, 95]， HBeAg陽性患者治療52周時，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%、ALT復常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學應答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉換率(22.5%)與后者相似;HBeAg陰性患者治療52周時，其HBV DNA抑制、ALT復常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時，其總體療效(除HBeAg消失及血清轉換率外)和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國的多中心臨床試驗也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國內外臨床研究提示，基線HBVDNA<109拷貝/mL 及ALT2ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經替比夫定治療24周時如達到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97, 98]。 替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發(fā)生3-4級肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF) TDF與阿德福韋酯結構相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國尚未被批準上市。 在一項隨機雙盲對照臨床試驗中，TDF或ADV治療HBeAg陽性患者 HBVDNA<400 拷貝/mL者分別為76%和13%，ALT復常率分別為68%和54%;對HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時HBVDNA<400拷貝/mL者分別為93%和63%;該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關的耐藥突變[99]。持續(xù)應用替諾福韋酯治療3年時，72%的HBeAg陽性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA<400 拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[100]。 (二)核苷(酸)類似物治療的相關問題 1.治療前相關指標基線檢測: (2)生化學指標，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學標志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根據病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。 2.治療過程中相關指標定期監(jiān)測: (1)生化學指標，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次;(2)病毒學標志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次;(3)根據病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標。 3.預測療效和優(yōu)化治療: 有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國外據此提出了核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[102]，強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據HBV DNA監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。但是，各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。而且，對于應答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。 4. 密切關注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀浟私怆S意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。5.少見、罕見不良反應的預防和處理：核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應治療干預。 十三、免疫調節(jié)治療 免疫調節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強機體非特異性免疫功能、不良反應小、耐受性良好，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月 (II-3)[103,104]。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機對照臨床研究驗證。 十四、中藥及中藥制劑治療 中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，對于改善臨床癥狀和肝功能指標有一定效果，但尚需設計嚴謹、執(zhí)行嚴格的大樣本隨機對照臨床研究來驗證其抗病毒效果。 十五、抗病毒治療推薦意見 (一) 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用IFN- 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。 對年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療。 非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應每6個月進行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。 (二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 1.普通IFN- 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月 (I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)。可根據患者的應答和耐受情況適當調整劑量及療程;如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 g，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。 3.聚乙二醇IFN-a 2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。 4. 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固至少1年(經過至少兩次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復發(fā)。 5.阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。 6.恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 (三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 此類患者復發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。 1.普通IFN- 劑量用法同前，療程至少1年 (I)。 2.聚乙二醇IFN-a2a 180g，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整。 3.拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應更長：在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半(經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥[76](II)。由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。 (四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標準尚不明確。 干擾素因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量 (III)。 (五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II-2)。 干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。 (六)核苷(酸)類似物耐藥的預防和治療 1.嚴格掌握治療適應證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者(如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期)，特別是當這些患者<30歲時，應當盡量避免使用核苷(酸)類似物治療。 2.謹慎選擇核苷(酸)類藥物：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。 3. 治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療：定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療。 4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結局較好[95]。關于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關的治療推薦意見主要根據體外研究結果[120]。對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療;對于未應用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷(酸)類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。 5. 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因對某一核苷(酸)類發(fā)生耐藥而先后改用其它苷(酸)類藥物治療，可篩選出對多種苷(酸)類耐藥的變異株。因此，應避免單藥序貫治療 十六、特殊情況的處理 (一)經過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷(酸)類似物再治療(Ⅰ)。 (二)對于核苷(酸)類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應答的患者，即治療至少6個月時血清HBV DNA下降幅度<2 log10，應改變治療方案繼續(xù)治療(Ⅲ)。 (三) 應用化療和免疫抑制劑治療的患者 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查HBsAg;若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。 對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物(特別是針對B或T淋巴細胞單克隆抗體)治療時，應密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉則應及時加用抗病毒治療[105]。 在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定停藥時間 (II-1, II-3)：(1)對于基線HBVDNA<2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續(xù)治療6個月(Ⅲ);(2)基線HBV DNA水平較高(>2 000 IU/mL)的患者，應當持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標準(Ⅲ)。(3)對于預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)對于預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。(6)干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治療 對此類患者應先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測不到，則應先治療HBV感染。對HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應先用標準劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA無應答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治療 對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標準的患者應當實施治療(Ⅲ)。對一過性或輕微ALT升高(1~2×ULN)的患者，應當考慮肝活檢(Ⅱ-3)。 對于未進行HAART治療和近期不需要進行HAART治療的患者(CD 4>500/mm3)，應選用無抗HIV活性的藥物進行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。 對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療(Ⅱ-3)。對于拉米夫定耐藥患者，應當加用阿德福韋酯治療(Ⅲ)。 當需要改變HAART方案時，除非患者已經獲得HBeAg血清轉換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應當在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎導致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應該給予抗病毒治療(III)。 HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應使用核苷(酸)類似物抗病毒治療[106](III)。 (七)乙型肝炎導致的原發(fā)性肝細胞癌(HCC) 初步研究顯示，HCC肝切除術時HBV DNA水平是預測術后復發(fā)的獨立危險因素之一[107]，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的生存期[108]，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應用核苷(酸)類似物抗病毒治療。 (八)肝移植患者 對于擬接受肝移植手術的HBV相關疾病患者，如HBV DNA可檢測到，最好于肝移植術前1~3個月開始服用拉米夫定，每日 100 mg口服;術中無肝期給予HBIG;術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應用800 U) (II)，并根據抗-HBs水平調整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應大于100~150 mIU/mL，術后半年內最好大于500 mIU/mL)，但理想的療程有待進一步確定 (II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。另外，對于復發(fā)低危者(肝移植術前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復發(fā))，可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預防(II) (九)妊娠相關情況處理 育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應癥，未妊娠者可應用干擾素或核苷(酸)類似物治療，并且在治療期間應采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應用的是拉米夫定或其它妊娠B級藥物(替比夫定或替諾福韋)，在充分告知風險、權衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。 妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療(III)。 (十)兒童患者 對于12歲以上(體重≥35kg)慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-治療的適應證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯[109]。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治療 HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生化學指標 (Ⅱ-2，II-3)。 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。 十八、抗纖維化治療 有研究表明，經IFN-或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。 多個抗肝纖維化中成藥方劑在實驗和臨床研究中顯示一定療效，但需要進一步進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步驗證其療效。 十九、患者隨訪 治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3~6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。 對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個月進行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和超聲顯像檢查;必要時應作肝組織學檢查。 對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高危患者 (>40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應每3~6個月檢測AFP和腹部超聲顯像 (必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應每1~2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況2010年12月10日，中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病分會和中國肝炎防治基金會聯(lián)合發(fā)布了《慢性乙型肝炎防治指南》2010最新版，對2005年國內首個《慢性乙肝防治指南》進行全面更新。中國《慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版經過長達兩年時間的反復修改，2010年12月10日在北京人民大會堂正式發(fā)布。針對《慢性乙型肝炎防治指南》2010最新版的發(fā)布，中國工程院院士莊輝指出，由于乙肝抗病毒治療藥物有限、治療不夠規(guī)范、患者依從性差、醫(yī)保覆蓋率低、患者平均收入低（80%的月收入在3000元以下）等原因，使得國內患者長期抗病毒治療比例很低，僅為24%

中華醫(yī)學會肝病學分會組織相關專家對《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》進行了修訂，更名為《代謝相關（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》，對代謝相關脂肪性肝病的篩查和監(jiān)測、診斷和評估、治療和隨訪等臨床問題提出了指導性建議。推薦意見1：非酒精性脂肪性肝?。∕AFLD）是我國最常見的慢性進展性肝病應該加強篩查和防治（B，1）。推薦意見2：肥胖、T2DM、代謝綜合征組分、過量飲酒、無癥狀性轉氨酶增高等高風險人群應該篩查脂肪肝和纖維化（B，1）。推薦意見3：MAFLD患者應該篩查并監(jiān)測肝纖維化（B，1）。推薦意見4：合并進展期纖維化的MAFLD患者應該篩查HCC，明確診斷肝硬化時還應篩查食管靜脈曲張和肝臟失代償事件（B，1）。推薦意見5：MAFLD患者應該篩查并監(jiān)測MetS組分和T2DM（B，1）。推薦意見6：MAFLD患者應該篩查CKD和亞臨床動脈硬化，并評估CVD風險（B，1）。推薦意見7：MAFLD患者應該堅持參加基于年齡分層的各種常見惡性腫瘤的篩查（C，1）。推薦意見8：診斷MAFLD基于以下3個標準:(1)影像學診斷脂肪肝和/或肝活檢發(fā)現(xiàn)>5%肝細胞大泡性脂肪變性;(2)存在1項及以上MetS組分，(3)排除過量飲酒營養(yǎng)不良、肝豆狀核變性等可能導致脂肪肝的其他原因（B,1）。推薦意見9：ALD和其他原因脂肪肝患者有肥胖和/或T2DM、MetS時需要考慮合并MAFLD（C，1）。推薦意見10：MAFLD可以與慢性病毒性肝炎等其他類型肝病合并存在（B，1）。推薦意見11：超聲顯像是影像學診斷脂肪肝以及篩查和監(jiān)測HCC的首選方法（B，1）。推薦意見12：瞬時彈性成像檢測的CAP/UAP和LSM可以用于慢性肝病患者脂肪肝和肝纖維化的無創(chuàng)診斷與評估（B，1）。推薦意見13：MRI-PDFF可以準確評估肝臟脂肪含量及其變化（B，1）。推薦意見14：FIB-4可以初步評估MAFLD及其高風險人群進展期纖維化風險，F(xiàn)IB-4>1.3老需通過瞬時彈性成像檢測LSM以對纖維化進行風險分層（B，1）。推薦意見15：FIB-4>1.3和ISM>8kPa的MAFLD患者應該由肝臟?？漆t(yī)師進一步診斷和評估（B，1）。推薦意見16：NIT評估纖維化的結果不一致和/或血清轉氨酶持續(xù)升高的MAFLD患者應該由肝臟?？漆t(yī)師講步診斷和評估（C，1）。推薦意見17：MAFLD患者肝活檢指征包括：需要準確評估MASH和纖維化的臨床試驗；兩種及以上肝損傷因素并存時的鑒別診斷或明確主要病因；NIT對進展期纖維化呈現(xiàn)不確定或不一致的結果；腹腔鏡減重代謝手術；以及有轉氨酶中至重度增高或減重后轉氨酶持續(xù)異常等不典型表現(xiàn)時（B，1）。推薦意見18：肝組織切片應該要做蘇木精-伊紅染色和Masson染色或天狼星紅染色，并參照SAF評分和NAFLD活動性積分規(guī)范描述病理檢查結果（C，1）。推薦意見19：診斷MASH基于以下2個標準：（1）滿足MAFLD的診斷標準，（2）≥5%肝細胞大泡性脂肪變性與氣球樣變及小葉內炎癥和/或門管區(qū)炎癥合并存在（C，1）。推薦意見20：疑似合并肝硬化的MAFLD患者可以根據血小板計數和瞬時彈性成像檢測的LSM決定是否內鏡篩查食管靜脈曲張（C，1）。推薦意見21：MAFLD患者需要通過健康宜教改變不良生活方式，結構化的飲食和運動處方是治療MAFLD的基石（B，1）。推薦意見22：減輕體質量是治療MAFLD患者代謝紊亂和肝損傷的重要方法，BMI正常的患者通常也需要有定程度的體質量下降（B，1）。推薦意見23：MAFLD患者應該堅持能量負平衡飲食治療，限制超加工食品、高飽和脂肪食物、高糖或高果糖食物、含糖飲料和果汁的攝入，并增加蔬菜和全谷類等高纖維素食物及富含不飽和脂肪酸食物的攝入（C，1）。推薦意見24：MAFLD患者應該盡可能增加體力活動個性化運動處方可以增加體育鍛煉的安全性和治療效果（B，1）。推薦意見25：MAFLD患者應該避免包括不規(guī)則進食軟飲料、吸煙、飲酒,以及久坐和缺乏運動的不良行為（C，1）。推薦意見26：MAFLD患者并存的肥胖、T2DM、血脂紊亂、高血壓、CVD應該由相應的?？漆t(yī)師或全科醫(yī)師規(guī)范治療（C，1）。推薦意見27：BMI>28kg/m’的MAFLD患者可以應用減肥藥物，治療T2DM時應優(yōu)先選擇有減重作用的降血糖藥物（B，1）。推薦意見28：MAFLD患者T2DM的治療優(yōu)先選擇一甲雙肌、此格列酮、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑等對肝臟有潛在獲益的藥物（B，1）。推薦意見29：MAFLD患者動脈硬化性血脂紊亂的藥物治療首選他汀類藥物，但失代償期肝硬化等嚴重肝病患者應該謹慎使用或暫停他汀類藥物（C，1）。推薦意見30：MAFLD患者高血壓病的治療用藥首選ACEI或ARB，合并臨床顯著門靜脈高壓時可以聯(lián)用非選擇性β受體阻滯劑（C，1)。推薦意見31：肝活檢確診的MASH以及NIT提示肝臟炎癥損傷和/或纖維化風險的MAFLD患者，可以選用1種肝損傷治療藥物長期治療或建議患者參加臨床試驗（C，1）。推薦意見32：符合減重代謝手術標準的非硬化性MAFLD患者可以考慮應用代謝手術治療MASH和纖維化（C，2）。推薦意見33：MASH導致的失代償期肝硬化、慢加急性肝衰竭、HCC患者可以考慮肝臟移植手術（B，1）。推薦意見34：合并進展期纖維化和肝硬化的MAFLD患者應該加強體質量和血糖管理，他汀類藥物、二甲雙胍、阿司匹林、戒煙、戒酒等有助于降低HCC風險（C，1）。推薦意見35：MAFLD患者隨訪指標包括了解生活方式和體質量變化，定期監(jiān)測血液生化分析指標、脂肪肝和纖維化程度，以及CVD等肝外合并癥（C，1）。推薦意見36：MAFLD患者減重后血液轉氨酶等生化分析指標仍無改善時需要進一步檢查和分析原因（C，1）。推薦意見37：MAFLD患者肝組織學改善的預測可以結合血清轉氨酶水平、影像學肝脂肪含量以及LSM等綜合判斷（C，2）。推薦意見38：MAFLD患者隨訪中FIB-4評分和LSM增加預示肝病進展及肝臟相關事件風險增加（B，1）。推薦意見39：MAFLD患者并存的其他原因肝病的治療應該參考相應疾病防治指南的推薦意見（C，1）。推薦意見40：MAFLD患者不管是否合并ALD都必須減少飲酒量并盡可能堅持戒酒（C，1）。