阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑治療慢性乙型肝炎的臨床研究
《阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑治療慢性乙型肝炎的臨床研究》韓世發(fā)馬玉林穆廷杰王小軍韓世強(qiáng)等項目摘要[目的]阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑治療輕、中度慢性乙型肝炎，在肝功能復(fù)常、改善癥狀及抗乙型肝炎病毒方面的作用。[方法]選擇輕、中度慢性乙型肝炎病例，用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑進(jìn)行治療，并與單用阿德福韋酯治療進(jìn)行對比觀察，療程均為12個月，觀察患者治療前后肝功能、臨床癥狀及乙肝病毒標(biāo)志物的變化情況。[結(jié)果]在肝功能復(fù)常方面，治療組優(yōu)于對照組，尤其是近6個月療效明顯，統(tǒng)計學(xué)處理差異有顯著性（P<0.05）；在臨床癥狀改善方面，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）；在HBeAg、HBVDNA陰轉(zhuǎn)方面，治療組優(yōu)于對照組（P<0.05）。[結(jié)論]阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑治療慢性乙型肝炎能明顯改善癥狀、恢復(fù)肝功能、并能增強(qiáng)抗病毒作用且副反應(yīng)小。關(guān)健詞：復(fù)方蟲草散劑阿德福韋酯慢性乙型肝炎臨床研究一．立項的目的意義慢性乙型肝炎是影響我國人民健康的一種常見病,而且是感染性疾病中的頑癥，臨床上缺乏理想的治療藥物。所以對于慢性乙肝的治療,一直是廣大醫(yī)務(wù)工作者不斷探索的領(lǐng)域；但是目前常用的一些抗病毒藥物的治療效果仍不夠理想，大部分保肝藥雖有一定保肝護(hù)肝作用但價格昂貴；臨床上以中醫(yī)藥成分為主的免疫調(diào)節(jié)、退黃、降酶、保肝藥物仍發(fā)揮著十分重要的作用。為進(jìn)一步提高抗病毒療效，盡快的恢復(fù)肝功能，防治和延緩肝纖維化乃至肝硬化，我們用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑進(jìn)行治療、觀察研究，取得了滿意的療效。二．項目主要研究內(nèi)容1、資料與方法：1.1病例選擇：我們自2007.10.~2009.09.選擇的門診及住院患者102例，病例均符合2000年10月西安第十次全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的“病毒性肝炎防治方案[1]、慢性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)”，隨機(jī)分成兩組，治療組52例，年齡16-52歲，平均33.6歲，男28例，女24例，病程1到18年，慢性乙型肝炎輕度19例，中度33例。對照組50例，年齡17-54歲，平均35.5歲，男35例，女15例，病程1到21年，慢性乙型肝炎輕度18例，中度32例。2組患者在年齡、性別、病程等方面比較均無顯著性差異，具有可比性。1.2肝功能及病毒學(xué)情況：全部病例HBsAg(表面抗原正常為陰性）、HBeAg(E抗原正常為陰性）與抗-HBc(核心抗體正常為陰性）、HBVDNA(乙肝病毒核酸正常＜1.0×103)均為陽性，其它肝炎病毒指標(biāo)均為陰性，肝功能異常ALT(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、AST(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、TBIL(總膽紅素)，其中TbiL(總膽紅素)為正常(＜25ummol/L)或＜86ummol/L，兩組患者肝功能情況經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異無顯著性，具有可比性。1.3檢測方法：HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc用ELISA法，HBVDNA用定量PCR法。1.4治療方法：治療組患者用阿德福韋酯，聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑（茵陳、梔子、黃芪、柴胡、丹參、枸杞、冬蟲夏草），對照組單用阿德福韋酯，療程均為12個月。阿德福韋酯10毫克一日一次。復(fù)方蟲草散劑用法：10g/次，溫開水沖服，每日3次。1.5觀察指標(biāo)：用藥前及用藥后半月、一月、后每月檢測一次肝功能ALT(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、AST(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、TBIL(總膽紅素)，其中TbiL(總膽紅素)，用藥前與用藥后第3、6、9、12個月各檢測一次HBV-M（乙肝三系統(tǒng)）、HBV-DNA（乙肝病毒定量），同時觀察患者血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能變化。1.6療效觀察：1.6.1肝功能變化情況：觀察ALT、AST、TBIL的變化。1.6.2.觀察臨床癥狀及體征：（1）顯效：自覺癥狀消失，肝腫大、脾腫大穩(wěn)定或縮小。（2）有效：自覺癥狀消失或好轉(zhuǎn)，肝腫大、脾腫大穩(wěn)定不變，肝區(qū)無明顯叩擊痛。（3）無效：未達(dá)到上述改變者。1.6.3病毒學(xué)指標(biāo)HBV-M：記錄HbeAg(e抗原)陰轉(zhuǎn)及抗-Hbe(e抗體)陽轉(zhuǎn)的時間為準(zhǔn)；HBV-DNA＜1.0×103為準(zhǔn)。1.6.4觀察記錄藥物副作用1.7統(tǒng)計學(xué)處理：采用t檢驗及x2檢驗。2、結(jié)果2.12組患者治療前和治療期間肝功能變化情況（見表1）表12組患者治療前后肝功能變化比較組別例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（umoul/L）正常值404525治療組52治療前204.2±98.3168.5±90.358.6±31.2治療半月129.9±58.6▲142.3±63.3﹡20.6±10.8▲治療一月72.5±46.1▲84.3±35.5▲16.±8.3▲治療二月35.4±10.5▲45.6±13.2▲14.5±8.4▲治療三月36.5±9.4▲47.8±10.4▲15.3±7.9▲治療半年36.6±10.2﹡30.3±9.8▲16.1±7.8﹡治療九月25.6±8.527.6±6.315.5±5.5治療一年24.7±5.826.7±5.415.0±5.3對照組50治療前206.9±100.4170.7±99.256.7±32.3治療半月187.4±116.6156.5±87.835.4±18.9治療一月150.6±104.3142.3±72.623.0±9.6治療二月124.3±92.6115.8±40.222.2±8.9治療三月88.4±43.694.7±35.825.5±8.5治療半年40.7±14.643.5±15.618.6±7.9治療九月38.6±10.835.6±10.417.8±6.4治療一年28.5±8.629.7±7.815.3±5.4注：與對照組比較▲P﹤0.05﹡P﹥0.05從表中可以看出，治療后半年內(nèi)尤其是前三個月比較，ALT、AST、TBIL三項指標(biāo)不論是下降速度還是下降幅度治療組都明顯優(yōu)于對照組。2.2兩組患者治療期間癥狀變化（見表2）表22組患者臨床癥狀改善情況：有癥狀例數(shù)顯效例數(shù)有效例數(shù)無效例數(shù)總有效例數(shù)總有效率（%）治療組（52例）52治療半月10123022▲42.3治療一月423745▲86.5治療二月44354790.3治療三月453448﹡92.3對照組（50例）50治療半月5332816.0治療一月185272346.0治療二月269153570.0治療三月34794182.0注：與對照組比較▲P﹤0.05﹡P﹥0.05從表中可明顯看出，在治療開始后，治療組患者惡心、納差、上腹不適、乏力等癥狀改善的速度明顯快于對照組。2.3兩組患者治療前后HBVM、HBVDNA變化情況（見表3）表3兩組患者治療前后HBVM、HBVDNA變化比較：組別例數(shù)HBeAgHBVDNA陰性（%）陽性數(shù)陰性（%）陽性數(shù)治療組52治療三月7(17.0%)4512(23.1%)40治療六月15(29.2%)3720(38.4%)﹡32治療九月18(34.6%)﹡3422(42.3%)﹡30治療一年20(38.4%)﹡3225(48.1%)﹡27對照組50治療三月5(11.3%)458(16.0%)42治療六月6(12.0%)4410(20.0%)40治療九月8(16.0%)4211(22.0%)39治療一年10(22.0%)4013(26.0%)37注：與對照組比較﹡P＜0.05結(jié)果顯示：在HBeAg和HBVDNA陰轉(zhuǎn)方面，治療組與對照組有顯著性差異（P＜0.05），說明阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑治療與單用阿德福韋酯比較抗病毒作用增強(qiáng)。2．4副反應(yīng)（1）與對照組相比，治療組發(fā)生血肌酐升高的例數(shù)明顯減少（見表4），對照組8例，治療組2例，兩組對照有顯著性差異；但均經(jīng)增加飲水量，少量使用利尿劑等措施下降，未影響治療。表4兩組患者治療前后血肌酐變化比較：組別例數(shù)血肌酐升高例數(shù)胃腸反應(yīng)例數(shù)治療組522﹡5對照組5087注：與對照組比較﹡P＜0.05（2）治療組與對照組均可見輕微的胃腸反應(yīng)，經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)，基本不影響治療。2.5隨訪所有病例均在治療前、治療后一月、二月、三月、半年、九個月、十二個月進(jìn)行臨床癥狀、體征及相關(guān)化驗檢查（結(jié)果見前）。2.6療效機(jī)理分析慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV(乙肝病毒)，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC(原發(fā)性肝癌)及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵[2]。目前國際上醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的抗乙肝病毒的藥物有兩大類即：干擾素和核苷類藥物，在核苷類藥物中阿德福韋酯具有不易耐藥、價格低廉的優(yōu)點(diǎn)，但其血清病毒DNA的陰轉(zhuǎn)率和E抗原轉(zhuǎn)換率仍然不盡如人意；中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)、退黃、降酶、保肝等作用已得到充分肯定；但其抗乙肝病毒的作用相對較弱，我們選擇這二者聯(lián)合，取其優(yōu)點(diǎn)；從中醫(yī)角度來說慢性乙型肝炎患者多因感受疫毒之邪，邪毒不清，久負(fù)傷肝，累及脾腎，氣陰不足，精血虧虛，致病情纏綿難愈，復(fù)方蟲草散劑中蟲草、黃芪、枸杞滋補(bǔ)肝腎，益氣扶正；茵陳、丹參、柴胡、梔子清熱利濕；行氣通滯；化淤通絡(luò)；諸藥共奏益氣疏肝；清熱解毒之功效。該方攻補(bǔ)兼施；扶正與驅(qū)邪相結(jié)合；以達(dá)到毒淤同祛；脾腎同治的目的。從現(xiàn)代藥理學(xué)研究來看，天然冬蟲夏草對慢性乙型肝炎具有較好的免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化作用[3]，可提高機(jī)體免疫力、促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及巨噬細(xì)胞的功能；黃芪對人體免疫功能有良好調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及巨噬細(xì)胞的功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，能刺激和誘生內(nèi)源性干擾素[4]；枸杞的有效成分之一為枸杞多糖，它具有免疫調(diào)節(jié)、保肝、抗脂質(zhì)過氧化及降血脂等多種作用[5,6]；丹參是一種活血化瘀的中藥,通過抑制血小板的聚集,促進(jìn)纖維蛋白降解,降低血液粘滯性,改善肝臟微循環(huán),丹參作為天然的抗氧化藥,還可保護(hù)肝細(xì)胞和線粒體膜的完整性和通透性,清除有細(xì)胞毒性的氧自由基；柴胡的有效成分柴胡皂甙可改善慢性肝炎患者的肝功能；五味子具有顯著的拮抗肝細(xì)胞損傷,阻斷多種毒物對肝細(xì)胞膜的損傷,抑制毒性產(chǎn)物的生成,拮抗活性氧自由基;抑制肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化的作用[7]；梔子具有解熱作用,并對膽紅素增高有輕度抑制作用；茵陳具有消除炎癥,擴(kuò)張膽管,加速膽汁排泄,改善循環(huán),抑制過敏反應(yīng)等作用[8,9]。諸藥聯(lián)合應(yīng)用能提高免疫功能，促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能，抑制HBVDNA的復(fù)制，保護(hù)肝細(xì)胞膜；防治肝損傷及肝纖維化，改善肝功能。經(jīng)過臨床觀察，阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草沖劑治療早期能明顯改善癥狀、較快恢復(fù)肝功能；治療半年后可提高血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及E抗原轉(zhuǎn)換率，療效優(yōu)于單用阿德福韋酯；并可降低副作用的發(fā)生。值得在臨床尤其在我州推廣應(yīng)用。三、結(jié)論慢性乙型肝炎的病原為乙肝病毒，其治療是一個長期的過程，但是到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)一種在體內(nèi)能夠直接殺滅乙肝病毒的藥物。目前國際國內(nèi)公認(rèn)的抗病毒藥物主要有干擾素及核苷類藥物，但療效仍不盡如人意；聯(lián)合治療是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的一種選擇，但干擾素聯(lián)合拉米夫定的治療已經(jīng)證明不能提高抗病毒療效，核苷類藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物或者核苷類藥物聯(lián)合苦參素治療都在探索之中，而且這些聯(lián)合大多費(fèi)用昂貴。我們用阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草散劑治療慢性乙型肝炎不僅能明顯改善癥狀、恢復(fù)肝功能，而且能提高血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及E抗原轉(zhuǎn)換率，療效優(yōu)于單用阿德福韋酯；且副反應(yīng)小，價格較低，值得推廣。四、討論阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方蟲草沖劑能明顯改善癥狀、較快恢復(fù)肝功能；并能增強(qiáng)抗乙肝病毒的作用，而且副作用??；療效優(yōu)于單用阿德福韋酯。但是，慢性乙型肝炎的治療是一個長期的過程，該項目研究時間尚較短，所選病例數(shù)不夠多，以后我們將繼續(xù)擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)一步深入研究。其次該技術(shù)治療乙肝患者具有明顯療效，雖然治療一年總費(fèi)用較其他的兩種抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用、或者抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合應(yīng)用為低，但總體上費(fèi)用仍偏高，有待尋求解決辦法。參考文獻(xiàn)[1]病毒性肝炎防治方案《中華肝臟病雜志》2000年第8卷第6期324頁[2]慢性乙型肝炎防治指南《中華肝臟病雜志》2005年第13卷12期881頁[3]邱德凱,曾民德等.冬蟲夏草多糖脂質(zhì)體治療慢性乙型肝炎的研究《中華消化雜志》,1991,11(2)∶69[4]周勝生，顧蕙芳等.黃芪注射液治療慢性乙型肝炎68例觀察.《實用中醫(yī)雜志》1998，14（8）：41[5]董進(jìn)文,胡慶和等.枸杞多糖的藥理學(xué)進(jìn)展.《中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志》,1998,4(5):5456.[6]羅瓊,嚴(yán)俊等.枸杞及其多糖對家兔血脂的影響.《營養(yǎng)學(xué)報》,1997,19(4):415~418.[7]楊覺民,錢義順.五味子聯(lián)合黃芪飲片治療慢性乙型肝炎.《江西中醫(yī)藥》2003,5(5)[8]迪軍榮,白文良等利膽退黃湯治療急性黃疸型肝炎32例《陜西中醫(yī)》2003,24（1）,28[9]郭雅明,劉翠峰 茵陳蒿湯加味治療急性黃疸性肝炎45例.《光明中醫(yī)》2003,2,32
