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疾?。? 橫紋肌肉瘤
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橫紋肌樣瘤 （Rhabdoid tumor）什么是橫紋肌樣瘤？橫紋肌樣瘤（rhabdoidtumor）是一種罕見的、快速生長的惡性腫瘤。這種疾病可能在孩子的腎臟、軟組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）中形成，在腦部被稱為非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤(ATRT)。橫紋肌樣瘤通常發(fā)生在嬰兒和幼兒身上，平均診斷年齡為15個月，發(fā)病率不到百萬分之一。之所以被稱為橫紋肌樣瘤，是因為它們的細胞在顯微鏡下看起來像橫紋肌母細胞。橫紋肌母細胞是發(fā)育成肌肉的細胞。橫紋肌樣瘤擴散迅速，難以治療。什么原因導致橫紋肌樣瘤？SMARCB1基因的突變會導致大多數(shù)橫紋肌樣瘤。該基因也被稱為INI1、SNF5和BAF47，是一種腫瘤抑制基因，可產(chǎn)生一種有助于控制細胞生長的蛋白質。該基因的突變可導致腫瘤細胞快速生長。另一種罕見的腫瘤抑制基因SMARCA4基因的突變會導致橫紋肌樣瘤。雖然有些孩子出生時就帶有從父母遺傳的突變基因，但大多數(shù)橫紋肌樣瘤發(fā)生在沒有該病家族史的人身上。這些病例是由于自發(fā)發(fā)生的新的基因突變而導致的，即體細胞突變（somaticmutation）。橫紋肌樣瘤的癥狀有哪些？橫紋肌樣瘤的癥狀取決于孩子的年齡和腫瘤的位置。癥狀通常始于孩子體內腫瘤生長的位置附近。這些癥狀可能包括神經(jīng)麻痹、呼吸困難或孩子腹部出現(xiàn)腫塊。由于腫瘤擴散迅速，體征和癥狀可能迅速出現(xiàn)。橫紋肌樣瘤的其他癥狀可能包括：發(fā)燒、頭痛、尿液中有血（血尿）、惡心和嘔吐、淋巴結腫大、易怒、食欲下降、異常嗜睡、頭部尺寸增大（嬰兒）、失去平衡或行走困難。惡性橫紋肌樣瘤如何診斷？懷疑橫紋肌樣瘤的患兒需完善相關檢查以明確診斷：超聲波：簡單易重復，無創(chuàng)傷。計算機斷層掃描(CT)；磁共振成像（MRI）；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神經(jīng)系統(tǒng)檢查或神經(jīng)檢查是一種檢查您孩子的大腦、脊髓和神經(jīng)功能的身體檢查。腰椎穿刺：腰椎穿刺或脊椎穿刺可從孩子的脊柱采集腦脊液(CSF)樣本。病理學家在顯微鏡下檢查樣本中是否有癌癥跡象。橫紋肌樣瘤與其他腫瘤影像上，甚至在腫瘤細胞形態(tài)上可能會很相似，因此可能需要進一步的檢測包括：腫瘤活檢：在腫瘤診斷中，活檢后病理檢測仍是金標準，必要時可通過穿刺獲取腫瘤組織以達到準確診斷。腫瘤組織免疫標記物INI1（SMARCB1基因的蛋白產(chǎn)物）可用于鑒別診斷基因檢測：以檢測SMARCB1和SMARCA4基因是否存在突變。?惡性橫紋肌樣瘤的治療方案有哪些？由于這種腫瘤罕見且具有侵襲性，因此沒有明確的治療標準，治療方案可能會存在一定差異，但總體治療包括手術、放療和化療等多種方法的綜合治療外科手術：在大多數(shù)情況下，治療惡性橫紋肌樣瘤的第一步是手術。外科醫(yī)生通常會在活檢時嘗試切除整個腫瘤。根據(jù)腫瘤的大小和位置，行部分腎切除或根治性腎切除。化療：手術后，患有惡性橫紋肌樣瘤的兒童將接受非常強的化療，化療是一組干擾癌細胞生長或繁殖能力的藥物。不同種類的化療藥物以不同的方式對抗癌細胞并縮小腫瘤。通常會使用多種化療藥物。某些化療藥物可能會根據(jù)所治療的癌癥類型以特定順序給藥。放射治療：六個月以上的兒童也可能接受放射治療作為治療的一部分。高劑量化療聯(lián)合干細胞移植：高劑量化療有可能殺死更多癌細胞，但也會殺死健康細胞，包括骨髓中的造血細胞。為了解決這個問題，在進行高劑量化療之前，會收集并儲存患兒的部分骨髓。治療結束后，孩子將恢復自己儲存的健康血細胞，以促進正常的身體和器官功能。臨床試驗：對于部分常規(guī)治療效果不佳的患兒可嘗試臨床試驗。這些選擇可能包括新型化療、靶向治療或免疫治療藥物。支持治療：支持性護理是預防和治療感染、治療副作用和并發(fā)癥的治療方法，也是預防疾病和治療的短期和長期并發(fā)癥的重要組成部分。惡性橫紋肌樣瘤的兒童的預后如何？預后取決于許多不同的因素：疾病的程度腫瘤的大小和位置顯微鏡下觀察的腫瘤特征有無轉移腫瘤對治療的反應年齡和整體健康狀況孩子對特定藥物、手術或療法的耐受性新的治療方法總體而言，惡性橫紋肌樣瘤極具侵襲性且難以治療?；颊咦畛跬ǔχ委煼磻己茫谥委熎陂g或治療后不久復發(fā)仍是一種風險。SMARCB1種系突變的兒童也存在罹患第二腫瘤的高風險。及時就醫(yī)和適當治療對于最佳預后至關重要。如何聯(lián)系我們?上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院小兒普外科，武志祥副主任醫(yī)師，聯(lián)系方式如下：周一上午專家門診，周四下午特需門診（新華醫(yī)院28號樓4樓）；新華兒童腫瘤外科住院病房（新華醫(yī)院27號樓六樓）直接聯(lián)系武志祥副主任醫(yī)師（好大夫）本文僅代表一般情況及科普目的，具體個體需充分了解病情及相關檢查情況下做出相符合的專業(yè)處理意見，謝謝！?
非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點發(fā)現(xiàn)非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點發(fā)現(xiàn)曾輝醫(yī)生按：1、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次報道，占兒童腦腫瘤的1-2%，在3歲以內的嬰幼兒腦腫瘤中，約占10-20%，中位生存期17個月，2002年第一次報道存活超過5年的病例。2、目前的仍以手術、放療及化療的綜合治療，治療方案不統(tǒng)一。3、放療是治療本病的有效組成部分。AT/RT患兒總體生存率偏低，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。但因考慮到放療導致的遠期神經(jīng)認知障礙，3歲及以下患兒常常被拒絕施行放療。4、血腦屏障的存在，藥物濃度不高，傳統(tǒng)化療療效受限。非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）的綜合治療探討右腎橫紋肌樣瘤（MRTK）/腎母1例（男4月2月）報道并文獻分析-來自湖北安陸橫紋肌樣瘤(RT)是主要發(fā)生于嬰幼兒的一種高度惡性腫瘤，可出現(xiàn)在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)橫紋肌樣瘤也稱為非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)發(fā)生率為百萬分之8.1。ATRT是最常見的嬰兒腦腫瘤之一，約占1歲以下兒童胚胎性腦腫瘤的40-50%，同時ATRT也是一種及其兇險、很難治愈的兒童腦腫瘤。近期研究發(fā)現(xiàn)ATRT由3個分子亞群組成，分別被稱為SHH、TYR和MYC。不同亞群具有不同的疾病模式和信號特征。近日，多倫多兒童醫(yī)院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士領導的研究團隊在Neuro-Oncology上發(fā)表了題為Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的論文，研究人員利用ATRT亞群特異性細胞系對465個激酶抑制劑進行了藥物敏感性篩選，并應用多組學分析研究了激酶抑制劑對ATRT細胞產(chǎn)生藥效的潛在分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，ATRT細胞系對靶向PI3K和MAPK信號通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制劑廣泛敏感。同時，MYC/TYR亞群的ATRT細胞對主要靶向受體酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制劑（MKIs）具有高度敏感性。通過聯(lián)合用藥研究、對ATRT亞群關鍵信號依賴性的分析以及體內外藥效實驗，研究人員證明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與PI3K和MAPK信號通路抑制劑聯(lián)用是治療ATRTMYC/TYR亞群的一種新的重要策略。同時，ERBB2信號通路是治療ATRTMYC/TYR亞群的潛在靶點。由于ATRT細胞系在體外可以再現(xiàn)亞群特異性的信號依賴性，為研究和確定新的亞群靶向療法提供了重要的替代模型。研究人員選取了亞群代表性高的細胞系，對465個激酶抑制劑進行了藥物敏感性篩選。在藥物篩選實驗中，研究人員測定了不同藥物濃度下ATRT細胞的存活率，由此計算EC50值，并對亞群選擇性的抑制劑和廣泛作用的抑制劑展開分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的細胞系，且前期研究表明TYR和MYC亞群之間存在信號特征重疊，本研究中將MYC細胞稱為MYC/TYR細胞。首先，研究人員通過WelchesT檢驗，對不同亞群間每種抑制劑的EC50值進行了比較，分別發(fā)現(xiàn)了10種和15種在SHH和MYC/TYRATRT細胞中EC50顯著低于其他化合物的抑制劑。與前期研究一致，在MYC/TYR細胞中觀察到PDGFRB信號抑制劑達沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同時，MYC/TYR細胞系對其他的廣譜多激酶抑制劑（MKIs）也高度敏感，這些MKIs的靶點高度重合于受體酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15個MYC/TYR特異性MKIs中有8個抑制ErbB家族成員，提示ATRT的生存可能依賴于ErbB信號。由于觀察到一組對不同ATRT細胞系具有廣泛活性的抑制劑，研究人員猜測這些抑制劑可能作用于ATRT依賴的基本腫瘤維持途徑。于是對6種不同ATRT細胞系中的EC50進行排序計算，發(fā)現(xiàn)藥效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信號通路、CDK、AURK激酶和PLK1。這些靶點已被研究證明與橫紋肌樣瘤和ATRT的生物學相關，這進一步支持了它們在驅動ATRT中的重要作用。隨后，研究人員對ATRT廣譜抑制劑進行了聯(lián)合用藥研究。此前，研究人員曾報道過達沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亞群。在本研究中，達沙替尼對MYC/TYR細胞系的平均EC50也非常低，約為0.10uM。進一步研究發(fā)現(xiàn)，達沙替尼雖然可以通過延長G1期阻滯抑制MYC/TYR細胞增殖，但單獨使用達沙替尼不足以誘導細胞凋亡。由于WesternBlot分析發(fā)現(xiàn)治療后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上調，研究人員推斷，在PDGFR信號受到抑制的情況下，達沙替尼治療后這些通路的激活可能促進了腫瘤細胞生存。這提供了一個合乎邏輯的共靶向通路，并促使研究者進一步研究與達沙替尼協(xié)同作用的可靶向腫瘤基本維持途徑的廣譜藥物，以增強其療效。于是，他們評估了兩種排名靠前的廣譜藥物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作為潛在的組合藥物。使用劑量對矩陣處理BT-16細胞系，并利用藥物協(xié)同分析工具BRAID對結果進行分析。研究人員發(fā)現(xiàn)，達沙替尼與雷帕霉素聯(lián)用具有顯著的協(xié)同作用，κ值為7.73。達沙替尼和曲美替尼的協(xié)同作用程度略低，κ值為3.89。這為協(xié)同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信號通路提供了有力的依據(jù)。接下來，研究人員研究了ERBB2在MYC/TYR細胞中的表達以及對MYC/TYR細胞存活的作用。他們分別使用qRT-PCR技術和基因表達陣列技術檢測了ErbB家族成員（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT細胞系和原發(fā)性ATRT中的表達。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表達顯著高于SHH細胞系和原發(fā)ATRTs。同時，ERBB2蛋白表達僅在MYC/TYR細胞系中被檢測到，這表明對EGFR/ERBB2抑制劑的敏感性可能由ERBB2介導。隨后，研究人員用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下調后ATRT細胞活率下降的原因。他們發(fā)現(xiàn)，ERBB2缺失導致的細胞增殖缺陷很可能由對PI3K信號的調節(jié)所介導，而ERBB2表達并不影響MAPK信號。為了了解驅動ERBB2表達的因素，研究人員隨后檢測了原發(fā)性ATRT的全基因組測序（WGS）和從甲基化及SNP陣列獲得的拷貝數(shù)數(shù)據(jù)，他們觀察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突變和結構改變水平較低。這表明ERBB2異常表達并非由基因組變異引起。于是他們對驅動ATRT腫瘤生物學的轉錄異構體進行了研究。對19個腫瘤樣本進行的RNASeq分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)ATRT中存在兩種ERBB2異構體。其中較短的異構在MYC/TYRATRT中高度特異性富集，并且是ATRT中表達的主要異構體。這些發(fā)現(xiàn)表明，與PDGFRB一樣，ERBB2異構體在ATRT中的表達也可能受到表觀遺傳調控。接下來，為了研究ERBB2異構體特異性表達的潛在表觀遺傳調控，研究人員應用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鑒定了可及的活性增強子并將其與ERBB2的表達狀態(tài)相關聯(lián)。圖譜分析揭示了ERBB2上游的推測的5個遠端增強子元件（EnhA-E），其中僅EnhE（預測其調控ERBB2的活性啟動子）在MYC/TYRATRTs中表現(xiàn)為特異性低甲基化和開放狀態(tài)。此外，對EnhE區(qū)域的結合位點分析發(fā)現(xiàn)了多個與癌癥通路有關的轉錄因子，這些因子在MYC/TYR中出現(xiàn)不同程度的上調。最后，在SHH和MYC/TYR細胞系上進行的針對H3K27Ac的鄰位連接輔助ChIPSeq，進一步驗證了EnhE與ERBB2啟動子之間的相互作用，證明EnhE的表觀遺傳調控驅動了MYC/TYRATRTs中ERBB2異構體的特異性表達。為了將MYC/TYRATRT依賴ERBB2表達的研究結果轉化成可行的療法，研究人員重新篩選了6個可用于臨床（至少處于3期臨床試驗階段）的ERBB2/EGFR抑制劑子集，包括達可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR細胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被選為進一步驗證的對象。對阿法替尼治療后的ATRT細胞進行增殖、凋亡和細胞周期分析以及定量WesternBlot，發(fā)現(xiàn)阿法替尼能引起細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信號轉導。最后，臨床前藥效學研究證明了阿法替尼在原位ATRT異種移植模型中能延長小鼠的生存期。顱內異種移植BT-16的NSG小鼠從植入后第7天開始連續(xù)20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶劑對照。與對照組（47天）相比，接受阿法替尼治療的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明顯延長。對植入BT-16后30天開始連續(xù)用阿法替尼（25毫克/千克）或對照溶劑治療4天的小鼠的異種移植物進行了免疫組化分析。結果顯示，與對照組相比，阿法替尼治療組小鼠的異種移植物中，ERBB2信號轉導的下游靶點AKT蘇氨酸308磷酸化減少,Ki67降低，caspase3裂解的細胞數(shù)量增加?？傊?，研究人員通過對465個激酶抑制劑的藥敏性篩選和作用機制分析，發(fā)現(xiàn)了一種針對MYC/TYR亞型ATRTs的有效聯(lián)合療法，并證明了ERBB2信號在MYC/TYRATRTs中的關鍵作用。在臨床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延長異種移植瘤小鼠的生存期，為治療MYC/TYRATRTs提供了一種有希望的候選療法。
非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）的綜合治療探討非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors)的綜合治療探討右腎橫紋肌樣瘤（MRTK）/腎母1例（男4月2月）報道并文獻分析-來自湖北安陸非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點發(fā)現(xiàn)一、概述：1、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次報道，占兒童腦腫瘤的1-2%，在3歲以內的嬰幼兒腦腫瘤中，約占10-20%，中位生存期17個月，2002年第一次報道存活超過5年的病例。2、目前的仍以手術、放療及化療的綜合治療，治療方案不統(tǒng)一。3、放療是治療本病的有效組成部分。AT/RT患兒總體生存率偏低，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。但因考慮到放療導致的遠期神經(jīng)認知障礙，3歲及以下患兒常常被拒絕施行放療。4、血腦屏障的存在，藥物濃度不高，傳統(tǒng)化療療效受限。曾輝醫(yī)生按：年齡不是兒童放療的絕對禁忌癥，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。二、AT/RT的認識進展SMARCB1、SMARCA4等缺失為關鍵基因位點，導致SWI/SNF復合體失能部分合并其他橫紋肌樣瘤(橫紋肌樣瘤易感綜合征RTPS)表觀遺傳學聚類分析可分為MYC、SHH、TYR三個亞型:在發(fā)病年齡、好發(fā)部位、基因改變有差異Dasatinib和nilotinib(TK)及EZH2抑制劑(UN1999)對SHH亞型細胞株有抑制作用CAR-T療法在MYC亞型動物模型中有效影響預后的因素1、發(fā)病年齡2、切除程度/播散轉移3、是否放療綜合治療是目前狀況下的現(xiàn)實選擇盡早放療：局部/全中樞放療大劑量化療治療兒童AT/RT1、經(jīng)過多項臨床試驗驗證，主要有效的病種為胚胎來源的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，而這也是兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，好發(fā)、難治的病種。2、不足3歲的兒童的神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，因放療受限，更突出了化療的必要性。減少/推遲/避免放療。3、使用高劑量化療，使透過血腦屏障的藥物濃度峰值達到有效殺傷腫瘤細胞的范圍。4、此后使用預凍存自體干造血細胞回輸體內，預防感染和出血，度過骨髓荒蕪期。治療經(jīng)驗（深圳市兒童醫(yī)院）2018-2022年我科共收治15例ATRT患兒;后顱窩9例，幕上大腦半球3例，三腦室基底節(jié)、松果體各1例;所有患兒中年齡最小6月，最大5歲，中位年齡1歲9月，平均年齡約1歲7月，截止目前存活5例，死亡10例;有9例在我院以HeadStartⅢ方案行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植，截止目前，最長生存時間為6年6月，腫瘤仍未復發(fā);其中≤3歲患兒5例，到目前為止存活并繼續(xù)保持隨訪3例，2例死亡。方案EU-RHAB:9+IVTACNS0333:2+3HSⅢ:5+3SickkidsSOCATRT:3+3縮短誘導，提前加強清髓治療(相應治療副反應更大，但后期患兒生存率更高)維持治療SickKidssoc鞘注:托泊替康口服:他莫昔芬+異維A酸MEMMAT鞘注:依托泊苷，阿糖胞苷口服:沙利度胺，塞來昔布，非諾貝特靜脈:貝伐單抗低強度MEMMAT-based化療是大劑量化療之外的另一種思路免疫治療和靶向治療1.B7-H3CAR-T/CAR-NK2.EZH2阻滯劑:他澤司他小結：1.ATRT目前仍需要手術-化療-放療的綜合治療模式,大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植治療AT/RT，是現(xiàn)階段可選的治療手段，少數(shù)患兒通過治療可以長期存活。仍然需要更多的樣本量支持。治療時機是關鍵。2.針對低齡的AT/RT患兒，治療方式仍然推薦綜合治療，其中手術和化療方案仍為主導，鑒于其對放療的敏感性及腫瘤的惡性程度，預后極差等因素，建議放寬放療的指征。3.腦脊液細胞學檢查在綜合治療和維持治療/隨訪過程中有著重要作用。4.分子分型拓展了疾病認識，但尚未解決臨床困境。5.靶向治療、免疫治療是新的希望。
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