預(yù)后不良 mCRPC 治療策略的新探索（2021ASCO)
前列腺癌是雄激素依賴的腫瘤類型，因此去勢治療（ADT）是其特異性治療手段，但 ADT 治療后疾病會(huì)無法避免地進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）階段。而新型內(nèi)分泌藥物（阿比特龍、恩扎盧胺、阿帕他胺等）的問世，不僅顯著提高了 mCRPC 患者的生存，也通過適應(yīng)癥前移以實(shí)現(xiàn)更多前列腺癌患者的預(yù)后和生活質(zhì)量的改善。但是，目前針對(duì)患者人群的選擇和新型內(nèi)分泌藥物的選擇，需要進(jìn)行更為深入的機(jī)制研究。本文梳理了 2021 ASCO 中前列腺癌新型內(nèi)分泌治療的前沿進(jìn)展，希望能為臨床治療實(shí)踐提供啟示。真實(shí)世界中循環(huán)腫瘤細(xì)胞可預(yù)測 mHSPC 生存結(jié)果在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者（mHSPC）中，患者的腫瘤負(fù)荷與患者預(yù)后密切相關(guān)，而循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）作為一定程度上反映腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)，已有研究證實(shí)在 SWOG1216 試驗(yàn)的 mHSPC 患者中，基線高 CTC 與較差的生存結(jié)果密切相關(guān)[1]。2021 ASCO 的第 5077 項(xiàng)摘要進(jìn)一步驗(yàn)證了真實(shí)世界中 CTC 與生存的相關(guān)性，該研究對(duì) 103 位真實(shí)世界中的 mHSPC 患者進(jìn)行了分析[2]。結(jié)果顯示，CTC 計(jì)數(shù)更高的患者突變基因數(shù)更多（p = 0.017）、TP53 突變率更高（p = 0.036）。在單變量分析和多變量分析中均顯示，CTC 計(jì)數(shù)與無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）存在顯著相關(guān)性?；€ CTC ≥ 5 的患者，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。圖 1 真實(shí)世界 mHSPC 患者中 CTC 與 PFS 和 OS 的相關(guān)性（以 HR 顯示）皮質(zhì)醇可作為阿比特龍療效的預(yù)測指標(biāo)阿比特龍作為 CYP17 抑制劑，可抑制雄激素的生成。根據(jù)研究顯示，阿比特龍血藥谷濃度（Cmin）> 8.4 ng/mL 與更長的 PFS 存在相關(guān)性。然而阿比特龍的血藥谷濃度并不能代表 CYP17 的抑制程度。而盡管睪酮水平對(duì)于 CYP17 酶的抑制存在一定指示意義，但由于 ADT 藥物的聯(lián)合使用，睪酮水平并不能客觀顯示出 CYP17 的抑制程度。2021 ASCO 第 5035 項(xiàng)摘要?jiǎng)t揭示了皮質(zhì)醇作為 CYP17 抑制程度和阿比特龍療效的預(yù)測指標(biāo)[3]。研究顯示，阿比特龍血藥谷濃度與皮質(zhì)醇水平之間存在相關(guān)性，且 PSA 應(yīng)答的患者的皮質(zhì)醇水平更低。皮質(zhì)醇 > 3.03 ng/mL 的患者的中位 PFS 僅為 3.7 個(gè)月，而皮質(zhì)醇 < 3.03 ng/mL 的患者中位 PFS 為 13.8 個(gè)月。這一研究提示，對(duì)于采用阿比特龍治療的患者，皮質(zhì)醇可作為療效的預(yù)測指標(biāo)。在給藥過程中對(duì)皮質(zhì)醇水平進(jìn)行監(jiān)測，對(duì)患者對(duì)阿比特龍藥物的敏感性和治療方案的選擇具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。阿帕他胺聯(lián)合阿比特龍可改善不良預(yù)后亞組的生存ACIS 研究對(duì)阿帕他胺和阿比特龍?jiān)?mCRPC 中的療效進(jìn)行了臨床有效性探索，研究顯示在未接受化療的 mCRPC 患者中，與阿比特龍+潑尼松+ADT 相比，阿帕他胺+阿比特龍+潑尼松+ADT 聯(lián)合治療，使患者影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）延長 6 個(gè)月，影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 31%，充分證實(shí)了聯(lián)合用藥的療效[4]。2021 ASCO 的第 5037 項(xiàng)摘要報(bào)道了 ACIS 研究的亞組分析結(jié)果[5]。對(duì)于有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，阿帕他胺+阿比特龍治療組和阿比特龍治療組的中位 rPFS 為 16.4 個(gè)月 vs 8.3 個(gè)月（HR 0.69），中位總生存期（OS）為 29.7 個(gè)月 vs 24.4 個(gè)月（HR 0.76）。在年齡 ≥ 75 歲的患者亞組中，阿帕他胺+阿比特龍治療組和阿比特龍治療組的 rPFS 為 24.7 個(gè)月 vs 16.0 個(gè)月（HR 0.54），OS 為 34.9 個(gè)月 vs 27.9 個(gè)月（HR 0.75）。圖 2 ACIS 不良預(yù)后亞組（內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和年齡 ≥ 75 歲）的臨床獲益對(duì)比相對(duì) mCRPC 總體人群而言，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和年齡 ≥ 75 歲具有預(yù)后不良的特征，而在阿比特龍基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕他胺治療能顯著延長這部分患者的生存，同時(shí)改善至化療時(shí)間、疼痛進(jìn)展時(shí)間和止痛藥物使用情況，從而改善其預(yù)后。AR-V7 對(duì)恩扎盧胺治療存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的 mCRPC 患者的指導(dǎo)價(jià)值約 10%-30% 的 mCRPC 患者中會(huì)出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，因?yàn)閮?nèi)臟轉(zhuǎn)移提示預(yù)后較差，因此針對(duì) mCRPC 的藥物臨床試驗(yàn)會(huì)排除內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。2021 ASCO 第 5052 項(xiàng)摘要中，報(bào)道了一項(xiàng)恩扎盧胺治療存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的 mCRPC 患者的 II 期研究結(jié)果。該研究共入組了 68 位存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的 mCRPC 患者，其中 27 位、6 位、55 位患者分別存在肺、肝、區(qū)域外淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移病灶。該研究通過 CTC 和 AR-V7 檢測，判斷 AR-V7 表達(dá)與療效的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，3 個(gè)月的疾病控制率（DCR）為 67%。而在治療 3 個(gè)月后出現(xiàn)進(jìn)展的患者中，其中 75% 患者基線 AR-V7 為陽性。AR-V7 剪接變異體近年來越來越受到重視，其表達(dá)狀態(tài)與阿比特龍、恩扎盧胺的療效密切相關(guān)。在 mCRPC 患者中應(yīng)用新型內(nèi)分泌藥物之前有條件進(jìn)行 AR-V7 檢測，可以對(duì)療效進(jìn)行預(yù)測，及時(shí)進(jìn)行治療方案的調(diào)整和轉(zhuǎn)換。靶向 AR 和 AR 剪接變異體（AR-SV）的新型內(nèi)分泌藥物mCRPC 是前列腺癌的終末階段，新型內(nèi)分泌藥物如阿比特龍、恩扎盧胺等在 mCRPC 階段有確證的臨床獲益。但隨著長期用藥，患者會(huì)無法避免地出現(xiàn)耐藥， 而常見的耐藥機(jī)制包括 AR 過表達(dá)、突變以及 AR-SV 的產(chǎn)生。常見的 AR-SV 如 AR-V7 表達(dá)，通常導(dǎo)致阿比特龍/恩扎盧胺的療效不佳，因此克服 AR-SV 介導(dǎo)的新型內(nèi)分泌藥物耐藥成為藥物研發(fā)的重點(diǎn)。2021 ASCO 第 5031 項(xiàng)摘要報(bào)道了一個(gè)新型內(nèi)分泌藥物的首次人體試驗(yàn)，TAS3681 是一個(gè)新型的口服 AR 拮抗劑，能下調(diào) AR 和 AR-SV 的活性[6]。在 I 期研究中，受試者為經(jīng)阿比特龍和/或恩扎盧胺治療失敗，且經(jīng)過至少一線化療失敗的 mCRPC 患者。在 10 個(gè)劑量組中共入組了 56 例受試者，探索出藥物的最佳給藥劑量為 300 mg BID。TAS368 的最常見治療相關(guān)不良反應(yīng)為：惡心（57.1%）、高膽紅素血癥（37.5%）、疲乏（32.1%）等。在 600 mg QD 劑量組中，腫瘤緩解率為 23.1%，在 300 mg BID 劑量組中，腫瘤緩解率為 22.2%。在接受過多線治療、對(duì)多藥耐藥的 mCRPC 患者中，TAS3681 顯示出了可控的安全性特征以及初步的有效性，需要進(jìn)一步的臨床研究充分驗(yàn)證其臨床獲益，它下調(diào) AR-SV 活性的機(jī)制可能使其成為阿比特龍/恩扎盧胺耐藥后的治療選擇。總結(jié)新型內(nèi)分泌藥物已經(jīng)成為晚期前列腺癌治療的關(guān)鍵藥物，能顯著延長患者生存期、改善預(yù)后。在診療過程中，患者的篩選以及對(duì)藥物療效的預(yù)測是選擇用藥方案的重要依據(jù)。2021 ASCO 會(huì)議上有眾多研究旨在為新型內(nèi)分泌藥物探索最合適的細(xì)分人群，同時(shí)新藥的研究也層出不窮，剪接變異體的機(jī)制探索以及靶向性的新藥研發(fā)對(duì)于新型內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義。參考文獻(xiàn)1. Goldkorn A, Tangen C, Plets M, Morrison GJ, Cunha A, Xu T, Pinski JK, Ingles SA, Triche T, Harzstark AL, Kohli M, MacVicar GR, Vaena DA, Crispino AW, McConkey DJ, Lara PN Jr, Hussain MHA, Quinn DI, Vogelzang NJ, Thompson IM Jr, Agarwal N. Baseline Circulating Tumor Cell Count as a Prognostic Marker of PSA Response and Disease Progression in Metastatic Castrate-Sensitive Prostate Cancer (SWOG S1216). Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1967-1973.2. ASCO (2021)-Abstract 5077: Umang Swami, et al. Correlation of baseline circulating tumor cells (CTC) and associated genomic profile with survival outcomes in patients (pts) with metastatic castrationsensitive prostate cancer (mCSPC) in a real-world cohort.3. ASCO (2021)-Abstract 5035: Maaike Bruin, et al. Cortisol as biomarker for CYP17 inhibition in mCRPC patients treated with abiraterone acetate.4. ASCO-GU (2021)-Abstract 9: Dana E. Rathkopf, et al. Final results from ACIS, a randomized, placebo (PBO)-controlled double-blind phase 3 study of apalutamide (APA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) versus AAP in patients (pts) with chemo-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).5. ASCO (2021)-Abstract 5037: Fred Saad, et al. Analysis of two poor prognosis subgroups in ACIS evaluating apalutamide + abiraterone acetate plus prednisone (APA + AAP) versus placebo (PBO) + AAP in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).6. ASCO (2021)-Abstract 5031: Johann S. De Bono, et al. First-in-human study of TAS3681, an oral androgen receptor (AR) antagonist with AR and AR splice variant (AR-SV) downregulation activity, in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) refractory to abiraterone (ABI) and/or enzalutamide (ENZ) and chemotherapy (CT).
胡明球 茂名市人民醫(yī)院 泌尿外科
