兒童內(nèi)分泌科

個(gè)人原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處！談到激素治療，很多人都害怕，會(huì)不自然地想到“肯定會(huì)有很多副作用” ，這是將其他激素，都與腎上腺皮質(zhì)激素相混淆了造成的。其實(shí)，內(nèi)分泌激素有多種多樣，不僅有腎上腺糖皮質(zhì)激素，還有甲狀腺素、甲狀旁腺素、性激素、生長(zhǎng)激素、退黑素、抗利尿激素、瘦素、脂聯(lián)素等等，現(xiàn)在連維生素D都可歸為激素的范圍。各種內(nèi)分泌激素的功能與副作用完全不同，由于醫(yī)學(xué)上使用最多的激素就是腎上性皮質(zhì)激素如：強(qiáng)的松、地塞米松、氫化可的松等，它副作用確實(shí)很大，但人體內(nèi)有100多種激素，多數(shù)并不是都象腎上腺皮質(zhì)激素那樣有很大副作用。如甲狀腺功能減低者，長(zhǎng)期合理使用左甲狀腺素幾乎沒有副作用，糖尿病人一輩子使用胰島素，并不會(huì)影響其他內(nèi)分泌功能，且不使用反而可能立即致命。孩子們?nèi)变\、缺鈣需要補(bǔ)，缺甲狀腺素也需要補(bǔ)，為什么生長(zhǎng)素缺乏不需要補(bǔ)？特別是補(bǔ)充體內(nèi)不足時(shí)，至少有有利于健康的一面。當(dāng)然，重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）畢竟是外來的，還是會(huì)有一些副作用的。如偶見注射部位疼痛，發(fā)麻，發(fā)紅及腫脹等，一般無需處理，多可自行緩解。個(gè)別患者會(huì)引起水鈉潴留，關(guān)節(jié)疼痛等，這時(shí)只要減低用藥劑量或稍停一段時(shí)間即會(huì)緩解或消除。近期美國還有一例使用生長(zhǎng)素后出現(xiàn)股骨頭滑脫的報(bào)道，但畢竟極少見。另外，應(yīng)用rhGH者，由于過去生長(zhǎng)多數(shù)較慢，生長(zhǎng)增快后，甲狀腺素的利用可能會(huì)增加，極少數(shù)可能因甲狀腺素未能及時(shí)調(diào)整而出現(xiàn)相對(duì)性甲減（需要短期補(bǔ)充）或調(diào)整過度（一般不需要用藥），生長(zhǎng)激素本身人抑制糖代謝的作用，偶見血糖偏高現(xiàn)象，因此需要定期監(jiān)測(cè)甲狀腺素與血糖。不過，由于生長(zhǎng)激素半衰期（藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間）很短，只有20-30分鐘，注射的藥物，因?yàn)檫€有一個(gè)吸收過程，半衰期也只有1小時(shí)左右，很快就會(huì)在體內(nèi)代謝完畢，不在體內(nèi)造成長(zhǎng)期蓄積，不引起長(zhǎng)期副作用。否則，生長(zhǎng)激素也不需要每天注射了。且正常人也每天分泌生長(zhǎng)激素，注射藥物盡量與自身分泌峰重疊，不抑制自身生長(zhǎng)激素分泌。既然rhGH有一定的副作用，那么有沒有一些辦法去減少它的發(fā)生？青霉素過敏可危及生命，那么我們事先做皮試，能不能減少這種情況的發(fā)生？生長(zhǎng)素治療前，如果詳細(xì)檢查，是不是也有可能減少副作用的發(fā)生？首先要嚴(yán)格掌握用藥指征，需要使用者才去使用。任何藥都不可能完全沒有副作用，確實(shí)需要使用的，有副作用也得用，不需要使用的，沒副作用也不用。其次，使用rhGH前，需要做垂體磁共振、肝腎功能、血糖、乙肝兩對(duì)半等詳細(xì)檢查。rhGH也不是人人都能用，還有一些禁忌癥，如活動(dòng)性腫瘤、糖尿病合并視網(wǎng)膜變等。由于生長(zhǎng)激素會(huì)促進(jìn)各個(gè)組織器官的生長(zhǎng)，如果體內(nèi)存在腫瘤也一樣會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)（但沒有腫瘤者，不誘發(fā)腫瘤產(chǎn)生；家族中有腫瘤史也不是兒童使用rhGH的禁忌癥，因?yàn)榧易逯欣先丝隙]用過生長(zhǎng)激素，他們所患者的腫瘤，肯定不是注射生長(zhǎng)激素造成的）。排除一些不適合使用rhGH的因素后，才能使用rhGH，這樣會(huì)提高rhGH治療的安全性。第三，使用rhGH前，需要做生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，檢查胰島素樣生長(zhǎng)因子等，了解需要使用rhGH者自身的生長(zhǎng)激素分泌水平，才能正確掌握rhGH的使用劑量（劑量過小可能影響效果，劑量過大，可能增加副作用），合理使用生長(zhǎng)激素，可減少副作用發(fā)生的可能。第四，用藥過程中，定期復(fù)查血糖、甲功、胰島素樣生長(zhǎng)因子等，做好用藥安全性監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)處理，可能會(huì)減少不良后果的發(fā)生。第五，由于這方面治療是長(zhǎng)期過程，且是在家庭完成，醫(yī)生要做好對(duì)家長(zhǎng)的培訓(xùn)，家長(zhǎng)也需要了解相關(guān)知識(shí)，有問題能及時(shí)識(shí)別，及時(shí)處理，同樣可減少不良后果發(fā)生的可能。由于人體的生長(zhǎng)調(diào)控是個(gè)復(fù)雜過程，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)只能反應(yīng)生長(zhǎng)激素的分泌量的問題，并不能反應(yīng)孩子自身分泌的生長(zhǎng)激素活性是否正常，也不能反應(yīng)生長(zhǎng)激素受體量否正常和受體的敏感性如何？整個(gè)生長(zhǎng)激素軸有很多環(huán)節(jié)，也有很多生長(zhǎng)激素不缺乏的兒童也矮小，由于沒有生長(zhǎng)激素受體等可用，還得用生長(zhǎng)素去追趕身高。2003年7月，全球?qū)λ幤穼彶樽顕?yán)厲的機(jī)構(gòu)——美國藥品食品管理局（FDA）正式批準(zhǔn)rhGH用于非生長(zhǎng)激素缺乏的矮小兒童治療，用于改善成年身高。既然rhGH批準(zhǔn)用于非生長(zhǎng)素缺乏的兒童治療，安全性、有效性缺一不可。美國和日本，將rhGH治療矮小癥被納入國民健康計(jì)劃，歐洲小兒內(nèi)分泌協(xié)會(huì)于1993年正式宣布：基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）用于治療矮小癥具有良好的安全性和有效性。由于rhGH是特殊管理的處方用藥，且是長(zhǎng)期用藥，不做詳細(xì)檢查，不能隨意用藥。使用rhGH前，除詳細(xì)詢問病史和體檢及詳細(xì)評(píng)估骨齡并預(yù)測(cè)成年身高外，還需要檢查生長(zhǎng)素激發(fā)試驗(yàn)、甲狀腺素、肝腎功能、血常規(guī)、血糖、腦垂體MRI，及胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）等。部分女孩還需要檢查染色體，極少數(shù)男孩也有可能需要檢查染色體。IGF是判斷rhGH治療安全性的重要指標(biāo)，也是rhGH使用后期劑量調(diào)整的主要依據(jù)。由于這方面治療是個(gè)長(zhǎng)期過程，應(yīng)做好定期監(jiān)測(cè)，定期詳細(xì)評(píng)估骨齡和生長(zhǎng)發(fā)育情況，做好療效評(píng)估，適時(shí)調(diào)整rhGH用量，必要時(shí)增加其他輔助治療藥物。不同人對(duì)藥物的敏感性存在差異，如果能做到個(gè)體化、精細(xì)化治療，不僅有利提高rhGH治療的安全性，更有利于獲得更好的治療效果。

（注：由于文章較長(zhǎng)，現(xiàn)將本人對(duì)此次“共識(shí)”的《讀后小結(jié)》前置，有利于患者家長(zhǎng)參考，請(qǐng)?jiān)敿?xì)參閱）【讀后小結(jié)】1、本次《性早熟診斷與治療共識(shí)》的制訂，主要是為了對(duì)2007版《中樞性（真性）性早熟診治指南》和2010版衛(wèi)生部《性早熟診療指南（試行）》進(jìn)行必要的補(bǔ)充，也增加了一些最新的相關(guān)研究成果和新知識(shí)，但并非否定前兩版指南，本次共識(shí)中未詳盡介紹的部分，仍應(yīng)以原指南為依據(jù)?！爸改稀钡臋?quán)威性也高于“專家共識(shí)”。2、本次診療共識(shí)中，較有新意的是提出了“慢進(jìn)展型性早熟”和“快進(jìn)展型青春期”，前者雖然屬于性早熟，可能只需要注意監(jiān)測(cè)，不一定需要治療，后者雖然可能不屬于性早熟，但有可能需要治療。3、真性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)中，此次“共識(shí)”提出了僅以激發(fā)試驗(yàn)LH峰值大于5IU/L，來判斷已經(jīng)達(dá)到真性的問題，但也強(qiáng)調(diào)不同的檢測(cè)方法，標(biāo)準(zhǔn)不同，并強(qiáng)調(diào)有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室建立自己的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 其實(shí)，對(duì)大多數(shù)醫(yī)院來說，建議自己的化驗(yàn)檢測(cè)值的正常標(biāo)準(zhǔn)是有必要的，但建議自己對(duì)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是不太現(xiàn)實(shí)的。且2015年6月同一期《中華兒科雜志》的另一篇文章《進(jìn)一步規(guī)范中樞性性早熟的診療》中也有報(bào)道“甚至部分青春期前的兒童也可能出現(xiàn)LH峰值>5．0 U／L，應(yīng)注意結(jié)合臨床分析其結(jié)果”，這樣有可能對(duì)初學(xué)者造成一些誤導(dǎo)。目前確實(shí)有歐洲等地的部分研究提示，LH峰值對(duì)判斷真性或假性早熟的有重要意義，但同時(shí)強(qiáng)調(diào)以LH峰值判斷時(shí)一定要結(jié)合臨床，不能僅看化驗(yàn)結(jié)果。 LH峰值與FSH峰值的比值有利于判斷性發(fā)育進(jìn)展的快慢。從另一個(gè)角度考慮，如果峰值的比值較低，性發(fā)育進(jìn)展慢的可能性大，治療的必要性也相對(duì)小。雖然不能排除LH峰值大于5已經(jīng)達(dá)到真性的可能，如果同時(shí)有LH峰值（最高值）與FSH峰值的比值大于0.6，診斷真性性早熟更可靠。4、“關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)、外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”。本次“共識(shí)”反復(fù)強(qiáng)調(diào)GnRHa需要個(gè)體化治療，但并未提出具體建議，因?yàn)槟壳岸鄶?shù)醫(yī)院難以做到個(gè)體化治療，未提及首劑加強(qiáng)和后期減量問題，也與此有關(guān)。5、本次共識(shí)引用了大量數(shù)據(jù)，對(duì)GnRHa治療有可能出現(xiàn)的副作用問題做了詳細(xì)分析與解釋，有助于消除臨床醫(yī)師和患兒家長(zhǎng)的顧慮。6、本次共識(shí)再次強(qiáng)調(diào)了“不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)”。由于目前有很多醫(yī)院，因?yàn)椴荒茏龅皆敿?xì)評(píng)估骨齡和性發(fā)育控制情況，無法做到精細(xì)化治療，所有性早熟兒童，不分體重，GnRHa均是全針，不加強(qiáng)，不減量，身高增長(zhǎng)慢了就加生長(zhǎng)素，是非常不合理的。GnRHa治療初期，由于性發(fā)育處于較旺盛階段，GnRHa治療常常需要較大劑量或首劑加強(qiáng)。在性發(fā)育得到一定控制后，GnRHa的用量多數(shù)需要適當(dāng)減少（當(dāng)然，還需要考慮不同體重等因素），否則抑制過度，影響身高增長(zhǎng)。 抑制過早的性發(fā)育，防止因骨齡進(jìn)展過快，造成預(yù)測(cè)成年身高下降是GnRHa治療的主要目的之一。雖然使用GnRHa生長(zhǎng)速率會(huì)下降，但如果骨齡增長(zhǎng)更慢一些，就不至于反而影響成年身高，只要身高增長(zhǎng)幅度，大于骨齡增長(zhǎng)速度，預(yù)測(cè)成年身高就有可能有小幅改善。比如：如果治療前，1年身高增長(zhǎng)10cm，但骨齡長(zhǎng)2歲，而治療后，1年只長(zhǎng)4cm，而骨齡只長(zhǎng)0.5歲，還是治療后對(duì)成年身高更有利。我們還是積極建議采用精細(xì)化治療方法，詳細(xì)評(píng)估，適時(shí)調(diào)整GnRHa的劑量。劑量過大，生長(zhǎng)過于緩慢，對(duì)提高成年身高幫助不大，劑量過小，青春期難以控制，達(dá)不到治療目的。7、文章列出了通過B超檢查結(jié)果，計(jì)算卵巢和睪丸體重的方法(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．5233；睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．71)，有利于剛從事兒童內(nèi)分泌專業(yè)的新人學(xué)習(xí)。文章也特別提示，“當(dāng)雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤。”值得引起重視。中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘腦．垂體．性腺軸(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1／5 000－1／10 000，女孩約為男孩的5－10倍。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過早發(fā)育及性成熟，可能帶來相應(yīng)的心理問題或社會(huì)行為異常。目前國內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》；2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭(zhēng)議的問題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療。【CPP的診斷】一、臨床診斷根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見多個(gè)直徑>4 mm的卵泡；男孩睪丸容積I>4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。在臨床診斷過程中還應(yīng)注意以下問題：1．性早熟的年齡界定：性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異。美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩<7歲，非裔女孩<6歲，但存在爭(zhēng)議。性發(fā)育開始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<-->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<-->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<---->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<---->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程：性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開始)，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過程可持續(xù)3—4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長(zhǎng)。在性早熟的診斷過程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarehe)和單純性早初潮(premature menarche)。性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況:(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7－8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分兒童雖然在界定年齡后才開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(<6個(gè)月)。生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。< span="">3．生長(zhǎng)加速：在性發(fā)育的過程中可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，一般女孩9—10歲，男孩11－12歲出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例分別為40％、30％、20％，而男孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例則分別為8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺開始發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，4％的男孩在TannerV期始出現(xiàn)生長(zhǎng)加速。若缺乏患兒生長(zhǎng)速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況3－6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育。4．性腺發(fā)育評(píng)估：女孩盆腔B超：子宮長(zhǎng)度3．4－4．0cm，卵巢容積1－3ml(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．5233)，并可見多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段。男孩睪丸：睪丸容積≥4 m1(睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．71)或睪丸長(zhǎng)徑>2．5 cm，提示青春期發(fā)育。5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)：(1)黃體生成素(1uteinising hormone，LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50％左右Tanner 1I期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平。(2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過程中應(yīng)注意以下問題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2．5ug／(kg·次)，最大劑量100ug。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5．0U／L。單純以LH峰值／FSH峰值>0．6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值／FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值／FSH峰值比值較高)。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無明顯臨床意義。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。(3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤。二、病因診斷根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行cPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。表1 CPP的分類及病因 分類 疾病特發(fā)性CPP繼發(fā)性CPP中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常 腫瘤或占位性病變：下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療先天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等其他疾病 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 McCune-Albright綜合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲狀腺功能減低癥1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：CPP以女孩多見，其中80％－90％為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20％，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25％－90％的患兒具有器質(zhì)性原因，約2／3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50％左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查。6－8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭(zhēng)議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查。2．排除其他繼發(fā)性疾?。涸贑PP的診斷過程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長(zhǎng)加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長(zhǎng)期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性?；純?－3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用。患兒臨床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快。嚴(yán)重而長(zhǎng)期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。三、鑒別診斷CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過程，但有約15％左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展等?！綜PP的治療】一、病因治療對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。二、GnRHa治療特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問題。目前國內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。1．治療范圍：CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療指征：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過線性生長(zhǎng)加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高<3百分位數(shù)或<遺傳靶身高，骨齡身高<身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(一2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題。< span="">慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國內(nèi)外普遍采用Bayley．Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高。2．GnRHa的藥物種類：GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D－色氨酸、D－絲氨酸、D－組氨酸或D－亮氨酸而成的長(zhǎng)效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15—200倍。制劑有3．75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的長(zhǎng)效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國內(nèi)以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過性釋放增多(“點(diǎn)火效應(yīng)”)，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體．性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。3．GnRHa治療方案：關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)推薦緩釋劑首劑3．75 mg，此后劑量為80－100ug／(kg·4周)，或采用通常劑量3．75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30－180ug／(kg·4周)，甚至可達(dá)350ug／(kg·4周)。應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案。可按照當(dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。4．治療監(jiān)測(cè)：GnRHa治療過程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)。診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。治療有效的指標(biāo)：生長(zhǎng)速率正?；蛳陆担蝗橄俳M織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)。治療過程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病。(1)在GnRHa治療過程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾??；(2)生長(zhǎng)速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一。國外研究顯示6歲以前開始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多。但也有長(zhǎng)期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無明顯相關(guān)性。在GnRHa治療過程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素一胰島素樣生長(zhǎng)因子1(GH／IGFl)軸的改變；過早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變：GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor)通路的影響等。因尚缺乏大樣本長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)：取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12－13歲(女孩12歲，男孩13歲)。停藥可酌情考慮患兒及其家長(zhǎng)的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。6．安全性監(jiān)測(cè)：GnRHa治療過程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10％－15％的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過敏反應(yīng)非常罕見。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3－7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)。長(zhǎng)期治療安全性良好。(1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2－61個(gè)月(平均12－16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60％－90％的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無顯著差異，未見有不育的報(bào)道。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者。(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無明顯變化。與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一。有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過GnRHa治療無關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見增加。在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5％－10％，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0－12％。研究認(rèn)為。腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)。(5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白／總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯。治療過程中，部分患者脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。(6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定。7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa。(1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。(2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。(3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists)GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有“點(diǎn)火效應(yīng)”，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開發(fā)研究中?？傊?，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長(zhǎng)情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。(梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆)

患者提問：疾病:女孩子性早熟病情描述:女孩子9.2歲,身高143CM,體重32KG,拍骨齡片后可以看見拇指籽骨的影子,醫(yī)生說骨齡在11歲左右,初潮在一年左右會(huì)出現(xiàn),不建議用口服類藥物,只有打針延遲,考慮到家庭經(jīng)濟(jì)情況,選用了便宜的國產(chǎn)亮丙瑞林.希望提供的幫助:在網(wǎng)上查了下,發(fā)現(xiàn)副作用還是很多的,如果現(xiàn)在打了一針以后馬上停止會(huì)有什么不良的后果?如果要持續(xù)治療一般需要多久?停止治療后會(huì)多久出現(xiàn)初潮?所就診醫(yī)院科室:浙江省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科用藥情況:藥物名稱:注射用醋酸亮丙瑞林微球服用說明:2015年4月16日打過一針蕪湖市第一人民醫(yī)院兒童內(nèi)分泌科潘嘉嚴(yán)回復(fù)：您好！感謝您的信任！ 任何藥物都不可能完全沒有副作用，關(guān)鍵要看它的作用。不需要用的，沒有副作用我們也不用，確實(shí)需要用的，有副作用也得用。用藥的目的是為了治療疾病，恢復(fù)健康的。再說醫(yī)生給患者用藥時(shí)，也會(huì)為患者考慮利害得失的。世人都知道“因噎廢食”是不對(duì)的，但我們治療時(shí)卻時(shí)常遇到比因噎廢食還較真的人！在確實(shí)需要治療時(shí)，拒絕治療，是不對(duì)的。 促性激素激素釋放激素類似物（GnRHa）：亮丙瑞林（如抑那通、貝依、博恩諾康）或曲普瑞林（如達(dá)菲林、達(dá)必佳），也一樣會(huì)有很多副作用。下面的藥品說明書中有相關(guān)羅列，請(qǐng)根據(jù)相應(yīng)用藥指征與相應(yīng)人群可能出現(xiàn)的副作用，詳細(xì)參閱。建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa)說明書》 不過，不同人使用GnRHa，副作用是不一樣的。比如生育年齡的成年女性，使用GnRHa后，性激素水平下降一系列副作用都可能出現(xiàn)，如閉經(jīng)，骨質(zhì)疏松、時(shí)間稍長(zhǎng)，更年期癥狀都可能出現(xiàn)。但對(duì)于性早熟兒童，在相應(yīng)的年齡，性激素水平本來不應(yīng)該過高，抑制過早出現(xiàn)的性激素，反而更符合相應(yīng)年齡的正常生理過程，成人出現(xiàn)的副作用，性早熟兒童就不一定會(huì)出現(xiàn)。至少不象的些人想象的那樣，注射后GnRHa會(huì)造成孩子以后不發(fā)育或不生育，否則就不可能批準(zhǔn)用于兒童使用了。GnRHa不僅在中國批準(zhǔn)用于治療性早熟兒童，歐洲、美國等絕大多數(shù)國家都已批準(zhǔn)，且發(fā)達(dá)國家，多數(shù)比我們批準(zhǔn)得更早。 由于使用GnRHa的初期，有一定的促進(jìn)性發(fā)育的作用，使用時(shí)間過短停藥，比不用更壞。當(dāng)然，使用GnRHa也是有條件的，不是隨便使用的，使用前需要做GnRH激發(fā)試驗(yàn)，確定達(dá)到真性診斷標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到真性后，還需要有相應(yīng)的用藥指征。 建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《性早熟是否需要注射促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa 如達(dá)菲林、達(dá)必佳或貝依、抑那通）嗎？》 最好能通過詳細(xì)評(píng)估骨齡，做一下成年身高預(yù)測(cè)，知道不治療到底能長(zhǎng)多高，才能知道是否需要治療或制定更合理的治療方案。 建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《骨齡評(píng)估（測(cè)試）與成年身高預(yù)測(cè)》 但同樣的藥物，還有不同使用方法與劑量問題，也還有后期的劑量調(diào)整與安全性監(jiān)測(cè)問題，不同方法的效果與安全性可能存在較明顯的差異。如果能采用精細(xì)化治療方案，有可能取得更好的治療效果。具體請(qǐng)?jiān)敿?xì)參閱我網(wǎng)站首頁的文章《中樞性（真性）性早熟診治指南》后面的相關(guān)分析等。 建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《中樞性(真性)性早熟診治指南《中華兒科雜志》2007》 其他請(qǐng)?jiān)敿?xì)參閱我網(wǎng)站中相關(guān)經(jīng)典咨詢、相關(guān)文章和我網(wǎng)站首頁的“溫馨提示”等。由于這方面治療都是一個(gè)長(zhǎng)期過程，需要家長(zhǎng)的密切配合，家長(zhǎng)能了解相關(guān)知識(shí)很有必要。