心血管內(nèi)科

一、前言 在過去20年中，經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療技術(shù)的迅猛發(fā)展，不但給缺血性心臟病治療帶來了巨大的進(jìn)步，并且部分替代了冠狀動脈旁路移植手術(shù)（CABG）治療。在美國，每年目前至少有100萬患者進(jìn)行了PCI，在中國每年P(guān)CI的數(shù)量增長更快。PCI的成功率、安全性和可靠性已得到明顯改善。除了技術(shù)的不斷進(jìn)步（如藥物洗脫支架和遠(yuǎn)端保護(hù)裝置）外。圍手術(shù)期輔助治療藥物也迅速發(fā)展。PCI術(shù)中適當(dāng)使用抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲa拮抗劑）及抗凝劑，如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）或直接凝血酶抑制劑，能改善患者的早期臨床預(yù)后和預(yù)防介入治療部位的并發(fā)癥。而長期抗血小板治療，可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。 二、抗血小板治療 （一）阿司匹林 1.PCI術(shù)前 血栓素A2（TXA2）具有促進(jìn)血小板聚集作用，阿司匹林不可逆地抑制環(huán)氧化酶，因此阻斷了血小板TXA2的合成，從而發(fā)揮抗血小板作用，阿司匹林是抗血小板治療的基石。盡管阿司匹林對預(yù)防再狹窄無效，但是很多研究表明阿司匹林具有預(yù)防近期心血管事件的作用。 （1）穩(wěn)定性冠心病患者，術(shù)前規(guī)律服用阿司匹林（每天75～160mg）的患者：在PCI術(shù)前口服阿司匹林75～300mg。術(shù)前未規(guī)律服用阿司匹林的患者：因阿司匹林的生物利用度及其抗血小板作用可能延遲，PCI術(shù)前至少2小時（最好24小時前）給予阿司匹林300mg。若應(yīng)用小劑量阿司匹林（75mg～100mg）至少應(yīng)于術(shù)前24小時服藥。 （2）急性冠脈綜合征（ACS）患者一旦確診必須立即嚼服阿司匹林300mg。 （3）阿司匹林過敏的患者應(yīng)用噻吩吡啶類衍生物替代，也可以在術(shù)前應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑替代。阿司匹林絕對禁忌的患者，于PCI前6小時給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg，和（或）PCI時應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。 2.PCI術(shù)后 PCI術(shù)后，不存在阿司匹林過敏的患者，推薦每日劑量75～160mg，長期服用。阿司匹林與氯吡格雷合用時，為減少出血并發(fā)癥，建議較低劑量阿司匹林（75～100mg）長期服用。 （二）噻吩吡啶類藥物 噻吩吡啶類藥物能不可逆地抑制血小板ADP受體，從而阻斷活化血小板釋放的ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集，并與阿司匹林具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用較任何一種藥物的單獨應(yīng)用可以更大程度抑制血小板聚集。噻吩吡啶類藥物和阿司匹林合用已成為預(yù)防冠脈支架植入術(shù)后并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前常用的噻吩吡啶類藥物有：氯吡格雷和噻氯匹定，它們均有較強(qiáng)的血小板抑制作用，療效相似，但噻氯匹定發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥（1%）和血小板減少癥的副作用多于氯吡格雷，治療過程需要監(jiān)測，因此，氯吡格雷優(yōu)于噻氯匹定。 1.PCI術(shù)前 （1）穩(wěn)定性冠心?。鸿b于目前絕大多數(shù)進(jìn)行PCI的患者最終可能均植入了支架，因此，所有計劃行PCI的患者均應(yīng)該盡早開始在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)用氯吡格雷75mg/d。 （2）非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTACS）患者：不論是否決定進(jìn)行PCI治療，均應(yīng)立即給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg。CURE、PCI CURE和CREDO研究（300mg負(fù)荷劑量＋75mg/d）均證實及早應(yīng)用氯吡格雷可降低PCI術(shù)前和術(shù)后的缺血事件發(fā)生率，即使是對需要進(jìn)行CABG手術(shù)的患者，可能獲益超過風(fēng)險，但為減少出血并發(fā)癥，術(shù)前應(yīng)停用5～7天。 （3）ST段抬高急性冠脈綜合征（STEACS）患者：CLARITY（負(fù)荷劑量300mg，后75mg/d）和COMMT/CCS-2（無負(fù)荷劑量，75mg/d）研究均顯示阿司匹林合用氯吡格雷比單用阿司匹林更加有效。已經(jīng)長期服用氯吡格雷患者如進(jìn)行直接PCI或植入支架需要再次服用負(fù)荷劑量。PCI-CLARITY研究證實即使急性期溶栓后，PCI前應(yīng)用氯吡格雷（負(fù)荷300mg）可使死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)或腦卒中減少38%，出血危險并沒有顯著增加。 （4）合理劑量：噻吩吡啶類藥物的抗血小板抑制作用滯后，但給予負(fù)荷量后抗血小板作用迅速出現(xiàn)，應(yīng)于PCI術(shù)前6小時以上預(yù)告給予氯吡格雷負(fù)荷量300mg。PCI術(shù)前給更高劑量的氯吡格雷（450～600mg）較常規(guī)負(fù)荷量300mg發(fā)揮抗血小板作用更為迅速，從而使緊急介入治療的患者獲益更多，6小時內(nèi)行PCI患者可加大負(fù)荷劑量致600mg，但是該劑量對于高危PCI能否與GPⅡb/Ⅲa拮抗劑合用還不清楚。氯吡格雷最佳的負(fù)荷劑量，還需要進(jìn)一步的研究來證實。 （5）此外，如果由于特殊病變（不適合PCI）或出現(xiàn)PCI相關(guān)并發(fā)癥而需要考慮急診CABG術(shù)的患者，在考慮預(yù)先給予氯吡格雷治療時，要權(quán)衡出血風(fēng)險。一般情況下，CABG術(shù)前應(yīng)該停用氯吡格雷5～7天，以減少出血并發(fā)癥。 2.PCI術(shù)后 CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠狀動脈綜合征患者在PCI術(shù)后或選擇性血管成形術(shù)后，長期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的發(fā)生率。氯吡格雷的療程與病變特點、介入治療方法和植入支架的種類有關(guān)。PCI術(shù)后患者，應(yīng)盡早在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)用氯吡格雷（75mg/d），如術(shù)前未用藥，立即應(yīng)給予負(fù)荷劑量氯吡格雷（300～600mg）。用藥持續(xù)時間通常為9～12個月，對于出血風(fēng)險不大的患者，應(yīng)使用至12個月。但是，隨著藥物涂層支架術(shù)后晚期血栓形成的報道增多，可以考慮延長服用氯吡格雷超過12個月。 （1）氯吡格雷：裸金屬支架術(shù)后，75mg/d，至少1個月。雷帕霉素涂層支架術(shù)后應(yīng)用75mg/d，至少3個月，紫杉醇涂層支架術(shù)后75mg/d，至少6個月，如無出血風(fēng)險可至12個月（出于對費用和出血并發(fā)癥的顧慮，孤立冠狀動脈病變或動脈粥樣硬化危險較低的患者PCI后氯吡格雷治療時間可相應(yīng)縮短：裸金屬支架術(shù)后至少2周。雷帕霉素涂層支架術(shù)后2～3月，紫杉醇涂層支架術(shù)后6個月）。 （2）由于有遲發(fā)血栓形成的報道，而停用氯吡格雷是獨立的危險因素，應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況考慮延長使用氯吡格雷。 （3）噻氯匹定：盡管噻氯匹定副作用發(fā)生率高，但由于其存在經(jīng)濟(jì)方面的優(yōu)勢，目前仍有應(yīng)用。負(fù)荷劑量為500mg，此后250mg，2次/日。注意需要常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)包括：白細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)。植入裸金屬支架術(shù)后噻氯匹定至少2周，缺少噻氯匹定在藥物涂層支架植入術(shù)后應(yīng)用的證據(jù)，其療程同氯吡格雷。 （4）進(jìn)行血管放射治療的患者建議長期給予氯吡格雷75mg，除非有明顯出血的風(fēng)險。 3.抗血小板藥物的抵抗 目前，很多文獻(xiàn)報道了阿司匹林抵抗現(xiàn)象，估計有5.2%～40%服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差異，即所謂“阿司匹林抵抗”。其機(jī)制和相關(guān)臨床問題尚未確定，以血小板聚集率檢測來定義阿司匹林抵抗也沒有明確的臨床預(yù)后意義，目前尚沒有一種公認(rèn)的檢測血小板功能方法可作為抗血小板效果的指標(biāo)?？寡“逅幬锏牡挚箍赡軓V泛存在，不能因此而放棄抗血小板治療。目前，還不推薦常規(guī)應(yīng)用實驗室方法測定血小板功能以評價阿司匹林的抗血小板作用。氯吡格雷可能也存在“藥物抵抗”問題，這些患者發(fā)生血栓栓塞的危險可能性也較高。因此，PCI術(shù)后發(fā)生亞急性血栓形成的患者，可能出現(xiàn)惡化或致命的風(fēng)險（無保護(hù)的左主干或左主干分叉），可能需要進(jìn)行血小板聚集力的測定，如果發(fā)現(xiàn)血小板聚集抑制低于50%，可以將氯吡格雷劑量增加到150mg。 （三）GPⅡb/Ⅲa拮抗劑 纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體相結(jié)合，成為血小板聚集的“共同最后通路”，目前有臨床試驗證據(jù)的三種靜脈制劑：阿昔單抗、埃替非巴肽和替羅非班。GPⅡb/Ⅲa拮抗劑的主要副作用是出血和血小板減少癥，一旦發(fā)生，需停藥或輸注血小板。 GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是目前最強(qiáng)的抗血小板藥物，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)GPⅡb/Ⅲa拮抗劑適用于ACS患者或有其他臨床高危因素的患者。GPⅡb/Ⅲa拮抗劑主要降低PCI的急性缺血事件，如存在殘余夾層、血栓或干預(yù)效果欠佳時，常常在PCI術(shù)中或術(shù)后即刻使用阿昔單抗來進(jìn)行補(bǔ)救，但是這種作法并沒有經(jīng)過前瞻性研究驗證。 開始用藥的時間，在診斷性血管造影前開始還是PCI前開始應(yīng)用還沒有更多的證據(jù)，在血管造影前即患者已經(jīng)明確診斷時開始應(yīng)用替羅非班和埃替非巴肽能明顯獲益。而阿昔單抗主要對24小時內(nèi)計劃行PCI的患者有益，對于非介入治療的患者不建議應(yīng)用阿昔單抗。 替羅非斑是非肽類、可逆性抑制劑，劑量依賴性抑制血小板聚集。替羅非班相關(guān)的臨床研究對象為NSTEACS，并沒有針對STEACS的大規(guī)模研究。但是，國內(nèi)臨床目前僅有替羅非班，近期，國內(nèi)陸續(xù)有小規(guī)模的臨床報道PCI術(shù)中應(yīng)用替羅非班對STEACS和NSTEACS患者均有益。 1.穩(wěn)定性冠心病 ISAR-REACT等研究在低危非ACS患者中沒有發(fā)現(xiàn)阿昔單抗優(yōu)于安慰劑，出于對費用和出血并發(fā)癥的考慮，不常規(guī)推薦GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。但是需要對不同患者具體分析，如冠脈造影發(fā)現(xiàn)血栓、血流緩慢或無復(fù)流的患者，可考慮GPⅡb/Ⅲa拮抗劑作為補(bǔ)救治療。 2.NSTEACS 具有急性血栓并發(fā)癥高危的NSTEACS患者建議選擇GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。如患者術(shù)前沒有服用氯吡格雷，強(qiáng)烈建議術(shù)中應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。已經(jīng)合用氯吡格雷的高危患者可選擇應(yīng)用。PCI尤其是直接PCI者或頑固性心絞痛、其他高?；颊撸ㄗh使用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。若伴有肌鈣蛋白水平升高接受PCI的NSTACS患者，在介入干預(yù)前24小時內(nèi)開始使用阿昔單抗。而不準(zhǔn)備做介入治療的患者，阿昔單抗沒有益處。預(yù)期在短期內(nèi)行PCI（2.5小時內(nèi)）的患者，術(shù)前GPⅡb/Ⅲa拮抗劑可以延緩，可以在導(dǎo)管室中開始用藥，選擇阿昔單抗或埃替非巴肽。ISAR-REACT2研究再次證實了GPⅡb/Ⅲa拮抗劑對肌鈣蛋白陽性的ACS高危患者明顯獲益，嚴(yán)重出血和輕微出血事件（均為1.4%）均沒有顯著差異。 3.STEACS 接受PCI的STEACS患者，應(yīng)早期應(yīng)用阿昔單抗，能降低6個月后的死亡率和靶血管血運(yùn)重建。而替羅非斑或埃替非巴肽在STEACS患者的研究資料有限。國內(nèi)有小規(guī)模研究報道了直接PCI中應(yīng)用替羅非斑可改善梗死相關(guān)血管的血流。 4.PCI術(shù)后 如術(shù)中應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，一般在術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用一段時間，阿昔單抗一般術(shù)手應(yīng)用12小時，而埃替非巴肽為16小時，替羅非斑為24～36小時。 （四）其他抗血小板治療 沒有證據(jù)支持急性冠狀動脈綜合征患者急性期應(yīng)用雙嘧達(dá)莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與兩者聯(lián)合治療。即使阿司匹林禁忌的患者，也不建議應(yīng)用雙嘧達(dá)莫替代。 選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑西洛他唑（cilostazol）預(yù)防PCI術(shù)后急性并發(fā)癥的研究證據(jù)結(jié)果不一致。數(shù)項研究提示西洛他唑能替代噻氯匹定用于支架植入術(shù)后，但是對于藥物涂層支架術(shù)后血栓預(yù)防的研究結(jié)果不確定。對于不能應(yīng)用噻吩吡啶類藥物的患者，可以考慮西洛他唑替代。如患者合并外周動脈閉塞性疾病，伴有間歇性跛行可應(yīng)用西洛他唑。 三、抗凝治療 （一）普通肝素（UFH） 1.PCI術(shù)中 自從PCI問世，一直應(yīng)用UFH來預(yù)防導(dǎo)管和血管內(nèi)的血栓形成。UFH是PCI術(shù)中最常用的抗凝劑，由于需要達(dá)到的抗凝水平超過APTT測量范圍，在導(dǎo)管室測定ACT來監(jiān)測PCI術(shù)中肝素的劑量。未聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa抑制劑時，建議肝素劑量為60～100IU/kg，靶ACT 250～350秒（HemoTec法）或300～350秒（Hemachron法）。聯(lián)合使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑時，肝素劑量為50～60U/kg，靶ACT為200～250秒。 術(shù)中應(yīng)根據(jù)ACT來決定肝素用量，尤其是手術(shù)時間延長和需要追加肝素時，能減少過度抗凝，如負(fù)荷劑量后ACT沒有達(dá)標(biāo)，可以追加2000～5000U，ACT值低于150～180秒可拔除股動脈鞘管。 2.PCI術(shù)后 隨機(jī)研究表明，延長肝素用藥時間并不能減少心血管事件，尚可增加鞘血管部位的出血，簡單病變、無并發(fā)癥的成功PCI（包括單純PTCA和支架植入）術(shù)后不常規(guī)應(yīng)用靜脈肝素，尤其是已經(jīng)合用GPⅡb/Ⅲa抑制劑的患者。但是對于ACS的患者，術(shù)后突然停用肝素可能會出現(xiàn)“反跳”的危險，如果有殘余血栓或夾層時術(shù)后也應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。目前STEACS術(shù)后一般維持48小時，而NSTEACS術(shù)后臨床中多采用低分子肝素，一般7～10天。 （二）低分子肝素 LMWH與UFH都是通過與抗凝血酶結(jié)合來增強(qiáng)其對凝血酶的抑制，但LMWH具有很多優(yōu)勢，根據(jù)體重調(diào)整劑量、使用方便、無需監(jiān)測等。STEEPLE研究是第一個PCI術(shù)中應(yīng)用LMWH（依諾肝素）與UFH比較的大規(guī)模臨床試驗，入選了3528例非急診介入治療患者，被隨機(jī)分為三組：依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結(jié)果依諾肝素組嚴(yán)重出血減少57%。STEEPLE研究推進(jìn)了PCI術(shù)中LMWH取代UFH的進(jìn)程。 1.穩(wěn)定型心絞痛 根據(jù)術(shù)前情況來決定UFH劑量或LMWH的劑量。 2.NSTEACS 大量研究比較了NSTEACS應(yīng)用LMWH與普通肝素，LMWH逐漸取代了UFH。在臨床中，多數(shù)NSTEACS患者接受PCI，而且術(shù)前絕大多數(shù)可能已應(yīng)用LMWH。對于PCI前已皮下注射LMWH的患者，建議額外抗凝治療應(yīng)根據(jù)最后一次使用LMWH的時間。如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時間≤8小時，建議不再追加抗凝治療。如果PCI術(shù)前最后一次使用LMWH的時間在8～12小時之間，建議在PCI開始時靜脈注射LMWH（依諾肝素0.3mg/kg）。如果PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時間＞12小時，建議在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。 3.STEACS 最新的EXTRACT-TIMI25研究為STEACS患者介入術(shù)中抗凝提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。進(jìn)行PCI的STEACS患者應(yīng)用依諾肝素與UFH比較，死亡和（或）非致死性心梗相對風(fēng)險下降23%，而嚴(yán)重出血沒有明顯增加。 LMWH對ACT沒有影響或影響較少，不能用來監(jiān)測。最后一次LMWH靜脈給藥后4小時或皮下給藥后6～8小時，可以拔除鞘管。在PCI中依諾肝素與替羅非斑或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用是安全的，有報告在PCI術(shù)中達(dá)肝素與阿昔單抗聯(lián)合應(yīng)用有益的結(jié)果。PCI術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用LMWH并沒有顯著減少早期缺血事件，成功無并發(fā)癥的PCI術(shù)后無需常規(guī)應(yīng)用。 （三）直接凝血酶抑制劑（DTI） 目前，直接凝血酶抑制劑的主要適應(yīng)證為發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）時替代肝素，并非首選治療。三種直接凝血酶抑制劑水蛭素、比伐盧定和阿加曲班在PCI術(shù)中作為肝素替代物進(jìn)行了評價。水蛭素可減少早期缺血事件，但出血危險增加。而多肽類抑制劑比伐盧定在PCI患者中進(jìn)行的研究令人鼓舞，與單用普通肝素比較，具有出血危險少的優(yōu)勢。ACUITY研究為臨床中高危NSTE ACS患者早期進(jìn)行介入治療的抗凝治療提供新的思路，比伐盧定可以替代普通肝素或依諾肝素，尤其當(dāng)與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑合用時，單獨應(yīng)用比伐盧定的臨床凈獲益更多。目前國內(nèi)僅有阿加曲班，但未見PCI術(shù)中應(yīng)用的報道。 （四）維生素K拮抗劑 隨機(jī)試驗已經(jīng)表明華法林對于支架置入患者早期的效果與單用阿司匹林比較僅提供很少益處。對于無其他抗凝治療指征的PCI患者，無需PCI術(shù)后常規(guī)使用華法林（或其他維生素K拮抗劑）。 近期公布的一項大規(guī)模前瞻性隊列研究RIKS-HIA，顯示合并急性心肌梗死和心房顫動的患者，與單用抗血小板藥物比較，口服抗凝藥物明顯減少缺血性心臟病和致死性卒中導(dǎo)致的死亡。PCI術(shù)后患者有其他抗凝指征時，如心房顫動、靜脈血栓栓塞、瓣膜置換術(shù)后，植入支架后聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷（75mg）、較低劑量阿司匹林（75～100mg）和華法林INR維持在2.0～3.0，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，并采取最低的有效抗血小板藥物劑量，平衡發(fā)生出血和預(yù)防血栓的利弊。如患者不能服用阿司匹林和氯吡格雷可以采用較高強(qiáng)度的華法林INR2.5～3.5，但沒有大規(guī)模臨床研究的證據(jù)。 （五）新型抗凝藥物：Ⅹa抑制劑（璜達(dá)肝癸鈉） 璜達(dá)肝癸鈉是人工合成的Ⅹa因子抑制劑，用于PCI術(shù)中抗凝治療還存在爭議。根據(jù)OASIS6研究的結(jié)果，還不推薦璜達(dá)肝癸鈉單獨用于PCI術(shù)中抗凝。如果患者PCI術(shù)前已注射璜達(dá)肝癸鈉，在PCI術(shù)中可以采用常規(guī)劑量的普通肝素，不會增加出血。一項小規(guī)模預(yù)試驗在一組擇期或急診PCI的患者中顯示，靜脈推注璜達(dá)肝癸鈉2.5～5mg，普通肝素比較缺血事件相似，但出血發(fā)生率明顯減少，還需要更多的研究來證實。 四、總結(jié) PCI圍術(shù)期抗栓治療對于成功的PCI和術(shù)后減少血栓并發(fā)癥至關(guān)重要，尤其是臨床中藥物涂層支架越來越多，多重抗血小板及聯(lián)合抗凝治療大大提高了PCI的療效和安全性。關(guān)于抗血小板藥物的抵抗問題還有待深入研究，需要建立科學(xué)規(guī)范的診斷、治療方法。PCI術(shù)中抗凝目前我國仍多用UFH，但直接凝血酶抑制劑、LWMH等正在各界證據(jù)，并顯示出良好的療效，尤其是安全性更優(yōu)?？傊?，抗栓藥物應(yīng)用中并發(fā)出血是不可避免的，采取抗栓治療時要充分平衡患者的獲益和風(fēng)險。

在劉麗主任及心內(nèi)科全體醫(yī)護(hù)人員的積極努力下，我科于2009年6月19日再為一例急性心肌梗死患者成功實施急診冠狀動脈支架置入術(shù)（急診PCI）。 患者為一男性，45歲，因“胸痛2小時”入長寧縣人民醫(yī)院診斷為“急性下壁、右室、正后壁心肌梗死”，病情危重，6小時后轉(zhuǎn)入我科。在劉麗主任主持下，認(rèn)真分析病情，決定行急診PCI。在心內(nèi)科全體醫(yī)護(hù)人員的積極努力下，20分鐘后這位患者入心導(dǎo)管室正式實施手術(shù)。術(shù)者由韓乾國副主任醫(yī)師和林文果主治醫(yī)師（碩士研究生）擔(dān)任，劉麗主任全程指導(dǎo)。術(shù)中冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)“右冠狀動脈近段次全閉塞”，立即行PTCA、血栓抽吸，成功置入一枚藥物洗脫支架（firebird)。手術(shù)順利，時間1小時20分鐘，術(shù)中患者自感胸痛消失，心電圖ST段回落。目前病員恢復(fù)良好，擬于近日出院。 急性心肌梗塞是一種常見的心臟病，死亡率較高。隨著心臟介入治療技術(shù)的開展的成熟，急性心肌梗塞患者的病死率明顯下降，病人的成活率的生活質(zhì)量有了明顯的提高。特別是大面積急性心肌梗塞患者，藥物治療常常難以奏效，必需盡快開通閉塞的的冠狀動脈，恢復(fù)其血液循環(huán)，挽救生命。 我科成功開展急性心肌梗塞急診PCI手術(shù)，為我市患者帶來福音，同時使我院心內(nèi)科心臟介入技術(shù)水平又登上了一個新的臺階。

替羅非班在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用 斑塊破裂基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成是引起急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是重建冠脈灌注最有效的方法，但是，對富含血栓的冠狀動脈行介入操作必然會增加血栓脫落和遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞的可能性。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可以提供最有效的抗血小板作用，減少血栓負(fù)荷和繼發(fā)的遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞，有助于真正恢復(fù)冠脈血流和心肌組織水平灌注，但目前在STEMI方面的臨床研究以阿昔單抗居多，RAPPORT研究、ADMIRAL研究、CARDILLAC研究以及ISAR-2研究等大規(guī)模臨床試驗已經(jīng)證明，急性心肌梗死急診PCI中應(yīng)用阿昔單抗，可以不同程度降低心臟不良事件發(fā)生率，改善預(yù)后。而有關(guān)替羅非班的研究，更多的是在急性非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用，在急性STEMI急診PCI術(shù)中的應(yīng)用并不多見。 鹽酸替羅非班為一種高效、高選擇性的可逆性非肽類血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。1998年美國FDA批準(zhǔn)替羅非班應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征。一.替羅非班在ACS中應(yīng)用的臨床試驗1.在NSTEACS中的應(yīng)用 PRISM-PLUS研究在高危NSTEACS患者結(jié)果表明：阿司匹林+肝素+替羅非班靜滴與阿司匹林+肝素相比7天復(fù)合終點事件、心肌梗死危險性及30 天復(fù)合終點事件均有所降低，而同時大出血事件卻有所增加。ACS介入治療中應(yīng)用替羅非班的RESTORE試驗結(jié)果表明：術(shù)后2天和7天，替羅非班組的聯(lián)合終點事件分別較安慰劑組減少38%（P=0.005）和27％（P=0.022）。TACTICS–TIMI18研究對2,220例NSTEACS患者均應(yīng)用替羅非班（0.4μg/kg.min×30min→0.10μg/kg.min ×48h），并隨機(jī)分為保守治療與早期PCI兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個月時的復(fù)合MACE事件分別為19.4 % vs. 15.9%（P=0.025），并發(fā)現(xiàn)對于高危亞組，行替羅非班輔助的早期PCI獲益更大。2.在溶栓治療中的應(yīng)用 墨西哥的Martinez-Rios等報道的臨床多中心隨機(jī)試驗選取了144例急性心肌梗死患者，比較了單用阿替普酶和替羅非班聯(lián)合小劑量阿替普酶的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組患者的主要終點事件和30天聯(lián)合終點事件顯著降低，而兩組的主要出血概率無差異。這一結(jié)果與著名的FAST研究(替奈普酶vs.小劑量替奈普酶+替羅非班) 結(jié)果基本一致。臨床試驗結(jié)果顯示，血小板 GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑能夠增加溶栓制劑對梗死相關(guān)動脈的開通率，降低治療后近期不良事件的發(fā)生，但是對于同時出現(xiàn)的出血及其相關(guān)并發(fā)癥的增加，各家報道結(jié)果不盡一致，還有待于進(jìn)一步的總結(jié)及觀察；是否有更合適的劑量-效應(yīng)關(guān)系、不同制劑的聯(lián)合應(yīng)用以及是否存在著種族的差異等問題仍然存在著爭議。3.STEMI急診PCI中的應(yīng)用 STRATEGY研究入選了175例STEMI患者，其中87例患者應(yīng)用替羅非班和雷帕霉素洗脫支架，另外88例患者應(yīng)用阿昔單抗和裸金屬支架。術(shù)后30天死亡、再梗、 急診再血管化治療、卒中的發(fā)生率，以及上述事件的聯(lián)合發(fā)生率均無顯著差異（P＞0.05），術(shù)后8個月兩組死亡、再梗、卒中以及支架內(nèi)血栓發(fā)生率無顯著差異，但替羅非班加雷帕霉素洗脫支架組的靶病變和靶血管重建率低于阿昔單抗和裸金屬支架組。這可以提示，在ASTEMI的急診PCI中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班至少可以獲得與阿昔單抗類似的保護(hù)作用。4.有關(guān)大劑量應(yīng)用 由于RESTORE研究是第一項替羅非班在冠心病介入治療中應(yīng)用的大規(guī)模臨床試驗，因此在PCI的臨床實踐中多參照RESTORE研究的劑量，即3分鐘內(nèi)靜推替羅非班10μg/kg，之后以0.15μg/kg/min的速度持續(xù)靜滴36小時。但是，有研究表明，采用RESTORE研究應(yīng)用的替羅非班劑量，早期并不能獲得與阿昔單抗相似的血小板抑制作用。COMPARE研究入選70例ACS患者，分為阿昔單抗組、依替巴肽組以及替羅非班組。結(jié)果顯示，應(yīng)用藥物15和30分鐘后，替羅非班RESTORE劑量組的ADP誘導(dǎo)血小板聚集抑制率明顯低于阿昔單抗（P＜0.05）。TARGET研究則顯示，高危、NSTEMI患者阿昔單抗效果優(yōu)于替羅非班，但兩組終點事件的差異在1年時不再具有統(tǒng)計學(xué)意義，研究者推測其原因可能是替羅非班的用量不足，通過增加劑量至2~2.5倍可改變這種情況。ADVANCE 研究提示，對于高危PCI患者，與安慰劑相比大劑量替羅非班（使用25 μg/kg 負(fù)荷劑量）是安全的，并且能夠有效降低高危的PCI患者的再發(fā)缺血性事件，可以明顯提高造影學(xué)及臨床獲益，尤其對于NSTEMI患者與糖尿病患者。TENACITY研究對383例高危PCI患者（包括NSTEACS患者與STEMI患者）隨機(jī)分為阿昔單抗組與高劑量替羅非班（使用25 μg/kg 負(fù)荷劑量）組，兩組術(shù)中均應(yīng)用UFH或比伐盧定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30天的死亡、心肌梗死、TVR的發(fā)生率分別為（1.0 % vs. 0；P=0.49）、（7.7 %vs. 5.9%；P=0.49）與（0.5 % vs. 1.6%；P=0.36），提示高劑量替羅非班在高危PCI患者中應(yīng)用效果至少不差于阿昔單抗。5.有關(guān)早期應(yīng)用 ELISA I研究將220例UAP患者隨機(jī)分為應(yīng)用替羅非班24~48小時后晚期介入診治組與不應(yīng)用替羅非班早期（6小時內(nèi)）介入診治組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，晚期介入診治組與早期介入診治組相比具有更好的梗死相關(guān)血管前向血流以及更低的心肌酶升高濃度。ELISAⅡ研究入選328例非ST段抬高ACS患者，隨機(jī)分組為ASA+氯吡格雷（600mg）組與ASA+氯吡格雷（300mg）+替羅非班 （10μg/kg iv3min，0.15μg.kg-1min-1 × 36h）組，所有患者在24~48h內(nèi)行冠脈造影，并對適合的病人行PCI干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)1.酶學(xué)梗死面積在三聯(lián)用藥組顯示了下降的趨勢，但沒有達(dá)到顯著差異（P＝0.36），可能與試驗入組的病例數(shù)偏小有關(guān)（328例）。2.病變血管的最初心肌梗死溶栓（TIMI）血流達(dá)3級更常見于接受三重抗血小板治療的患者（67% vs. 47%，P＝0.002）；30天時，包含3.替羅非班的三重抗血小板治療的患者只有46％出現(xiàn)了心肌梗死，而雙重抗血小板治療患者的比例是56%，該結(jié)果有臨界的顯著性意義（P＝0.098）；4.在ASA和氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量的基礎(chǔ)上加用替羅非班的出血并發(fā)癥無顯著升高（10% vs.12%）。EVEREST 試驗共入選93例NSTEACS患者，隨機(jī)分為3組：①早期替羅非班應(yīng)用組（急診或監(jiān)護(hù)室）；②晚期（造影后準(zhǔn)備PCI干預(yù)時）高劑量彈丸注射替羅非班組；③晚期阿昔單抗組。結(jié)果提示，對于高危非ST段抬高急性冠脈綜合征擬行早期侵入治療的患者，急診室早期應(yīng)用替羅非班與晚期應(yīng)用高劑量彈丸注射替羅非班或阿昔單抗相比可以顯著改善心肌組織水平再灌注，并可減少心肌損傷。 TIGER-PA研究入選100例接受急診PCI治療的STEMI患者，其中50例在急診室開始應(yīng)用替羅非班，為早期使用組，從注射到PCI的時間為33分鐘（19~45 min）。其余50例在導(dǎo)管室應(yīng)用，為晚期使用組1 急診造影結(jié)果顯示，早期使用組的干預(yù)前血流TIMI3級比率，TMPG 3級比率和CTFC數(shù)分別為32%、32%和44±20幀，均明顯優(yōu)于晚期組（分別為10%、6%和66±23幀，P均小于0.01）。但是，兩組術(shù)后的TIMI3級獲得率均為92％，雖然早期治療組的TMPG 3級比率和CTFC數(shù)有優(yōu)于晚期組的趨勢，但亦均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。此外，兩組30天心血管事件發(fā)生率亦均無顯著差異。ON－TIME研究共507例STEMI患者入選，其中251例患者在入院前應(yīng)用替羅非班，為早期治療組，其余256例在導(dǎo)管室應(yīng)用，為晚期組。2兩組的術(shù)前TIMI3級血流獲得率并無差異，分別為19%和15%，（P＝0.22），但是早期治療組TIMI2-3級的比率為43％，要高于晚期治療組（34％，P＝0.04）。此外3早期治療組造影提示血栓或新鮮阻塞征象的比率要低于晚期治療組（分別為60%和73%，P＝0.002）。但是，兩組術(shù)后的TIMI3級比率和MBG3級比率均無顯著差異（分別為90%和91％，以及51%和53%，P值分別等于0.74和0.87）。兩組患者30天的聯(lián)合事件發(fā)生率為8.6%和4.4%，1年的死亡/心梗聯(lián)合事件發(fā)生率均為7%，無顯著差異。 二.合用抗凝藥物時的劑量 藥代動力學(xué)的相關(guān)參數(shù)：半衰期：約為2~3小時；血漿消除時間：約2小時；達(dá)峰時間：靜脈給藥后30分鐘90%以上的血小板被抑制；代謝途徑：65%從尿中排出(大部分是原形)，25%經(jīng)由糞便排出(大部分是原形)。ACCP 2007年抗栓指南推薦在PCI術(shù)中合用替羅非班時應(yīng)調(diào)整UFH的劑量為 50~70IU/kg，靶ACT值＞200S（證據(jù)Ⅰc＋）；不合用替羅非班時，UFH的ACT值250~300S（證據(jù)Ⅰc＋），或按體重調(diào)節(jié)UFH 60~100IU/kg（Ⅱ/C）。 主要副作用為出血與血小板減少，多在用藥早期出現(xiàn)，且替羅非班組血小板減少癥的發(fā)生顯著少于阿昔單抗組（2.4%vs. 0.5%，P＜0.001）。PRISM試驗中，替羅非班組顱內(nèi)出血和心包填塞為0.4%，與肝素組相同；RESTORE試驗中替羅非班引起出血并發(fā)癥為2.4%，肝素組為2.1%；PRISM-PLUS試驗中，替羅非班引起血小板減少為1.9%，肝素組為0.8%(P = 0.07)。其它有惡心、發(fā)熱、頭痛、皮疹或蕁麻疹。需在用藥前、負(fù)荷用藥6小時內(nèi)實驗室監(jiān)測血小板計數(shù)、血紅蛋白、血球比容以及尿糞隱血，另外在治療過程中至少每日監(jiān)測一次。在用藥前、肝素開始應(yīng)用后6小時監(jiān)測 APTT，及時調(diào)整肝素用量，應(yīng)保持APPT時間為對照值的兩倍左右。 三.目前指南建議 1.ESC 2005年P(guān)CI指南 推薦對于STEMI，阿昔單抗用于直接PCI（Ⅱa /A）。ACC/AHA/SCAI 2005 年P(guān)CI指南則推薦直接PCI前（無論是否置入支架）盡可能早地開始應(yīng)用阿昔單抗（Ⅱa/B），同時，亦可以考慮應(yīng)用替羅非班或埃替巴肽治療（Ⅱb /C）。 2.ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南 對于選擇早期有創(chuàng)策略的UA/NSTEMI患者，在施行診斷性冠狀動脈造影之前（上游）應(yīng)當(dāng)靜脈內(nèi)應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（I/A）。只有在血管造影無明顯延遲并且可能施行PCI時，阿昔單抗是上游糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療的選擇藥物，否則靜脈內(nèi)依替巴肽或替羅非班是首先選擇的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（I/B）。對于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替羅非班進(jìn)行抗凝口服抗血小板治療（Ⅱb/B）。阿昔單抗不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于不準(zhǔn)備做PCI的患者（Ⅲ/A）。 3.ESC 2007 年UA/NSTEMI指南 中高危的患者，尤其肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病者，建議在使用口服抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，加用依替巴坦或替羅非班作為初始的治療（Ⅱa/A）。在冠狀動脈造影前的初始治療中使用依替巴肽或替羅非班者，PCI術(shù)中和術(shù)后應(yīng)維持應(yīng)用原來的藥物（Ⅱa/B）。在未預(yù)先使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑而計劃進(jìn)行PCI的高危患者，建議在造影后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴肽或替羅非班的使用價值較低（Ⅱa/B）。GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑應(yīng)該和抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用（I/A）。 四.指南未解決的問題 發(fā)病超過12個小時或已無胸痛癥狀，無再灌注治療指征的STEMI患者以及發(fā)病雖然在12小時以內(nèi)，但是未進(jìn)行再灌注治療的患者（醫(yī)院條件限制、患者經(jīng)濟(jì)問題、存在禁忌證、其它原因等）的最佳藥物治療方案尚不得知。對于NSTEMI患者，如不行早期侵入性診治，亦存在上述問題。 五.現(xiàn)狀及存在問題1．國外報道多達(dá)40%的STEMI患者就診時其發(fā)病已經(jīng)超過12個小時或已無胸痛癥狀而錯過最佳再灌注治療時機(jī)（GRACE、TETAMI、NRMI1-3等），國內(nèi)比例可能更高；即便在發(fā)病12小時以內(nèi)的患者，僅有60%~70%的患者接受再灌注治療（GRACE、TETAMI、NRMI1-3等），國內(nèi)比例可能更低。理論上，由于缺血預(yù)適應(yīng)、IRA的間斷自溶再通與再閉塞、IRA殘余血流、側(cè)支循環(huán)的存在，心梗12小時后仍然可以具有存活心肌，而目前有關(guān)此方面的研究極少，2005年ACC會議上報道的BRAVE-2研究首次提示，對于超過12個小時或已無胸痛癥狀的STEMI患者，行急診PCI治療聯(lián)合GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗)可減少梗死面積，減少30天的MACE事件（n=365，JAMA，2005：2865）。TETAMI研究則提示，對于未行早期再灌注治療的STEMI患者，強(qiáng)化抗栓治療（聯(lián)合替羅非班）可改善臨床預(yù)后（n=2737，Circulation，2003：III-14）。另外小樣本的研究亦提示對于不行早期侵入性診治的NSTEACS患者，替羅非班可顯著促進(jìn)ST段恢復(fù)，而出血并發(fā)癥不增加（n=64，Jpn Heart J，2004：913）。 因此，對于入院時距發(fā)病12~24小時無再灌注治療指征或發(fā)病時間窗內(nèi)未行再灌注治療患者的最佳治療方案有待于深入探討。2．即便對于STEMI的急診PCI治療，有關(guān)替羅非班的研究均為小規(guī)模的初步臨床應(yīng)用結(jié)果和回顧性分析，缺乏像阿昔單抗那樣大規(guī)模的多中心研究和前瞻性隨機(jī)臨床試驗，因此證據(jù)不充分（Ⅱb /C），其合適的用藥劑量、時機(jī)和途徑有待深入探討。3．對于NSTEMI不行早期侵入性診治者，GUSTO IV-ACS試驗（阿昔單抗)、PARAGON試驗（拉米非班)、PUSUIT試驗（依替巴肽)、PRISM研究、PRISM-PLUS研究（替羅非班）薈萃分析顯示，GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑可降低30天NSTEACS總體發(fā)生率，但同時出血事件也有所增加，因此其安全性有待進(jìn)一步研究，指南中對替羅非班在這種情況下的應(yīng)用價值還未確定（Ⅱb/B），其合適的用藥劑量、時機(jī)和途徑有待深入探討。4．即便對于NSTEMI患者行早期侵入性診治，雖然指南推薦GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑如替羅非班可以用于輔助治療，但需在施行診斷性冠狀動脈造影之前（上游）應(yīng)用，未預(yù)先使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑而計劃進(jìn)行PCI的高?；颊?，建議在造影后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴肽或替羅非班的使用價值尚待進(jìn)一步確定（Ⅱa/B），其合適的用藥劑量、時機(jī)和途徑有待深入探討。 總之，有關(guān)替羅非班在STEMI中應(yīng)用的研究目前頗少，而目前國內(nèi)GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑僅替羅非班一種，對其在急性冠脈綜合征中臨床應(yīng)用的研究更顯必要和迫切。