血管外科

近日，《上?？谇会t(yī)學(xué)》雜志發(fā)布了「外用馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤中國專家共識(shí)」一文，現(xiàn)整理如下，供大家參考學(xué)習(xí)。嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma,IH）是兒童最常見的良性腫瘤，發(fā)病率約為4%～5%，且呈逐年升高趨勢(shì)。頭面部為好發(fā)部位，約占60%以上，其次是軀干和四肢。通常根據(jù)病變深度分為表淺型（位于乳頭狀真皮層）、深部型（位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織）和混合型（同時(shí)具有表淺血管瘤和深部血管瘤的特點(diǎn)）。根據(jù)病變發(fā)展的過程，分為增殖期、消退期和消退完成期。雖然文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)血管瘤可以自行消退，但自行消退后局部往往遺留紅斑、色素改變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度地影響美觀。因此，目前主張，除位于非美觀部位、局限、穩(wěn)定的小血管瘤外，其他血管瘤均應(yīng)積極治療而不是等待觀察。嬰幼兒血管瘤的治療方法有多種，包括口服或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、局部注射平陽霉素、手術(shù)、激光和冷凍等，但目前公認(rèn)的一線治療是口服非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾。口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤顯效快、療效明顯，患兒耐受性良好，能夠顯著縮短血管瘤病程，但仍存在一定的全身不良反應(yīng)，包括心動(dòng)過緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖、嗜睡或失眠、夢(mèng)魘、食欲降低、手足發(fā)涼等。另外，口服普萘洛爾后肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低，個(gè)體差異大，容易與其他藥物發(fā)生相互作用，且藥物半衰期短，血藥濃度波動(dòng)大，需要重復(fù)給藥。因此，對(duì)于面積較小和位置表淺的病變，并非特別適宜。2010年，Guo等報(bào)道局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾眼藥水（每天2次，每次2滴）治療眼瞼血管瘤有效。隨后，局部應(yīng)用普萘洛爾、馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的相關(guān)報(bào)道逐漸增多，所用劑型包括溶液或滴眼液、乳膏、凝膠、油劑、霜?jiǎng)?、納米制劑等。Chambers等納入23例嬰幼兒血管瘤患兒，分別采取外用0.25%噻嗎洛爾滴眼液（13例）和等待觀察（10例）2種治療方式，2個(gè)月后對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，噻嗎洛爾組有8例（61.5%）取得較好療效，4例（30.8%）療效一般，僅1例（7.7%）療效較差；而等待觀察組無一例取得較好療效，1例（10%）療效一般，9例療效較差（90%）。Semkova等對(duì)25例嬰幼兒血管瘤患兒做了為期6個(gè)月的前瞻性研究，涂抹噻嗎洛爾凝膠1滴/cm2于血管瘤表面，每天5次，通過比較治療前、后瘤體的變化進(jìn)行GAS（global assessment score）評(píng)分，平均改善率達(dá)85%，其中4例徹底消失。噻嗎洛爾治療斑片狀血管瘤效果較好，對(duì)增殖期期及消退期血管瘤均有效，但增殖期優(yōu)于消退期。許露等最近所做的meta分析表明，β受體阻滯劑局部外用療效和口服普萘洛爾療效無顯著差異，但全身不良反應(yīng)顯著少于口服普萘洛爾；而且，局部治療給藥方便，刺激性小，患兒耐受性好，成本低，家長更容易接受。因此，局部外用β受體阻滯劑，正在成為某些類型血管瘤的首選治療，得到越來越廣泛的應(yīng)用，可作為全身β受體阻滯劑以及眾多觀察等待患者的替代選擇。迄今為止，口服普萘洛爾是美國FDA批準(zhǔn)用于治療嬰幼兒血管瘤的唯一藥物，其他治療藥物均為「標(biāo)簽外（off label）」使用。為規(guī)范噻嗎洛爾在嬰幼兒血管瘤治療中的應(yīng)用，避免過度治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生，經(jīng)國內(nèi)多名不同專業(yè)從事嬰幼兒血管瘤診治的知名專家共同討論，形成外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的中國專家共識(shí)。適應(yīng)證與禁忌證1.適應(yīng)證全身各處（口腔黏膜、結(jié)膜除外）、各期嬰幼兒血管瘤，尤其是表淺型、混合型血管瘤的表淺部分。2.禁忌證（1）嚴(yán)重心臟疾?。盒脑葱孕菘?、竇性心動(dòng)過緩、低血壓、Ⅱ-Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭者。（2）支氣管哮喘、氣道敏感性疾病、通氣困難或其他肺部疾病者。（3）對(duì)β腎上腺素受體阻滯劑過敏者。治療前檢查1.詢問病史：是否早產(chǎn)、出生時(shí)體重、母親孕期用藥史（特別是黃體酮）；有無心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病家族史；有無產(chǎn)傷史和出生后重癥急救史。2.體格檢查：營養(yǎng)狀況，呼吸狀況，血管瘤?？茩z查。3.輔助檢查：常規(guī)心臟彩超檢查，具有下列情形之一者，輔助進(jìn)行心電圖檢查。①心率過低。新生兒（＜1個(gè)月）少于120次/min，嬰兒（1～12個(gè)月）少于100次/min，1～3歲幼兒少于90次/min；②患兒有家族史。先天性心臟病或心律失常（如傳導(dǎo)阻滯、長Q-T間期、猝死），或者母親有結(jié)締組織病；③患兒具有心律失常病史或聽診時(shí)出現(xiàn)心率失常。通過治療前檢查，排除心律失常、重度傳導(dǎo)阻滯、先天性心臟病、氣管炎、肺炎、哮喘等。其他檢查，如血常規(guī)、凝血試驗(yàn)、胸部正側(cè)位片、甲狀腺素水平、血糖、心肌酶水平、肝功能、腎功能均不作為常規(guī)。用藥方法市售0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，每天3次，間隔6～8 h 1次（早、中、晚各1次），將藥液滴在脫脂棉或1～2層紗布上（30～40μL/cm 2），使之均勻浸濕，敷于瘤體表面，保持濕潤狀態(tài)5～15 min（根據(jù)瘤體厚度和治療反應(yīng)而定）。使用時(shí)，盡量避免藥液滴入或滲入眼內(nèi)或生殖道內(nèi)。其他自制劑型，按醫(yī)囑使用。用藥監(jiān)測(cè)：門診用藥者，囑家長或監(jiān)護(hù)人在每次用藥后觀察面色、呼吸和心率變化，尤其是記錄用藥前、后患兒安靜或睡眠時(shí)的心率改變。若低于上述心率下限，需及時(shí)停藥。發(fā)現(xiàn)異常情況，及時(shí)去醫(yī)院就診處理。治療后反應(yīng)：0.5%馬來酸噻嗎洛爾外用后3天～3周起效，平均起效時(shí)間為8 d，治療有效率為88.9%，對(duì)薄的、表淺型血管瘤效果最好。治療后1個(gè)月，瘤體張力均有不同程度降低，顏色變淡，體積縮小，原有潰瘍者滲出減少、創(chuàng)面縮?。挥盟幒?個(gè)月，病灶變化更加明顯；以后血管瘤逐漸縮小，顏色繼續(xù)變淺。停藥指征：血管瘤完全或基本消失。停藥方法：根據(jù)瘤體消退程度，評(píng)估停藥時(shí)間?？刹扇≈饾u減量或減少使用頻率的方式，逐漸停藥。無效病例：外敷噻嗎洛爾治療無效的病例，需加服普萘洛爾或配合其他治療。安全性和不良反應(yīng)在局部使用普萘洛爾的人皮膚體外試驗(yàn)證明，藥物劑量在皮膚中積累的比例為10.4%～36.6%，只有很小劑量透過皮膚而進(jìn)入血液系統(tǒng)。噻嗎洛爾屬于非選擇性β受體阻滯劑，其藥理作用是普萘洛爾的4～10倍。該藥首先于1978年在美國用于治療青光眼，且在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫(yī)師將其作為青光眼的一線治療藥物已經(jīng)超過30年。研究證實(shí)，局部使用馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤具有安全、有效且價(jià)格便宜等優(yōu)勢(shì)。美國皮膚病醫(yī)師協(xié)會(huì)、美國兒科醫(yī)師協(xié)會(huì)將其推薦為治療表淺型局限性嬰幼兒血管瘤（面積較?。┑氖走x用藥之一。目前觀察到的全身不良反應(yīng)包括心率下降、低血壓、過敏、腹瀉、嘔吐、低血糖等，局部不良反應(yīng)包括脫皮、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫等。如果在黏膜表面或者更薄的皮膚部位以及血管瘤的潰瘍區(qū)域局部給藥，則可能增加藥物的全身性吸收，導(dǎo)致全身不良反應(yīng)。因此，對(duì)早產(chǎn)兒和低出身體重患兒，開始用藥和用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)體溫、血壓和心率變化。目前國內(nèi)尚無商品化噻嗎洛爾凝膠制劑，市售馬來酸噻嗎洛爾滴眼液為水溶液制劑，使用不方便，敷藥后容易蒸發(fā)，劑量不容易掌握，長期使用會(huì)致皮膚干燥、脫皮。未來亟須投入人力和財(cái)力進(jìn)行開發(fā)、轉(zhuǎn)化研究，掌握從血管瘤皮膚表面給藥的局部吸收以及全身吸收的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，優(yōu)化局部藥物的濃度和劑型，確定合適的用藥次數(shù)、方法和療程，以造福廣大嬰幼兒血管瘤患者。利益沖突聲明：無。注：本文由鄭家偉、王緒凱、江成鴻、秦中平、范新東、李凱、楊耀武、霍然、劉少華、趙吉宏、汪小勇、周德凱、雷少榕制定，發(fā)布于《上?？谇会t(yī)學(xué)》雜志2016年12月第25卷第6期