血液與腫瘤科

（五）外周神經病變北京朝陽醫(yī)院西院血液科 黃仲夏 撰寫導讀：在多發(fā)性骨髓瘤治療中，沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新藥的應用延長了患者的生存期，使骨髓瘤變成了與高血壓、糖尿病一樣的可以控制的慢性病。然而，外周神經病變是骨髓瘤治療中無法回避的問題。外周神經病變一旦發(fā)生，癥狀可持續(xù)數月或1年以上。因此，需要家屬及醫(yī)護人員配合去細心呵護患者，在評價骨髓瘤治療有效性的同時，早期發(fā)現出現的神經病變副作用，及時管理并處理。這點非常重要。對外周神經病變的管理應注意哪些方面？北京朝陽醫(yī)院西院血液科 黃仲夏在多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療中，沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺等靶向新藥的應用延長了患者的生存期，使骨髓瘤變成了與高血壓、糖尿病一樣的可以控制的慢性病。然而，外周神經病變（PN）是骨髓瘤治療中無法回避的問題。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍神經病變的機制主要有骨損傷對神經或神經根的機械性壓迫，病理性骨折，軟組織漿細胞瘤，免疫機制，淀粉樣蛋白沉積和抗骨髓瘤治療。超過20%新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤具有輕度運動感覺性軸索型神經病。應用包括檢測皮內神經纖維密度的皮膚活檢在內神經生理方法，檢測大和小纖維周圍神經病變，發(fā)現周圍神經病變發(fā)生率增加到54%。多發(fā)性骨髓瘤治療的化療藥物中長春堿類、沙利度胺、硼替佐米均可引起周圍神經病變，患者主要表現為四肢末梢感覺麻木、燒爍感、遲鈍等感覺神經受損癥狀；也可表現為肌肉無力、腱反射減退等運動神經受損癥狀；也可以表現為便秘、腸梗阻或腸麻痹等自主神經受損癥狀。硼替佐米因為可快速控制骨髓瘤病情進展，對骨病、腎病有明顯治療作用，但其引起的周圍神經病變平均發(fā)生于第4療程后，平均84天（10-449天），少數較敏感的患者神經癥狀的發(fā)生可提前至第1-2療程。應用硼替佐米治療的患者需要進行外周神經病變的管理。外周神經病變一旦發(fā)生，癥狀可持續(xù)數月或1年以上。因此，需要家屬及醫(yī)護人員配合去細心呵護患者，在評價骨髓瘤治療有效性的同時，早期發(fā)現出現的神經病變副作用，及時管理并處理。這點非常重要。對外周神經病變的管理應注意以下方面：1.患者有神經病變疼痛的自主癥狀和體征,應積極確定原因及神經病變的嚴重程度。2.任何患嚴重或進展性PN的患者，將神經毒性藥物減低劑量或停藥或慎用不必要的神經毒性藥物。3.已證明硼替佐米皮下注射與靜脈注射比較，其外周神經病變的發(fā)生率及發(fā)生程度明顯減輕?！疚以鹤?013年1月硼替佐米已全部改為皮下注射，外周神經病變的發(fā)生率及程度明顯下降】。4.所有患者的慢性周圍神經痛應考慮聯合鎮(zhèn)痛治療，包括嗎啡緩釋片等。5.神經性疼痛顯著不能控制的患者，應及時請神經科會診進行疼痛管理。6.可給予B族維生素等神經營養(yǎng)藥物。

本期節(jié)目主要內容： 本期嘉賓：北京朝陽醫(yī)院西院血液與腫瘤科主任黃仲夏做客《健康北京》——《藏在體檢報告里的血液病》 多發(fā)性骨髓瘤侵犯人體多個系統，患者常年奔波于骨科、疼痛科、腎內科甚至呼吸科，情況卻常常是非但沒有進展，甚至還有加重。那么有沒有什么方法，能夠早期發(fā)現這種發(fā)病率排在白血病之前的惡性腫瘤呢？如何從體檢報告中，發(fā)現血液??？8月8日18：25請關注北京電視臺科教頻道《健康北京》。文章來自: 養(yǎng)生堂 詳文參考：http://yangshengtang123.com/jiankangbeijing/8084.html

規(guī)范化治療多發(fā)性骨髓瘤-1根據IMWG 2010指南，除臨床試驗外，MGUS與SMM患者無需接受治療，MGUS患者相對較健康，且其中大部分患者終生進展風險均較低；SMM患者進展風險較高，故需對其進行密切隨訪。初治MM患者的啟動治療原則是存在終末器官損害的證據，即CRAB（高鈣血癥、腎損害、貧血以及骨質破壞）。但是越來越多的證據顯示其他參數例如骨髓漿細胞大于60%、血清游離輕鏈FLC比值≥100（κ型）或小于0.01（λ型）、MRI或PET-CT檢查發(fā)現MM侵襲的局部病灶，均應及時給與治療。而對于復發(fā)性MM患者國際骨髓瘤工作組給出的啟動治療指南是：患者在間隔2個月的連續(xù)2次檢測出現M蛋白量加倍或尿M蛋白增加500mg/24h，或受累游離輕鏈增加200mg/dl(FLC比值異常)，即使沒有CARB也可以啟動復發(fā)患者的治療。治療MM的目標是延長無病生存期（DFS）和總生存期（OS），同時延長無治療間歇（treatment-free intervals）和提高生活質量依然很重要。大量臨床結果顯示達到完全緩解（CR）能夠明顯改善DSF及OS。長期以來關于骨髓瘤CR的定義與理想中的最佳緩解相差甚遠，因為傳統的定義只是基于免疫固定電泳檢測單克隆免疫球蛋白消失和骨髓中漿細胞比例小于5%，加入的新標準規(guī)定了嚴格意義的CR（sCR）：正常游離輕鏈比例及通過免疫組化方法明確克隆性漿細胞消失，這對評價病情前進了一大步。當前有學者提出更敏感的檢測方法，包括應用多參數流式細胞儀和RT-PCR技術檢測以求獲得免疫表型緩解及分子學緩解，患者可以有更好的DSF與OS。１，年輕骨髓瘤患者的治療近10年來有了突破性進展，這主要歸功于自體造血干細胞移植（ASCT）和新藥的合理應用。年輕骨髓瘤患者是指年齡小于65歲且身體狀況較好（無嚴重合并癥）能承受強烈化療，治療的最終目標是爭取長生存（大于10年或20年）且生活質量良好。多個臨床中心提出“最佳的治療策略”包括：前期誘導治療有效地降低惡性漿細胞負荷和增加緩解深度、良好的予處理方案改善ASCT的療效、選擇更適合于患者的鞏固治療與維持治療來延長緩解期。治療的首要目標是達到CR或接近CR（nCR），多個大型臨床試驗已經探索了新的靶向治療藥物的聯合應用(硼替佐米+沙利度胺、硼替佐米+來那度胺)及并用地塞米松、細胞毒藥物的療效，意大利研究小組比較了硼替佐米聯合沙利度胺、地塞米松（VTD）和沙利度胺聯合地塞米松（TD）的療效，證實了VTD組無論在ASCT前（總反應率ORR：94% vs 79%，CR/nCR：32% vs12% ）還是ASCT后（CR/nCR：55% vs 32%，p小于0.001）均療效最顯著，并且2年的無疾病進展期（PFS）明顯延長（VTD 組為90%，TD 組為80%，p小于0.009）。最近進行的硼替佐米聯合來那度胺、地塞米松的臨床試驗，68例初治患者入選，所有患者均達到緩解，包括74%的患者達到良好的部分緩解（VGPR），其中CR/nCR為44%，且緩解率與細胞遺傳學不良無關，僅有3% 患者發(fā)生3級以上周圍神經病變及靜脈血栓形成，這些毒性反應均可控制。國內四家大型醫(yī)院聯合進行的硼替佐米聯合沙利度胺的臨床試驗，共有30例初治MM參加，ORR為92%，完成8個周期治療并進行療效評價的總共26例，總的有效率達100%，CR率為52%。中位隨訪12個月，無疾病進展率（TTP）為62% ， 12個月的持續(xù)緩解率（DOR）為62% 。法國和英國的骨髓瘤研究小組進行的前瞻性隨機臨床試驗：高劑量化療（HDT）（馬法蘭200mg/m2）隨后行ASCT與標準劑量化療（SDT）相比較，結果提示前者OS得到延長，并且有部分MM患者生存期超過了10年。值得注意的是，在引入新藥（沙利度胺、硼替佐米、來那度胺）之后，ASCT的作用發(fā)生了些變化：首先新藥已經成功地整合到誘導治療中，增加了ASCT前的緩解率；新藥也用于鞏固與維持治療延長PSF和OS，這些治療方案已經顯著提高了MM的預后。隨著今后下一代新藥和單克隆抗體進入臨床成功地治療MM以及ASCT大劑量烷化劑特別是馬法蘭的毒性或并發(fā)癥，不少學者質疑：是否所有候選患者均要進行一線ASCT治療？初始治療獲得高質量緩解的患者是否可將ASCT作為疾病進展時的挽救治療。盡管如此，當前仍認為ASCT是年輕MM患者的標準治療方法。異基因移植給患者提供了治愈的可能，但同時也伴隨著高的移植相關死亡率（TRM）（30%-50%）和患病率（慢性移植物抗宿主病），因此異基因移植目前僅用于臨床試驗中。２，對于初治老年MM患者,首先需要考慮的是老年患者是異質群體，除了生物學年齡外，他們的身體機能較差，部分患者存在多種共存疾病，如糖尿病，腎功能不全，心臟??；或者合并致殘性疾病，如：關節(jié)炎、癡呆等。此外，患者對治療的耐受性也是應認真考慮。因此，在老年患者接受治療之前需做好3項準備：（1）評價患者年齡、共存疾病、身體耐受情況和殘疾情況。（2）根據功能障礙分度，選擇最佳治療方案，必要時調整用藥劑量。（3）加強支持治療如：雙膦酸鹽、抗生素、抗病毒、預防性抗凝治療、成分輸血及生長因子的使用、緩解疼痛等。硼替佐米是最常用于治療老年MM患者的新藥，在美國硼替佐米聯合烷化劑(如環(huán)磷酰胺)或硼替佐米聯合皮質醇激素是最常用的治療方案。但除美國以外其他國家的醫(yī)生大都會選擇硼替佐米聯合MP(馬法蘭、強的松)為主的藥物，沙利度胺是最常用的免疫調節(jié)劑，多與MP或環(huán)磷酰胺聯合應用。但在美國更常應用免疫調節(jié)劑來那度胺（Len）。對無共存疾病和殘疾的老年患者，建議使用3藥聯合方案。老年患者的治療需個體化，推薦順序為：非烷化劑為主的誘導治療如硼替佐米為主聯合或不聯合免疫抑制劑；其次是烷化劑為基礎的方案。對于65-75歲無基礎病及殘疾的患者，有臨床試驗應用硼替佐米+脂質體阿霉素+地塞米松（PAD）誘導治療后，對于身體條件較好可行移植的患者以馬法蘭100mg/m2化療后行干細胞移植，然后行Len/地塞米松（dex）鞏固治療和來那度胺維持治療。Len/dex和Len鞏固/維持治療后CR率為53%，中位PFS為48月，5年生存率為83%。對于不適用上述方案治療的老年患者調整用藥劑量，推薦硼替佐米使用每周1次皮下注射，可以根據情況聯合低劑量皮質醇激素（強的松較地塞米松更易耐受）、低劑量馬法蘭或環(huán)磷酰胺。虛弱患者使用口服制劑會更便利。來那度胺可以給與標準量聯合低劑量地塞米松，但是不推薦使用沙利度胺劑量＞50-100mg/天。每個治療周期均需要評估療效和藥物毒性，避免過度治療和未知藥物副反應，保證患者最大程度獲益。選擇治療方案的同時還要注意到：既往有血栓栓塞事件（thromboembolicevents, TEE）的患者建議予以血栓發(fā)生率較低的硼替佐米為主的治療方案。但是，使用來那度胺或沙利度胺為基礎的方案同時進行預防性抗凝治療能使TEE發(fā)生率降低至3%。既往有神經病變的患者，推薦給與神經病變發(fā)生率低的方案，如：MPR、Rd或苯達莫司汀+強的松。腎功能不全的患者，硼替佐米、沙利度胺和苯達莫司汀可以應用至標準用量，來那度胺需要根據肌酐清除率調整用量。通過染色體等綜合分析，高危患者采用MPV方案較好，而標危患者則應選擇MPT更為合適。雙膦酸鹽可抑制破骨細胞介導的溶骨病變，是多發(fā)性骨髓瘤患者合并骨病時的標準治療藥物。數個大型隨機對照研究都清楚顯示使用雙膦酸鹽的MM患者骨相關事件（skeletal-relatedevents, SREs）的發(fā)生率降低。臨床前期數據顯示，更有效的氨基雙膦酸鹽唑來膦酸和帕米膦酸二鈉可誘導骨髓瘤細胞凋亡、改變骨髓微環(huán)境，從而抑制骨髓瘤細胞生長，并可作為免疫調節(jié)劑介導抗骨髓瘤活性。最近30年來，預防性使用雙磷酸鹽已成為多發(fā)性骨髓瘤的標準治療。與安慰劑相比，氯磷酸鹽和帕米磷酸鹽都被證實能夠顯著降低骨骼相關事件的發(fā)生，并且也可獲得更好的生存質量。2003年第一次報道了雙磷酸鹽引起的下頜骨壞死(見彩圖)，這就導致了治療指南修改為：雙磷酸鹽只常規(guī)用于2年內的初治骨髓瘤患者中?；?項隨機試驗的結果均顯示雙膦酸鹽不影響疾病進展時間，因此雙膦酸鹽不推薦用于無需系統性治療的無骨病的MM患者本文系陳世倫醫(yī)生授權好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。