首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

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疾?。? 膽汁淤積綜合癥
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184、超聲或磁共振發(fā)現(xiàn)的膽汁淤積是什么？嚴(yán)重嗎？膽汁淤積通常指以堿性磷酸酶或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高為主要表現(xiàn)，伴或不伴有膽紅素升高。全部都是化驗(yàn)肝功能指標(biāo)異常，前面均有文章詳細(xì)講述，此處不在贅述?，F(xiàn)階段，超聲或磁共振描述的膽汁淤積越來越多，而肝功能化驗(yàn)結(jié)果又是正常的，這是怎么回事呢？原因是膽汁的成份發(fā)生改變，從而導(dǎo)致膽汁的物理學(xué)表現(xiàn)發(fā)生改變。正常膽汁見右圖，為金黃色透明液體，類似橄欖油；淤積膽汁見左圖，顏色偏深偏黑，粘稠許多，甚至像糊狀的瀝青。超聲下面表現(xiàn)為回聲不同于正常膽汁，磁共振則表現(xiàn)為信號(hào)異于正常膽汁，但又沒有看到明確結(jié)石。目前醫(yī)學(xué)認(rèn)為，超聲或磁共振描述的膽汁淤積并不認(rèn)為是一種疾病，肝功能正常，通常也沒有癥狀，也無需治療，也無特效藥物治療。然而，普遍認(rèn)為這種膽汁淤積屬于膽結(jié)石形成前期，類似膽囊的亞健康狀態(tài)，進(jìn)行積極的生活干預(yù)比如健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運(yùn)動(dòng)），有可能逆轉(zhuǎn)該過程。針對(duì)這種膽汁淤積，目前也沒有獲批上市的藥物，如果愿意嘗試，可試行溶解膽固醇結(jié)石的藥物如熊去氧膽酸。這種藥物對(duì)膽固醇結(jié)石可能有效，理論上，有可能預(yù)防膽汁淤積發(fā)展到結(jié)石形成。總而言之，如果超聲或磁共振發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，不要緊張，健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運(yùn)動(dòng)）即可。如果膽囊區(qū)域有不適的表現(xiàn)，可試用熊去氧膽酸。每個(gè)患者均有特殊性，具體病因、治療指征和方式請(qǐng)咨詢專科醫(yī)生。歡迎收藏及轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的親人朋友。
先天性膽汁酸合成障礙1型的診治進(jìn)展3β-羥基-Δ5-C27-類固醇脫氫酶（3β-hydroxy-Δ5-C27-steroiddehydrogenase，HSD3B7），也稱為3β-羥基-Δ5-C27-類固醇氧化還原酶(3β-hydroxy-Δ5-C27-steroidoxidoreductase)，由HSD3B7基因編碼，主要在肝臟表達(dá)，作為膽汁酸合成過程中的關(guān)鍵酶之一，將膽汁酸合成過程的中間產(chǎn)物7α羥基膽固醇和7α羥基氧甾醇的?5鍵異構(gòu)化到?4位置，并將帶有27個(gè)碳原子的中間產(chǎn)物的3β-OH氧化為3-oxo。HSD3B7雙等位基因突變引起先天性膽汁酸合成障礙1型（Congenitalbileacidsynthesisdefect1，CBAS1），1987年由Clayton等首次報(bào)道，目前全世界報(bào)道病例90余例(1-3)。發(fā)病在生后2天至26歲不等，多數(shù)見于嬰兒期，以皮膚鞏膜黃染起病，伴茶色尿、白陶土或淺黃色糞便、脂肪瀉，可出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、肝脾腫大及出血傾向。兒童期和成人期發(fā)病表現(xiàn)為不明原因的肝硬化、肝衰竭，也可表現(xiàn)為脂溶性維生素缺乏引起的生長(zhǎng)遲緩、佝僂病以及出血傾向等(4-6)。近年研究發(fā)現(xiàn)腎臟病變是另一種重要的臨床表現(xiàn)，如腎囊腫、腎結(jié)石、腎鈣鹽沉著或腎腫大(2,7)。血生化顯示高結(jié)合膽紅素血癥（直接膽紅素為主），伴有轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和總膽汁酸水平基本在正常范圍內(nèi)(2)。既往采用FAB-MS或ESI-MS/MS方法對(duì)尿液中異常膽汁酸代謝產(chǎn)物（3β，7α-二羥膽烷酸和3β，7α，12α-三羥膽烷酸）進(jìn)行半定量檢測(cè)是本病經(jīng)典的診斷方法(8,9)。2014年意大利的實(shí)驗(yàn)室合成了4種異常膽汁酸中間代謝產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)品，辛辛那提質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)室對(duì)既往診斷的5例患者尿液標(biāo)本采用LC-MS的方式進(jìn)行試驗(yàn)，與GC-MS試驗(yàn)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)LC-MS定量檢測(cè)靈敏度和特異度均明顯高于GC-MS(10)。目前，我國(guó)尚無正式獲批用于治療CBAS1的藥物。膽酸（Cholicacid,Orphacol）被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療先天性膽汁酸合成障礙1型和2型，已在國(guó)外廣泛應(yīng)用(7,11)。Gonzales等研究描述13例CBAS1患者接受口服膽酸并進(jìn)行前瞻性隨訪，從2007年至2017年，所有患者的癥狀包括膽汁淤積、肝腫大、脂肪和脂溶性維生素吸收不良均得到明顯改善，部分患者肝硬化癥狀明顯改善或消失，4名女性患者在服用膽酸期間生產(chǎn)下健康嬰兒，未觀察到生殖毒性(12)。鵝去氧膽酸是人體內(nèi)除膽酸外的另一種初級(jí)膽汁酸，在膽酸應(yīng)用前曾有患者報(bào)道采用鵝去氧膽酸治療有效(13-15)。由于中國(guó)國(guó)內(nèi)患者無法獲得膽酸，經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)CBAS1患者試用鵝去氧膽酸，在我們隨訪的33例CBAS1中國(guó)患者中，隨訪中位時(shí)間26個(gè)月（10天-10年），24例患者肝功能恢復(fù)正常，2例患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)，5例患者接受肝移植手術(shù)，2例患者死亡(2)。盡管大多數(shù)CBAS1患者對(duì)CDCA治療表現(xiàn)出良好的依從性，但仍有7名患者對(duì)治療沒有反應(yīng)，推測(cè)是由于CDCA的內(nèi)在肝毒性。鑒于鵝去氧膽酸在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示存在生殖毒性，目前關(guān)于女性患者妊娠期間是否使用鵝去氧膽酸繼續(xù)治療數(shù)據(jù)非常少，僅日本報(bào)道采用鵝去氧膽酸聯(lián)合膽酸治療1例女性患者10年，并生產(chǎn)下2名健康嬰兒(16)。鵝去氧膽酸治療結(jié)石病的已知不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶水平升高和肝組織學(xué)低度變化，即便在治療低劑量水平下也可導(dǎo)致腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高(17)。因此鵝去氧膽酸需要嚴(yán)格個(gè)體化調(diào)整劑量，以避免肝毒性。參考文獻(xiàn)1.ClaytonPT,LeonardJV,LawsonAM,SetchellKD,AnderssonS,EgestadB,SjovallJ.Familialgiantcellhepatitisassociatedwithsynthesisof3beta,7alpha-dihydroxy-and3beta,7alpha,12alpha-trihydroxy-5-cholenoicacids.JClinInvest1987;79:1031-1038.2.ZhaoJ,SetchellKDR,GongY,SunY,ZhangP,HeubiJE,FangL,etal.Geneticspectrumandclinicalcharacteristicsof3beta-hydroxy-Delta(5)-C(27)-steroidoxidoreductase(HSD3B7)deficiencyinChina.OrphanetJRareDis2021;16:417.3.ChengJB,JacqueminE,GerhardtM,NazerH,CresteilD,HeubiJE,SetchellKD,etal.Moleculargeneticsof3beta-hydroxy-Delta5-C27-steroidoxidoreductasedeficiencyin16patientswithlossofbileacidsynthesisandliverdisease.JClinEndocrinolMetab2003;88:1833-1841.4.RinawiF,IancuTC,HartmanC,CohenH,Yarden-BilavskyH,BarLevMR,ShamirR.FatMalabsorptionduetoBileAcidSynthesisDefect.IsraelMedicalAssociationJournal2015;17:190-192.5.Molho-PessachV,RiosJJ,XingC,SetchellKD,CohenJC,HobbsHH.Homozygositymappingidentifiesabileacidbiosyntheticdefectinanadultwithcirrhosisofunknownetiology.Hepatology2012;55:1139-1145.6.AkobengAK,ClaytonPT,MillerV,SuperM,ThomasAG.Aninbornerrorofbileacidsynthesis(3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency)presentingasmalabsorptionleadingtorickets.ArchDisChild1999;80:463-465.7.BossiG,GiordanoG,RispoliGA,MaggioreG,NaturaleM,MarchettiD,IasconeM.AtypicalclinicalpresentationandsuccessfultreatmentwithoralcholicacidofachildwithdefectivebileacidsynthesisduetoanovelmutationintheHSD3B7gene.PediatrRep2017;9:7266.8.ClaytonPT.Disordersofbileacidsynthesis.JInheritMetabDis2011;34:593-604.9.SetchellKD,HeubiJE.Defectsinbileacidbiosynthesis--diagnosisandtreatment.JPediatrGastroenterolNutr2006;43Suppl1:S17-22.10.ZhangW,JhaP,WolfeB,GioielloA,PellicciariR,WangJ,HeubiJ,etal.Tandemmassspectrometricdeterminationofatypical3beta-hydroxy-Delta5-bileacidsinpatientswith3beta-hydroxy-Delta5-C27-steroidoxidoreductasedeficiency:applicationtodiagnosisandmonitoringofbileacidtherapeuticresponse.ClinChem2015;61:955-963.11.Al-HussainiAA,SetchellKDR,AlSaleemB,HeubiJE,LoneK,Davit-SpraulA,JacqueminE.BileAcidSynthesisDisordersinArabs:A10-yearScreeningStudy.JPediatrGastroenterolNutr2017;65:613-620.12.GonzalesE,MatarazzoL,Franchi-AbellaS,DabadieA,CohenJ,HabesD,HillaireS,etal.Cholicacidforprimarybileacidsynthesisdefects:alife-savingtherapyallowingafavorableoutcomeinadulthood.OrphanetJRareDis2018;13:190.13.IchimiyaH,EgestadB,NazerH,BaginskiES,ClaytonPT,SjovallJ.Bileacidsandbilealcoholsinachildwithhepatic3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency:effectsofchenodeoxycholicacidtreatment.JLipidRes1991;32:829-841.14.HorslenSP,LawsonAM,MaloneM,ClaytonPT.3beta-hydroxy-delta5-C27-steroiddehydrogenasedeficiency;effectofchenodeoxycholicacidtherapyonliverhistology.JInheritMetabDis1992;15:38-46.15.KimuraA,MizuochiT,TakeiH,OhtakeA,MoriJ,ShinodaK,HashimotoT,etal.BileAcidSynthesisDisordersinJapan:Long-TermOutcomeandChenodeoxycholicAcidTreatment.DigDisSci2021;66:3885-3892.16.NittonoH,TakeiH,UnnoA,ShimizuT,KobayashiM,KoikeM,M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