首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

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疾病： 凝血功能障礙性疾病
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頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血功能異常1、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血功能異常的機(jī)制引起凝血功能異常機(jī)制如下：①頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中N甲基硫代四氮唑側(cè)鏈可能在肝臟代謝成二聚體，干擾谷氨酸代謝，致凝血酶原生成減少，是引起凝血功能異常的主要原因。②頭孢哌酮主要由膽汁排泄，腸桿菌對(duì)第3代頭孢菌素藥物敏感，腸桿菌受到抑制可直接導(dǎo)致維生素K生成減少，腸桿菌還能與體內(nèi)維生素K作用使其消耗增加，以上共同作用導(dǎo)致維生素K缺乏，從而影響維生素K（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，引起凝血機(jī)制異常導(dǎo)致出血。③頭孢哌酮與二磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性地與血小板膜受體結(jié)合，使二磷酸腺苷激活血小板凝聚作用減弱。④第3代頭孢菌素類藥物成為免疫介導(dǎo)物及半抗原形式破壞血小板，引起血小板數(shù)量減少和功能下降，影響凝血機(jī)制，并可能導(dǎo)致微循環(huán)血管壁通透性增高，血液通過擴(kuò)大的內(nèi)皮細(xì)胞間隙和受損的血管基底膜漏出血管外，致漏出性出血。⑤頭孢菌素類藥物可能影響?zhàn)つど掀さ那傲兴睾铣?，?dǎo)致黏膜屏障功能減弱、黏膜功能損害引起出血。有研究表明，每日進(jìn)食＜1000ml的患者在接受頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療后發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于進(jìn)食量≥1000ml患者，進(jìn)食減少是間接誘發(fā)凝血功能異常的危險(xiǎn)因素?；颊咝g(shù)后禁食，并且多次使用廣譜抗生素，導(dǎo)致腸道正常菌群失去平衡，從而減少維生素K的合成。2、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血功能異常的處置和預(yù)防在臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的過程中，如果發(fā)生凝血功能異常時(shí)，需先排除先天性和遺傳性因素，結(jié)合臨床用藥及患者自身情況，確定是否為藥物不良反應(yīng)。如懷疑為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起，應(yīng)立即停藥，輸注維生素K1，嚴(yán)重時(shí)需要輸注新鮮的冰凍血漿凝血因子。停藥后觀察凝血功能指標(biāo)是否恢復(fù)正常范圍，如恢復(fù)正常值，應(yīng)考慮為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起不良反應(yīng)，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮更換藥物治療方案避免不良反應(yīng)再次發(fā)生。肝腎功能不全是導(dǎo)致凝血功能異常的高危因素，王宇等研究提出頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起凝血酶功能異常原因并非對(duì)肝腎損害，而是藥物在體內(nèi)蓄積。故對(duì)于高齡，肝腎功能不全，基礎(chǔ)疾病較多的患者，如果需使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)和肝腎功能指標(biāo)，并進(jìn)行維生素K1預(yù)防使用。另外，在患者食納變差的情況下，應(yīng)積極鼓勵(lì)患者少食多餐，加強(qiáng)飲食，保持正常的腸道功能。3、總結(jié)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是臨床應(yīng)用較為廣泛的含酶抑制劑的抗菌藥物，隨著使用量的增多，其引發(fā)的不良反應(yīng)也逐漸凸顯。近年來，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療后出現(xiàn)凝血功能異常的現(xiàn)象陸續(xù)增多。有研究指出，大部分患者以老年高齡患者為主，胃納差，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前肝、腎功能基本正常。另有研究提出用藥后凝血異常出現(xiàn)時(shí)間在3～15d，平均6.59±3.24d，半數(shù)患者無臨床出血征象，其余患者以皮膚出血點(diǎn)，血尿等表現(xiàn)居多。臨床醫(yī)生應(yīng)用常規(guī)劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療3d后需監(jiān)測(cè)凝血功能，警惕出血表現(xiàn)，尤其是胃納差，高齡患者可加入維生素K預(yù)防性用藥。
血凝常規(guī)臨床意義解讀凝血功能檢查是臨床工作中很常見的一種實(shí)驗(yàn)室檢查，其中涉及多個(gè)指標(biāo)，每個(gè)指標(biāo)代表著不同的意義。一、明確凝血機(jī)制生理性凝血機(jī)制如下圖所示：二、牢記各項(xiàng)指標(biāo)含義⒈PT（凝血酶原時(shí)間）：11～17s。監(jiān)測(cè)口服抗凝劑用量的首選指標(biāo)，超過正常對(duì)照3s以上為異常。在口服抗凝劑（如華法林）的過程中，維持PT在正常對(duì)照的1～2倍最為適宜。⒉PT%（PT活動(dòng)度）：70～150%。與凝血酶原時(shí)間的意義相同，且更能準(zhǔn)確地反映凝血因子的活性。肝臟是合成凝血因子的重要器官，因此PT%的高低能夠反映肝細(xì)胞損傷的程度。如果PT%持續(xù)下降而無上升趨勢(shì)，則提示預(yù)后極差。⒊INR國際標(biāo)準(zhǔn)化比值：0.8～1.5。目前國際上強(qiáng)調(diào)用INR來監(jiān)測(cè)口服抗凝劑（如華法林）的用量，且較凝血酶原時(shí)間更準(zhǔn)確。⒋APTT（活化部分凝血活酶時(shí)間）：28～43.5s。檢查內(nèi)源性凝血因子的一種過篩試驗(yàn)，用來證實(shí)先天性或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它們相應(yīng)的抑制物，超過正常對(duì)照10s以上為異常。由于肝素主要是內(nèi)源性凝血途徑，所以是用來監(jiān)測(cè)普通肝素的首選指標(biāo)，使其延長(zhǎng)1.5～2.5倍為宜。⒌FBG（纖維蛋白原）：2～4g/L。即凝血因子Ⅰ，由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)。FBG超過正常值上限是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病和腦血管病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。⒍TT（凝血酶時(shí)間）：14～21s。反映纖維蛋白原轉(zhuǎn)為纖維蛋白的時(shí)間，超過正常對(duì)照3s以上為異常。⒎FDP（纖維蛋白原降解產(chǎn)物）：0～5μg/mL。纖維蛋白原和纖維蛋白被血漿素分解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，反映纖維蛋白溶解功能，F(xiàn)DP≥20μg/mL有診斷意義。⒏D-二聚體：0～0.5μg/mL。纖維蛋白單體經(jīng)活化凝血因子XⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。其含量變化可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志。溶栓過程用藥前、中、后動(dòng)態(tài)檢測(cè)D-二聚體濃度變化對(duì)監(jiān)測(cè)溶栓藥物的效果有較大的臨床價(jià)值。三、靈活結(jié)合臨床實(shí)際1.急性心肌梗死溶栓治療接診急性心肌梗死患者時(shí)，急診凝血功能檢查是必不可少的。對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在肝素及靜脈溶栓治療前應(yīng)檢測(cè)凝血指標(biāo)，檢測(cè)APTT或活化凝血時(shí)間（ACT），為后續(xù)溶栓及抗凝治療提供對(duì)照值。指南要求確診STEMI后應(yīng)立即啟動(dòng)肝素化抗凝治療，靜脈注射普通肝素4000U（50～70U/kg），繼以12U/（kg·h）靜脈滴注。溶栓過程中及溶栓后應(yīng)檢測(cè)APTT或ACT至對(duì)照值的1.5～2.0倍（即APTT20～70s），通常需維持48h。之后可根據(jù)情況換用皮下注射低分子肝素，皮下低分子肝素常規(guī)不需監(jiān)測(cè)APTT。2.口服抗凝藥物療效監(jiān)測(cè)1）華法林華法林是性價(jià)比較高的經(jīng)典抗凝藥物，主要用于房顫卒中預(yù)防，機(jī)械心臟瓣膜置換患者（MHV）預(yù)防血栓形成和深靜脈血栓栓塞（VTE）的治療。中國人群推薦初始劑量2～3mg/d，老年患者、肝功能損害、充血性心衰、出血高風(fēng)險(xiǎn)患者可酌情減量。治療房顫、靜脈血栓形成、肺栓塞、心臟瓣膜病等大多數(shù)情況下INR治療目標(biāo)為2.0～3.0，預(yù)防深靜脈血栓形成時(shí)為1.5～2.5，二尖瓣置換術(shù)后為2.5～3.5，推薦治療2～4周達(dá)標(biāo)。由于華法林治療窗口較窄且個(gè)體差異大，易受其他藥物、食物的影響，需密切監(jiān)測(cè)凝血功能及INR：①初始階段1～3天需復(fù)查INR，控制較好1周后改為每周復(fù)查1次直至第4周，INR達(dá)標(biāo)并穩(wěn)定后（連續(xù)3次在治療目標(biāo)范圍內(nèi)），每4周復(fù)查一次INR；②若初始劑量治療1周INR不達(dá)標(biāo)，應(yīng)根據(jù)INR每次增減原服用劑量的10%～15%并連續(xù)監(jiān)測(cè)INR（每3天1次）直至達(dá)標(biāo)；③若持續(xù)穩(wěn)定的INR偶爾有波動(dòng)，只要INR不超過3.5～4.0，可暫不調(diào)整，2～4d后再復(fù)查INR，根據(jù)結(jié)果調(diào)整；若INR＞4.0但不伴有出血，可停止給藥1次或數(shù)次，一般停藥3d后INR會(huì)下降至治療范圍。2）新型口服抗凝藥新型口服抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和Xa因子抑制劑（利伐沙班），具有穩(wěn)定的劑量相關(guān)性抗凝作用，不需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，但對(duì)抗凝藥物療效評(píng)估還是有一定意義的。APTT可對(duì)直接凝血酶抑制劑的用量進(jìn)行定性評(píng)估：APTT正常提示抗凝效果不佳；延長(zhǎng)1.5倍提示達(dá)到預(yù)期抗凝水平；如果藥物濃度低谷時(shí)（即攝藥后12～24h）的APTT水平仍超過正常上限2倍，提示較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其在存在出血風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)格外注意。PT可對(duì)Xa因子抑制劑的用量進(jìn)行定性評(píng)估，延長(zhǎng)至基線值2倍以上應(yīng)警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。3.肺血栓栓塞（PE）對(duì)于肺栓塞的診療，主要基于患者臨床表現(xiàn)、患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如有無靜脈血栓栓塞癥及其誘發(fā)因素）、D-二聚體測(cè)定和影像學(xué)檢查（主要為肺血管造影CTPA）。CTPA是肺栓塞診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，ESC指南推薦D-二聚體用于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的疑似中低可能性的急性PE的排除性診斷，而年齡校正的D-二聚體臨界值可提高診斷的特異度。4.深靜脈血栓（DVT）篩查DVT是血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)引起靜脈回流障礙性疾病，好發(fā)于下肢，血栓脫落可引起肺動(dòng)脈栓塞（PE），DVT與PE統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）。D-二聚體可用于急性VTE的篩查，敏感性較高，而特異性差。
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