婦科

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量、生育及遠(yuǎn)期健康，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，診斷和治療仍存在爭議，治療方法的選擇也不盡相同。為規(guī)范化臨床診治和管理PCOS患者，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組組織國內(nèi)相關(guān)專家在參考國外相關(guān)指南及共識后，結(jié)合我國的患者情況、臨床研究及診療經(jīng)驗，經(jīng)過討論，制定本指南，旨在對中國PCOS的診斷依據(jù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則方面給出指導(dǎo)意見。本指南適用于青春期、育齡期和圍絕經(jīng)期PCOS患者的診療及管理。 診斷依據(jù) 1 病史詢問 現(xiàn)病史：患者年齡、就診的主要原因、月經(jīng)情況[如有月經(jīng)異常應(yīng)仔細(xì)詢問異常的類型（稀發(fā)、閉經(jīng)、不規(guī)則出血），月經(jīng)情況有無變化，月經(jīng)異常的始發(fā)年齡等]、婚姻狀況、有無不孕病史和目前是否有生育要求。 一般情況：體質(zhì)量的改變（超重或肥胖患者應(yīng)詳細(xì)詢問體質(zhì)量改變情況）、飲食和生活習(xí)慣。既往史：既往就診的情況、相關(guān)檢查的結(jié)果、治療措施及治療效果。 家族史：家族中糖尿病、肥胖、高血壓、體毛過多的病史，以及女性親屬的月經(jīng)異常情況、生育狀況、婦科腫瘤病史。 2 體格檢查 全身體格檢查：身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、血壓、乳房發(fā)育、有無擠壓溢乳、體毛多少與分布、有無黑棘皮征、痤瘡。 婦科檢查：陰毛分布及陰蒂大小。 高雄激素的主要臨床表現(xiàn)為多毛，特別是男性型黑粗毛，但需考慮種族差異，漢族人群常見于上唇、下腹部、大腿內(nèi)側(cè)等，乳暈、臍部周圍可見粗毛也可診斷為多毛。相對于青春期痤瘡，PCOS患者痤瘡為炎癥性皮損，主要累及面頰下部、頸部、前胸和上背部。 3 盆腔超聲檢查 多囊卵巢(polycystic ovarian morphology, PCOM)是超聲檢查對卵巢形態(tài)的1種描述。PCOM超聲相的定義為：1側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個，和(或)卵巢體積≥10 ml（卵巢體積按0.5×長徑×橫徑×前后徑計算）。 超聲檢查前應(yīng)停用性激素類藥物至少1 個月。稀發(fā)排卵患者若有卵泡直徑>10 mm或有黃體出現(xiàn)，應(yīng)在以后的月經(jīng)周期進(jìn)行復(fù)查。無性生活者，可選擇經(jīng)直腸超聲檢查或腹部超聲檢查，其他患者應(yīng)選擇經(jīng)陰道超聲檢查。 PCOM并非PCOS患者所特有。正常育齡期婦女中20%～30%可有PCOM，也可見于口服避孕藥后、閉經(jīng)等情況時。 4 實驗室檢查 1. 高雄激素血癥：血清總睪酮水平正?；蜉p度升高，通常不超過正常范圍上限的2倍；可伴有雄烯二酮水平升高，脫氫表雄酮（DHEA）、硫酸脫氫表雄酮水平正?；蜉p度升高。 2. 抗苗勒管激素：PCOS患者的血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）水平較正常明顯增高。 3. 其他生殖內(nèi)分泌激素：非肥胖PCOS患者多伴有LH/FSH 比值≥2。20%~35%的PCOS 患者可伴有血清催乳素（PRL）水平輕度增高。 4. 代謝指標(biāo)的評估：口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），測定空腹血糖、服糖后2 h血糖水平；空腹血脂指標(biāo)測定；肝功能檢查。 5. 其他內(nèi)分泌激素：酌情選擇甲狀腺功能、胰島素釋放試驗、皮質(zhì)醇、腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（ACTH）、17-羥孕酮測定。 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 育齡期及圍絕經(jīng)期PCOS的診斷 根據(jù)2011年中國PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用以下診斷名稱： 1. 疑似PCOS：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷的必需條件。另外再符合下列2項中的1 項：（1）高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；（2）超聲下表現(xiàn)為PCOM。 2. 確診PCOS：具備上述疑似PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定PCOS的診斷。 2 青春期PCOS的診斷 對于青春期PCOS 的診斷必須同時符合以下3 個指標(biāo)，包括：（1）初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)；（2）高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；（3）超聲下卵巢PCOM表現(xiàn)。同時應(yīng)排除其他疾病。 3 排除診斷 排除其他類似的疾病是確診PCOS的條件。 一 高雄激素血癥或高雄激素癥狀的鑒別診斷 1. 庫欣綜合征：是由多種病因引起的以高皮質(zhì)醇血癥為特征的臨床綜合征。約80%的患者會出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，并常出現(xiàn)多毛體征。根據(jù)測定血皮質(zhì)醇水平的晝夜節(jié)律、24 h尿游離皮質(zhì)醇、小劑量地塞米松抑制試驗可確診庫欣綜合征。 2. 非經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生（NCCAH）：占高雄激素血癥女性的1%～10%。臨床主要表現(xiàn)為血清雄激素水平和(或)17-羥孕酮、孕酮水平的升高，部分患者可出現(xiàn)超聲下的PCOM及月經(jīng)紊亂。根據(jù)血基礎(chǔ)17α羥孕酮水平[≥6.06 nmol/L(即2 ng/ml)]和ACTH刺激60 min后17α羥孕酮反應(yīng)[≥30.3 nmol/L（即10 ng/ml）]可診斷NCCAH。鑒于以上相關(guān)檢查須具備特殊的檢查條件，可轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院內(nèi)分泌科會診以協(xié)助鑒別診斷。 3. 卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤：患者快速出現(xiàn)男性化體征，血清睪酮或DHEA 水平顯著升高，如血清睪酮水平高于5.21～6.94 nmol/L（即150~200 ng/dl）或高于檢測實驗室上限的2.0~2.5倍?？赏ㄟ^超聲、MRI等影像學(xué)檢查協(xié)助鑒別診斷。 4. 其他：藥物性高雄激素血癥須有服藥史。特發(fā)性多毛有陽性家族史，血睪酮水平及卵巢超聲檢查均正常。 二 排卵障礙的鑒別診斷 1. 功能性下丘腦性閉經(jīng)：通常血清FSH、LH水平低或正常、FSH水平高于LH水平，雌二醇相當(dāng)于或低于早卵泡期水平，無高雄激素血癥，在閉經(jīng)前常有快速體質(zhì)量減輕或精神心理障礙、壓力大等誘因。 2. 甲狀腺疾?。焊鶕?jù)甲狀腺功能測定和抗甲狀腺抗體測定可診斷。建議疑似PCOS的患者常規(guī)檢測血清促甲狀腺素（TSH）水平及抗甲狀腺抗體。 3. 高PRL血癥：血清PRL水平升高較明顯，而LH、FSH水平偏低，有雌激素水平下降或缺乏的表現(xiàn)，垂體MRI檢查可能顯示垂體占位性病變。 4. 早發(fā)性卵巢功能不全（POI）：主要表現(xiàn)為40 歲之前出現(xiàn)月經(jīng)異常（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)）、促性腺激素水平升高(FSH>25 U/L)、雌激素缺乏。 治療原則 PCOS病因不明，無有效的治愈方案，以對癥治療為主，且需長期的健康管理。 1 治療目的 由于PCOS患者不同的年齡和治療需求、臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性，因此，臨床處理應(yīng)該根據(jù)患者主訴、治療需求、代謝改變，采取個體化對癥治療措施，以達(dá)到緩解臨床癥狀、解決生育問題、維護(hù)健康和提高生命質(zhì)量的目的。 2 治療方法 一 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)是PCOS患者首選的基礎(chǔ)治療，尤其是對合并超重或肥胖的PCOS患者。生活方式干預(yù)應(yīng)在藥物治療之前和(或)伴隨藥物治療時進(jìn)行。生活方式干預(yù)包括飲食控制、運動和行為干預(yù)。生活方式干預(yù)可有效改善超重或肥胖PCOS患者健康相關(guān)的生命質(zhì)量。 1. 飲食控制：飲食控制包括堅持低熱量飲食、調(diào)整主要的營養(yǎng)成分、替代飲食等。監(jiān)測熱量的攝入和健康食物的選擇是飲食控制的主要組成部分。長期限制熱量攝入，選用低糖、高纖維飲食，以不飽和脂肪酸代替飽和脂肪酸。改變不良的飲食習(xí)慣、減少精神應(yīng)激、戒煙、少酒、少咖啡。醫(yī)師、社會、家庭應(yīng)給予患者鼓勵和支持，使其能夠長期堅持而不使體質(zhì)量反彈。 2. 運動：運動可有效減輕體質(zhì)量和預(yù)防體質(zhì)量增加。適量規(guī)律的耗能體格鍛煉（30 min/d，每周至少5 次）及減少久坐的行為，是減重最有效的方法。應(yīng)予個體化方案，根據(jù)個人意愿和考慮到個人體力的限度而制定。 3. 行為干預(yù)：生活方式干預(yù)應(yīng)包含加強對低熱量飲食計劃和增加運動的措施依從性的行為干預(yù)。行為干預(yù)包括對肥胖認(rèn)知和行為兩方面的調(diào)整，是在臨床醫(yī)師、心理醫(yī)師、護(hù)士、營養(yǎng)學(xué)家等團(tuán)隊的指導(dǎo)和監(jiān)督下，使患者逐步改變易于引起疾病的生活習(xí)慣（不運動、攝入酒精和吸煙等）和心理狀態(tài)（如壓力、沮喪和抑郁等）。行為干預(yù)能使傳統(tǒng)的飲食控制或運動的措施更有效。 二 調(diào)整月經(jīng)周期 適用于青春期、育齡期無生育要求、因排卵障礙引起月經(jīng)紊亂的患者。對于月經(jīng)稀發(fā)但有規(guī)律排卵的患者，如無生育或避孕要求，周期長度短于2個月，可觀察隨診，無需用藥。 1. 周期性使用孕激素：可以作為青春期、圍絕經(jīng)期PCOS患者的首選，也可用于育齡期有妊娠計劃的PCOS患者。推薦使用天然孕激素或地屈孕酮，其優(yōu)點是：不抑制卵巢軸的功能或抑制較輕，更適合于青春期患者；對代謝影響小。缺點是無降低雄激素、治療多毛及避孕的作用。用藥時間一般為每周期10～14d。具體藥物有地屈孕酮（10~20mg/d）、微?；S體酮（100~200 mg/d）、醋酸甲羥孕酮（10 mg/d）、黃體酮（肌內(nèi)注射20 mg/d，每月3~5 d）。推薦首選口服制劑。 2. 短效復(fù)方口服避孕藥：短效復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC）不僅可調(diào)整月經(jīng)周期、預(yù)防子宮內(nèi)膜增生，還可使高雄激素癥狀減輕，可作為育齡期無生育要求的PCOS患者的首選；青春期患者酌情可用；圍絕經(jīng)期可用于無血栓高危因素的患者，但應(yīng)慎用，不作為首選。3~6個周期后可停藥觀察，癥狀復(fù)發(fā)后可再用藥（如無生育要求，育齡期推薦持續(xù)使用）。用藥時需注意COC的禁忌證。 3. 雌孕激素周期序貫治療：極少數(shù)PCOS患者胰島素抵抗嚴(yán)重，雌激素水平較低、子宮內(nèi)膜薄，單一孕激素治療后子宮內(nèi)膜無撤藥出血反應(yīng)，需要采取雌孕激素序貫治療。也用于雌激素水平偏低、有生育要求或有圍絕經(jīng)期癥狀的PCOS患者?？煽诜贫?～2 mg/d（每月21～28 d），周期的后10～14 d加用孕激素，孕激素的選擇和用法同上述的“周期性使用孕激素”。對伴有低雌激素癥狀的青春期、圍絕經(jīng)期PCOS患者可作為首選，既可控制月經(jīng)紊亂，又可緩解低雌激素癥狀，具體方案參照絕經(jīng)激素治療（MHT）的相關(guān)指南。 三 高雄激素的治療 緩解高雄激素癥狀是治療的主要目的。 1. 短效COC：建議COC 作為青春期和育齡期PCOS 患者高雄激素血癥及多毛、痤瘡的首選治療。對于有高雄激素臨床表現(xiàn)的初潮前女孩，若青春期發(fā)育已進(jìn)入晚期（如乳房發(fā)育≥Tanner Ⅳ級），如有需求也可選用COC治療。治療痤瘡，一般用藥3～6個月可見效；如為治療性毛過多，服藥至少需要6個月才顯效，這是由于體毛的生長有固有的周期；停藥后可能復(fù)發(fā)。有中重度痤瘡或性毛過多，要求治療的患者也可到皮膚科就診，配合相關(guān)的藥物局部治療或物理治療。 2. 螺內(nèi)酯(spironolactone)：適用于COC 治療效果不佳、有COC禁忌或不能耐受COC的高雄激素患者。每日劑量50～200 mg，推薦劑量為100 mg/d，至少使用6個月才見效。但在大劑量使用時，需注意高鉀血癥，建議定期復(fù)查血鉀。育齡期患者在服藥期間建議采取避孕措施。 四 代謝調(diào)整 適用于有代謝異常的PCOS患者。 1. 調(diào)整生活方式、減少體脂的治療：調(diào)整生活方式、減少體脂的治療是肥胖PCOS患者的基礎(chǔ)治療方案?；A(chǔ)治療控制不好的肥胖患者可以選擇奧利司他口服治療以減少脂肪吸收。 2. 二甲雙胍：為胰島素增敏劑，能抑制腸道葡萄糖的吸收、肝糖原異生和輸出，增加組織對葡萄糖的攝取利用，提高胰島素敏感性，有降低高血糖的作用，但不降低正常血糖。適應(yīng)證：（1）PCOS伴胰島素抵抗的患者；（2）PCOS不孕、枸櫞酸氯米酚（clomiphene citrate，CC）抵抗患者促性腺激素促排卵前的預(yù)治療。禁忌證：心肝腎功能不全、酗酒等。 3. 吡格列酮：吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，不僅能提高胰島素敏感性，還具有改善血脂代謝、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用，聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同治療效果。吡格列酮常作為雙胍類藥物療效不佳時的聯(lián)合用藥選擇，常用于無生育要求的患者。 4. 阿卡波糖：阿卡波糖是新型口服降糖藥。在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖苷水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應(yīng)減緩，具有使餐后血糖降低的作用。一般單用，或與其他口服降糖藥或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。 五 促進(jìn)生育 1. 孕前咨詢：PCOS不孕患者促進(jìn)生育治療之前應(yīng)先對夫婦雙方進(jìn)行檢查，確認(rèn)和盡量糾正可能引起生育失敗的危險因素，如肥胖、未控制的糖耐量異常、糖尿病、高血壓等。具體措施包括減輕體質(zhì)量、戒煙酒、控制血糖血壓等，并指出減重是肥胖PCOS不孕患者促進(jìn)生育的基礎(chǔ)治療。在代謝和健康問題改善后仍未排卵者，可予藥物促排卵。 2. 誘導(dǎo)排卵：適用于有生育要求但持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵的PCOS患者。用藥前應(yīng)排除其他導(dǎo)致不孕的因素和不宜妊娠的疾病。 （1）CC：為PCOS 誘導(dǎo)排卵的傳統(tǒng)一線用藥。從自然月經(jīng)或撤退性出血的第2～5天開始，50 mg/d，共5 d；如無排卵則每周期增加50 mg，直至150 mg/d。如卵泡期長或黃體期短提示劑量可能過低，可適當(dāng)增加劑量；如卵巢刺激過大可減量至25 mg/d。單獨CC用藥建議不超過6個周期。 （2）來曲唑（letrozole）：可作為PCOS誘導(dǎo)排卵的一線用藥；并可用于CC 抵抗或失敗患者的治療。從自然月經(jīng)或撤退性出血的第2～5天開始，2.5 mg/d，共5 d；如無排卵則每周期增加2.5 mg，直至5.0～7.5 mg/d。 （3）促性腺激素：常用的促性腺激素包括人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）、高純度FSH（HP-FSH）和基因重組FSH（rFSH）?？勺鳛镃C或來曲唑的配合用藥，也可作為二線治療。適用于CC抵抗和(或)失敗的無排卵不孕患者。用藥條件：具備盆腔超聲及雌激素監(jiān)測的技術(shù)條件，具有治療卵巢過度刺激綜合征（OHSS）和減胎技術(shù)的醫(yī)院。用法：（1）聯(lián)合來曲唑或CC使用，增加卵巢對促性腺激素的敏感性，降低促性腺激素用量；（2）低劑量逐漸遞增或常規(guī)劑量逐漸遞減的促性腺激素方案。 3. 腹腔鏡卵巢打孔術(shù)：腹腔鏡卵巢打孔術(shù)（laparoscopic ovarian drilling，LOD），不常規(guī)推薦，主要適用于CC抵抗、來曲唑治療無效、頑固性LH分泌過多、因其他疾病需腹腔鏡檢查盆腔、隨診條件差不能進(jìn)行促性腺激素治療監(jiān)測者。建議選擇體質(zhì)指數(shù)(BMI)≤34 kg/m2、基礎(chǔ)LH>10 U/L、游離睪酮水平高的患者作為LOD的治療對象。LOD可能出現(xiàn)的問題包括：治療無效、盆腔粘連、卵巢功能不全等。 4. 體外受精-胚胎移植：體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是PCOS 不孕患者的三線治療方案。PCOS患者經(jīng)上述治療均無效時或者合并其他不孕因素（如高齡、輸卵管因素或男性因素等）時需采用IVF治療。 （1）控制性卵巢刺激（controlled ovarianhyperstimulation，COH）方案：PCOS是OHSS的高風(fēng)險人群，傳統(tǒng)的長方案不作為首選。① 促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑（GnRH-antagonist）方案：在卵泡期先添加外源性促性腺激素，促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育，當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑>12～14 mm或者血清雌二醇>1 830 pmol/L（靈活方案），或促性腺激素使用后的第5或6天（固定方案）開始添加GnRH拮抗劑直至“觸發(fā)（trigger）”日。為避免PCOS患者發(fā)生早發(fā)型和晚發(fā)型OHSS，GnRH拮抗劑方案聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）觸發(fā)，同時進(jìn)行全胚冷凍或卵母細(xì)胞冷凍是有效的策略。②溫和刺激方案：CC+小劑量促性腺激素或來曲唑+小劑量促性腺激素，也可添加GnRH拮抗劑抑制內(nèi)源性LH的上升，降低周期取消率。這類方案也是PCOS可用的1種促排卵方案，適用于OHSS高危人群。③GnRH-a長方案：在前一周期的黃體中期開始采用GnRH-a進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)同時在卵泡期添加外源性促性腺激素。多卵泡的發(fā)育和hCG觸發(fā)會顯著增加PCOS患者OHSS的發(fā)生率，建議適當(dāng)降低促性腺激素用量，或小劑量hCG 觸發(fā)（3 000～5 000 U）以減少OHSS的發(fā)生。 （2）全胚冷凍策略：全胚冷凍可以有效避免新鮮胚胎移植妊娠后內(nèi)源性hCG加重或誘發(fā)的晚發(fā)型OHSS。因此，為了提高PCOS不孕患者的妊娠成功率和降低OHSS的發(fā)生率，全胚冷凍后行凍胚移植是1種安全有效的策略。但值得注意的是，凍胚移植可能增加子癇前期的潛在風(fēng)險。 5. 體外成熟培養(yǎng)：未成熟卵母細(xì)胞體外成熟（in vitro maturation，IVM）技術(shù)在PCOS患者輔助生殖治療中的應(yīng)用仍有爭議。IVM在PCOS患者輔助生殖治療中的主要適應(yīng)證為：（1）對促排卵藥物不敏感，如對CC抵抗、對低劑量促性腺激素長時間不反應(yīng)，而導(dǎo)致卵泡發(fā)育或生長時間過長。（2）既往在常規(guī)低劑量的促性腺激素作用下，發(fā)生過中重度OHSS的患者。 6. 胰島素增敏劑在輔助生殖治療中的應(yīng)用：推薦在PCOS患者輔助生殖治療過程中使用二甲雙胍。二甲雙胍目前在治療PCOS中的方案有：（1）單獨應(yīng)用：適用于非肥胖的PCOS患者（BMI