軟組織肉瘤概述
軟組織肉瘤是一類比較少見的惡性腫瘤，由于發(fā)病率低，不被人們重視，往往容易受到忽略。軟組織肉瘤是一組來源于非上皮性骨外組織的一組惡性腫瘤，但不包括網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和各個實體器官的支持組織。軟組織肉瘤主要來源于中胚層，部分來源于神經(jīng)外胚層，主要包括肌肉、脂肪、纖維組織、血管及外周神經(jīng)。軟組織肉瘤發(fā)病率為2.9/10萬，占惡性腫瘤的1%左右，可以發(fā)生于任何年齡，可出現(xiàn)在全身各部位，60%以上在四肢及臀部。常見的軟組織肉瘤如未分化肉瘤（惡性纖維組織細胞瘤）、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、纖維肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤、透明細胞肉瘤及其他腫瘤等。軟組織肉瘤可發(fā)生于任何年齡段，男女比例為1.4:1。30-70歲人群最多，未分化肉瘤好發(fā)于40歲以上的人群，而滑膜肉瘤則好發(fā)于21-50歲之間。軟組織肉瘤全身各個部位都可發(fā)病，臀部和下肢多見。頭頸占9%，軀干占10%，后腹膜占15%，內(nèi)臟占19%，肢體占43%。軟組織肉瘤開始是以無痛性腫塊就醫(yī)，腫塊生長速度較快，數(shù)月或半年體積會迅速增大，生長呈離心性球狀增大，其周圍正常組織受壓排列，形成“受壓區(qū)”，使肉瘤成為有邊界的腫塊。伴隨著腫瘤生長，會出現(xiàn)不同程度的疼痛，侵犯壓迫神經(jīng)時則疼痛表現(xiàn)更為突出。軟組織肉瘤的質(zhì)地跟腫瘤具體成分有關(guān)，脂肪性、血管性、淋巴管性的腫瘤質(zhì)地較軟，平滑肌成分的腫瘤質(zhì)地較硬。腫瘤的活動度跟腫瘤的位置深度及周圍組織的浸潤程度相關(guān)。惡性腫瘤的血供豐富時，局部皮溫會高于周圍皮膚溫度。軟組織肉瘤發(fā)生部位，纖維性肉瘤多發(fā)于表淺皮下組織，滑膜肉瘤則易發(fā)生于大關(guān)節(jié)附近及筋膜等處，但很少累及關(guān)節(jié)腔；間皮瘤多發(fā)生于胸、腹腔;平滑肌肉瘤多發(fā)生于腹腔及軀干部。脂肪肉瘤多發(fā)生臀部、下肢，也常見于腹膜后。軟組織肉瘤發(fā)生血行轉(zhuǎn)移是主要的轉(zhuǎn)移途徑，也有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如上皮樣肉瘤、橫紋肌肉瘤、透明細胞肉瘤、滑膜肉瘤會出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。軟組織肉瘤診斷主要依據(jù)病史、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查。軟組織肉瘤的主要臨床表現(xiàn)是逐漸增大的無痛性局部腫塊，生長迅速的腫塊應(yīng)該考慮到腫瘤惡性可能性大，有約5%左右的病人出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相對較晚的出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。X線檢查在軟組織肉瘤的診斷中有一定價值，有助于了解腫瘤的部位及腫瘤與臨近骨的關(guān)系，包括一些肉瘤內(nèi)腫瘤鈣化、骨化一些情況。超聲檢查是軟組織腫瘤檢查常用手段，價格便宜、檢查方便等優(yōu)勢。超聲檢查可以顯示腫瘤的邊界、形態(tài)、內(nèi)部性質(zhì)等情況，臨床上對于深部的軟組織肉瘤，觸診不易發(fā)現(xiàn)，或者觸診不清時，行超聲檢查方便快捷。另外超聲可以引導(dǎo)對腫瘤的穿刺或針吸活檢。CT檢查對軟組織腫瘤的確診有很大幫助，其平掃和增強掃描對腫瘤的密度和空間具有分辨力，包括對皮下、肌肉，與周圍血管、神經(jīng)以及骨的毗鄰關(guān)系，侵犯與否；以及腫瘤的邊界清晰程度，內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否均質(zhì)，腫瘤內(nèi)有無骨化、鈣化。CT值可以判斷腫瘤組織的密度，增強CT能判斷腫瘤的血供情況和周圍重要血管關(guān)系。CT檢查可以幫助手術(shù)醫(yī)師設(shè)計手術(shù)切口、切除范圍，以及周圍血管神經(jīng)是否受累，更好幫助醫(yī)師制定手術(shù)方案。早期肺部、腹腔轉(zhuǎn)移CT檢查可作為首選檢查手段。MRI檢查比CT檢查具有更好的軟組織分辨率，其多序列、多平面檢查的特點，可以從各個角度和不同方向顯示病變部位及周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，MRI增強掃描或血管造影顯像可明確腫瘤血供及臨近神經(jīng)、血管干的毗鄰關(guān)系。軟組織肉瘤內(nèi)某些特殊成分在MRI中不同序列中特定的信號特征，可選擇MRI不同回波序列確定腫瘤病理性質(zhì)，幫助區(qū)分軟組織腫塊、手術(shù)后改變、術(shù)后復(fù)發(fā)等。MRI目前作為軟組織肉瘤首選檢查方法被學(xué)界所接受。血管造影檢查被用來了解血管和腫瘤的關(guān)系，是否與較大血管有黏連，對判定是否需血管移植或行人工血管替代有指導(dǎo)意義。從影像上可見到的腫瘤血管變化可以有動脈偏位，動脈擴張，腫瘤內(nèi)血管網(wǎng)增生，動靜脈短路，動脈狹窄，血管閉塞，血管池等。從治療意義上看，血管造影的同時可以行化療，可以將供瘤血管栓塞以減少手術(shù)時的出血。另外化療后的血管造影可顯示化療是是否有效，如果化療后血管造影顯示腫瘤血管影像減少便證明化療有效。核醫(yī)學(xué)檢查，全身骨骼放射性核素顯像是檢查肉瘤骨轉(zhuǎn)移的有效方法，可早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。PET-CT費用昂貴，一般不作為常規(guī)軟組織肉瘤檢查手段，其利用價值主要體現(xiàn)在判斷軟組織肉瘤術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)、和遠隔轉(zhuǎn)移，對轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤可以幫助尋找原發(fā)灶。病理學(xué)檢查：組織學(xué)診斷可確定軟組織肉瘤的生物學(xué)性質(zhì)，通過細胞學(xué)檢查、鉗取活檢、切開活檢、切除活檢、術(shù)中冰凍病理檢查方法，可明確病理結(jié)果，幫助醫(yī)生制定治療計劃，推斷患者的預(yù)后。對于臨床醫(yī)生，正確的病理材料的取得是十分重要的。一般建議粗針穿刺，尤其適合腹膜后，深部肌肉內(nèi)腫瘤，腫瘤臨近神經(jīng)血管的，可在彩超或者CT引導(dǎo)下穿刺是安全可靠的方法。治療：一．手術(shù)治療：外科手術(shù)切除是軟組織肉瘤治療的主要手段，有囊內(nèi)切除，邊緣切除，廣泛切除，根治性切除4種方式。1.囊內(nèi)切除：手術(shù)切除在病灶囊內(nèi)，最常用的是病理診斷性切開活檢、刮除術(shù)或次全切除術(shù)。2.邊緣切除：經(jīng)假性包膜或反應(yīng)組織，病灶可整塊切除。作為局部手術(shù)，邊緣切除是指良性病灶的切除活檢或整個切除；邊緣截肢是一種輔助手術(shù)或姑息手術(shù)，主要受解剖部位限制而不能做更大切除。軟組織肉瘤邊緣切除復(fù)發(fā)率達80%，不提倡邊緣切除。3.廣泛切除：包括將病灶、假包膜或反應(yīng)區(qū)以及腫瘤周圍部分正常組織一同切除，手術(shù)切除完全在正常組織內(nèi)。廣泛的切除腫瘤將復(fù)發(fā)降到最低，又有效的保留肢體功能。如何才能做到呢？日本的川口智義教授經(jīng)過20余年的研究，得出以下結(jié)果:他先將能夠阻擋軟組織肉瘤生長的機體部分組織稱為不同厚度的屏障，厚的屏障包括厚的肌膜、兒童骨膜、嬰幼兒的骨骺線，按3厘米計算；薄的屏障包括簿的筋膜、血管外膜、兒童骨骺線，按2厘米計算；關(guān)節(jié)軟骨按5厘米計算；腫瘤和屏障之間有正常組織的屏障外按5厘米計算；沒有屏障的部位直接按照距離來計算。川口教授認為安全的切除緣：對于高惡性軟組織肉瘤距離屏障2厘米以上的切除緣是必要的，無屏障的部位要求5厘米；低惡性軟組織肉瘤距離屏障1厘米以上切除緣是必要的，無屏障的部位要2厘米；另外，高惡性軟組織肉瘤術(shù)前放化療十分有效的患者，有屏障的部位距離1厘米或屏障邊緣切除也可以。對于追加廣泛切除術(shù)（腫瘤瘤床廣泛切除術(shù)），手術(shù)瘢痕外的廣泛切除可以和初次手術(shù)一樣獲得根治性的治療。復(fù)發(fā)腫瘤的切除緣評價很難，特別是多次復(fù)發(fā)的病例更加困難。對于復(fù)發(fā)后的腫瘤是否要將上次手術(shù)瘢痕一定切除的研究，得出可以不必把手術(shù)瘢痕一定要設(shè)在切除緣內(nèi)。這樣作為安全的切除緣，減少不必要的手術(shù)切除，使得患肢的功能容易得到保證。4.根治切除：包括將病灶、假包膜或反應(yīng)區(qū)以及整塊骨或肌肉整塊切除，縱向包括關(guān)節(jié)近端的骨和肌肉的起點，橫向包括軟組織間室的主要筋膜或超出骨內(nèi)病灶的骨膜。美國Enneking教授提出四種切緣中最為理想的肉瘤切除方式，也就是間室切除術(shù)，此種切除可以使軟組織肉瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)率降至20%以內(nèi)。但是由于肉瘤居于間室中央者較少，真正能夠做到根治性切除的患者不多。二.放療放射治療是治療軟組織肉瘤的重要手段，通過反射線抑制腫瘤細胞DNA合成，從而殺滅腫瘤。通過輔助放療，可以提高腫瘤切除率，更好減少的軟組織肉瘤的局部復(fù)發(fā)。術(shù)前放療可使巨大腫瘤的體積縮小，避免切除腫瘤周圍的重要血管和神經(jīng)，最大程度保留肢體功能；術(shù)前放療使腫瘤組織與正常組織之間產(chǎn)生一層組織反應(yīng)區(qū)，易于手術(shù)分離，使原認為不能完整切除的腫瘤易于切除。但放療最大的影響可能造成被照射部位血供減少，組織缺氧，導(dǎo)致傷口愈合不良。三．化療化療藥物用于治療軟組織肉瘤的遠處轉(zhuǎn)移及提高局部治療的生存率。術(shù)前新輔助化療可以使體積較大的惡性程度高的腫瘤體積縮小，有利于手術(shù)切除，避免截肢。術(shù)后輔助化療的意義在于減少遠處轉(zhuǎn)移和提高生存率。尤其是對于惡性程度高、部位深、體積較大的腫瘤患者，無疑是一種不可或缺的選擇。以蒽環(huán)類為主的聯(lián)合化療方案（多柔比星或表柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺或達卡巴嗪）應(yīng)用于軟組織肉瘤患者。有數(shù)據(jù)表明多柔比星和異環(huán)磷酰胺單藥對控制軟組織肉瘤的可重復(fù)反應(yīng)率在20%以上。多柔比星的用量60mg/m2；分2天給藥，多柔比星按75mg/m2給藥比按60mg/m2效果更好，但心臟毒性蓄積問題值得考量，多柔比星脂質(zhì)體和表柔霉素對心臟毒性比多柔比星要弱，但表柔比星比多柔比星骨髓抑制作用更強；異環(huán)磷酰胺10-16g/m2，分5天給藥；美司鈉是異環(huán)磷酰胺使用量的60%。四．分子靶向治療一部分軟組織肉瘤亞型對分子靶向治療顯示了一定治療效果，但對于沒有特定靶點的肉瘤，臨床獲益有限。2022年CSCO指南建議晚期或不可切除軟組織肉瘤的二線靶向治療：安羅替尼（1級推薦）治療軟組織肉瘤，培唑替尼（2級推薦），瑞戈非尼（3級推薦）治療除外脂肪肉瘤的軟組織肉瘤；特殊病理亞型晚期或不可切除軟組織肉瘤的靶向治療：1.血管肉瘤：貝伐珠單抗+化療（二線治療），羅拉非尼（二線治療）；2.腹膜后高分化/去分化脂肪肉瘤：哌柏西利（一線治療）；3.腺泡狀軟組織肉瘤：安羅替尼（一線治療Ⅰ級推薦），培唑帕尼（一線治療Ⅲ級推薦），舒尼替尼（一線治療Ⅲ級推薦）4.ALK融合的炎性肌纖維母細胞瘤：克唑替尼（一線治療Ⅲ級推薦）賽瑞替尼（一線治療Ⅲ級推薦）5.惡性孤立性纖維瘤：羅拉非尼（二線治療Ⅲ級推薦）舒尼替尼（二線治療Ⅲ級推薦）培唑替尼（二線治療Ⅲ級推薦）貝伐珠單抗+替莫唑胺（3級推薦）；6.隆突性皮膚纖維瘤：伊馬替尼（一線治療Ⅲ級推薦）；7.惡性血管周上皮瘤：依維莫司（一線治療Ⅲ級推薦），西羅莫司（一線治療Ⅲ級推薦）替西羅莫司（一線治療Ⅲ級推薦）；上皮樣肉瘤：他澤司他（二線治療Ⅲ級推薦）。五．免疫治療免疫治療目前來說是軟組織肉瘤治療方面研究的熱點問題，細胞程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）單抗單藥或聯(lián)合治療在某些亞型軟組織肉瘤顯示出一定的抗腫瘤活性。2022年CSCO指南推薦：帕博利珠單抗治療多形性未分化肉瘤（二線治療Ⅲ級推薦）；腺泡狀軟組織肉瘤：帕博利珠單抗（二線治療Ⅲ級推薦），阿特珠單抗（一/二線治療Ⅲ級推薦），帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼（Ⅲ級推薦）。六．預(yù)后：軟組織肉瘤患者的預(yù)后優(yōu)于許多上皮類腫瘤，全部5年生存率在50％，預(yù)后主要取決于腫瘤組織病理學(xué)的分化程度及受累范圍，位于四肢的腫瘤預(yù)后要優(yōu)于其他部位者。發(fā)生了轉(zhuǎn)移但治療仍有收效的患者，中數(shù)生存期為確診轉(zhuǎn)移后大約1年。
王東升 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)蒙古醫(yī)院 骨科
