克拉瑪依市中心醫(yī)院

2015-04-24 18:08 來(lái)源：丁香園作者：sd3212字體大小-|+特發(fā)性肺纖維化（IPF）的鑒別診斷，仍是目前呼吸科醫(yī)生常遇到的診斷難題之一。為增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì) IPF 的識(shí)別能力，來(lái)自瑞士利斯塔爾市巴塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)院的 Paolo Spagnolo 醫(yī)生等，通過(guò)一個(gè)臨床病例，分析了 IPF 在診斷方面的困難所在，并全面介紹了相關(guān)疾病臨床、影像和病理特點(diǎn)，綜述了該病在鑒別診斷方面的技巧、進(jìn)展及相關(guān)知識(shí)。文章發(fā)表在近期的 Eur Respir Rev 雜志上。IPF 與 UIP特發(fā)性肺纖維化（IPF）是最常見(jiàn)且具有致命性的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在放射學(xué)和 / 或病理學(xué)上，其主要表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）。然而，UIP 與 IPF 并不相同，包括慢性過(guò)敏性肺炎、膠原血管性疾病、藥物毒性、石棉沉著病、家族性特發(fā)性肺纖維化，以及 Hermansky-Pudlak 綜合征等在內(nèi)的許多狀況或疾病，均可導(dǎo)致 UIP 的發(fā)生（繼發(fā)性 UIP）。目前已知，與繼發(fā)性 UIP 相比較，IPF（特發(fā)性 UIP）患者通過(guò)及時(shí)合理的藥物治療，可有效降低其肺功能下降速度并延緩其病情進(jìn)展。因此，對(duì) IPF 和其它繼發(fā)性 UIP 進(jìn)行準(zhǔn)確的鑒別，具有極為重要的治療和預(yù)后意義。研究顯示，大量的影像學(xué)和組織學(xué)線索，可有助于區(qū)分 IPF 與其他繼發(fā)性 UIP 樣纖維化，而這常常需要借助多學(xué)科綜合研究方法，并需要具有廣泛間質(zhì)性肺疾?。↖LD）專(zhuān)業(yè)知識(shí)的肺病專(zhuān)家、放射學(xué)專(zhuān)家和病理學(xué)家等共同參與?？鐚W(xué)科的討論可以促進(jìn) IPF 的早期診斷，并使之得到更為及時(shí)的治療。這也正是 2011 版美國(guó)胸科學(xué)會(huì) / 歐洲呼吸學(xué)會(huì) / 日本呼吸學(xué)會(huì) / 拉丁美洲胸科協(xié)會(huì)（ATS/ERS/JRS/ALAT）相關(guān)聯(lián)合指南中極力強(qiáng)調(diào)的概念。臨床病例介紹患者，男性，62 歲因緩慢進(jìn)展的氣短、干咳近 1 年，于 2012 年 6 月到其初級(jí)保健醫(yī)生處就診。患者還伴有疲勞、胃部灼熱、以及輕微的體重下降等?；颊咴邮芸股?、吸入性支氣管擴(kuò)張劑，短療程的類(lèi)固醇激素治療，但癥狀無(wú)明顯改善。胸片示其存在雙肺基底部為主的網(wǎng)狀浸潤(rùn)性改變，與肺間質(zhì)疾病一致?；颊呶鼰煟?0 包 - 年。此外，2004 年被診斷心房纖顫，并開(kāi)始服用胺碘酮（200 毫克 / 天）。患者在 1995 前曾有近 5 年的鸚鵡接觸史。否認(rèn)有明顯的職業(yè)暴露、過(guò)敏、近期的國(guó)外旅行或慢性呼吸系統(tǒng)疾病家族史，母親有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史。患者轉(zhuǎn)至作者所在機(jī)構(gòu)作進(jìn)一步評(píng)估。胸部聽(tīng)診顯示，患者雙肺基底部存在吸氣末細(xì)濕羅音，其他臨床檢查無(wú)明顯異常?；颊叻裾J(rèn)有關(guān)節(jié)疼痛、僵硬或腫脹，也否認(rèn)有雷諾氏現(xiàn)象或其它提示為結(jié)締組織?。–TD）的癥狀。肺功能檢查顯示，患者存在限制性通氣障礙。其 FVC 為預(yù)計(jì)值的 68%，并伴有中度的肺一氧化碳彌散量（DLCO）減少（占預(yù)計(jì)值的 42%）。血液檢查顯示其 CTD 血清學(xué)（包括類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽、抗核抗體滴度及其模式）、和過(guò)敏性肺炎（HP）抗體檢測(cè)均為陰性。胸部高分辨率 CT（HRCT）顯示其雙側(cè)胸膜下存在網(wǎng)狀異常，但沒(méi)有牽拉性支氣管擴(kuò)張或蜂窩狀改變，也沒(méi)有與普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）模式“不一致”的放射學(xué)特征。綜合該患者的上述表現(xiàn)，提示患者符合疑似 UIP 類(lèi)型（圖 1）。而根據(jù)目前的 ATS/ERS/JRS/ALAT 指南，對(duì)此類(lèi)患者需作進(jìn)一步的診斷評(píng)估。間質(zhì)性肺炎1.jpg圖 1. 影像學(xué)上疑似普通型間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)。CT 掃描顯示以胸膜下和雙肺底部分布為主的網(wǎng)狀異常，但沒(méi)有蜂窩狀改變。雖然該患者有 IPF 的可能（在適當(dāng)?shù)呐R床背景下），但其診斷仍需要外科肺活檢來(lái)證實(shí)。進(jìn)一步的檢查顯示，患者支氣管肺泡灌洗（BAL）液內(nèi)的總細(xì)胞數(shù)增多（240 個(gè) /μL），且淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的比例分別為 18% 和 7%；經(jīng)支氣管活檢無(wú)特異性表現(xiàn)。隨后，該患者又接受了外科肺活檢（SLB），并提示其病變與 UIP 模式相一致（圖 2）。間質(zhì)性肺炎2.jpg圖 2. a）開(kāi)胸肺活檢標(biāo)本。顯示存在與普通型間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)模式一致的、具有空間和時(shí)間異質(zhì)性的纖維化性肺疾病（蘇木精和伊紅染色，40×）；b）顯示伴有胸膜下肺泡增大的蜂窩狀改變，及其細(xì)支氣管上皮化生、粘液栓形成、和輕度的慢性炎性浸潤(rùn)（蘇木精 - 伊紅染色，40×）。根據(jù)患者的臨床、影像及病理資料，該患者被診斷為特發(fā)性肺纖維化（IPF），并開(kāi)始了吡非尼酮治療及肺移植方面的評(píng)估。病例討論1. IPF 診斷挑戰(zhàn)該病例凸顯了人們?cè)谂R床實(shí)踐中遇到疑似的 IPF 患者時(shí)，所面臨的一些挑戰(zhàn)。作為一種原因不明的慢性進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，IPF 主要發(fā)生于老年人；而且其病變也僅限于患者的肺部。如果患者存在原因不明的慢性勞力性呼吸困難，且年齡大于 60 歲（尤其是現(xiàn)正或既往吸煙者），則應(yīng)警惕其為 IPF 的可能。而相比之下，IPF 在那些年齡小于 50 歲的人群中相當(dāng)罕見(jiàn)。因此，當(dāng)面對(duì)年輕的肺纖維化患者（尤其是女性患者）時(shí)，必須積極尋找其是否存在可導(dǎo)致肺纖維化的已知原因，例如，那些全身性、或環(huán)境性的原因。如上所述，IPF 主要通過(guò)患者影像學(xué)和 / 或病理學(xué)上的 UIP 表現(xiàn)模式而定義。但包括 CTD（主要是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、藥物毒性、慢性 HP、石棉，以及 Hermansky-Pudlak 綜合征等在內(nèi)的其它一些原因，也可導(dǎo)致其 UIP 樣表現(xiàn)模式的發(fā)生。因此，要診斷 IPF 必須先進(jìn)行全面的檢查，以明確患者是否為目前已知原因所致的繼發(fā)性 UIP。在目前的臨床實(shí)踐中，要對(duì) IPF 做出準(zhǔn)確的鑒別診斷存在很大困難，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)包含了多學(xué)科的評(píng)估指標(biāo)，確診也常常需要通過(guò)有豐富 ILD 方面經(jīng)驗(yàn)的胸科醫(yī)生、放射科醫(yī)生及病理學(xué)家等的共同努力才能做出。此外，對(duì)于那些存在影像學(xué)和組織病理學(xué)異常不一致（如 HRCT 不符合 UIP，但 SLB 提示為 UIP）的患者而言，綜合診斷法具有更為重要的價(jià)值。2. IPF 診斷延誤原因IPF 最初表現(xiàn)為勞力性呼吸困難和干咳等，常容易被忽視，或被歸因于吸煙和年齡增加等。所以，許多此類(lèi)患者都是在癥狀出現(xiàn)幾個(gè)月后才開(kāi)始懷疑為 IPF。而造成該病診斷被延誤的其他常見(jiàn)原因還包括患者不愿意接受有創(chuàng)性檢查（因此妨礙了組織樣本的獲取）、一些基層醫(yī)生對(duì) ILD 的診斷經(jīng)驗(yàn)不足等。有研究顯示，與大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生相比較，社區(qū)醫(yī)生更喜歡做出 IPF 的最后診斷，但其診斷有時(shí)并不正確，這凸顯了將疑似 IPF 患者轉(zhuǎn)診至專(zhuān)業(yè)診療中心的重要性。將患者及時(shí)轉(zhuǎn)診至 ILD 專(zhuān)科中心，不僅可以使其及早進(jìn)入恰當(dāng)?shù)闹委煓C(jī)構(gòu)，更有助于其獲得進(jìn)入相關(guān)臨床試驗(yàn)、或進(jìn)行肺移植評(píng)估的機(jī)會(huì)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，患者自呼吸困難出現(xiàn)至其首次在 IPF 專(zhuān)科診所就診的時(shí)間越長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。而且這種相關(guān)性與患者疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。3. 排除已知肺纖維化病因?qū)τ谝伤?IPF 的患者而言，最常見(jiàn)的診斷難題是如何排除可導(dǎo)致患者肺纖維化的炎性疾病（主要是 CTD 和慢性 HP）。而對(duì)于本病例而言，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的家族史、胺碘酮暴露史和鸚鵡接觸史，都是需要仔細(xì)加以排除的病因。最近一項(xiàng)病例隊(duì)列研究顯示，基于 2011 年診斷標(biāo)準(zhǔn)初診為 IPF 的受試者中，有近一半的患者通過(guò)詳細(xì)的病史詢問(wèn)及綜合診斷，最后被診斷為慢性 HP。雖然 IPF 與慢性 HP 有時(shí)候很難區(qū)分。但區(qū)分出 IPF 與 HP 具有重要的治療和預(yù)后方面的意義。因?yàn)槊庖咭种苿┲委煂?duì)于慢性 HP 通常是適宜的（并需去除其已知的致敏原），但該療法卻可能與 IPF 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。本病例的鑒別診斷可從以下幾個(gè)方面入手：首先，應(yīng)排除 HP。盡管該患者有禽流感抗原暴露史（在出現(xiàn)癥狀前已停止接觸近 20 年），應(yīng)高度懷疑其存在 HP。但目前并沒(méi)有明確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清抗體陽(yáng)性或 BAL 液內(nèi)淋巴細(xì)胞增多）、放射學(xué)指標(biāo)（HRCT 顯示毛玻璃樣陰影、模糊的小葉中心性小結(jié)節(jié)、馬賽克樣密度減低和空氣潴留影及肺下野病變較少），或病理學(xué)指標(biāo)（細(xì)支氣管中心性加重的炎癥、支氣管周?chē)w維化、支氣管上皮增生、出現(xiàn)肉芽腫或多核巨細(xì)胞），來(lái)支持其慢性 HP 的診斷。其次，需排除 CTD 所致的 UIP。盡管 ILD 有時(shí)可以是 CTD 唯一的臨床表現(xiàn)，但目前也沒(méi)有臨床、血清學(xué)或病理學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)，提示該患者存在潛在的系統(tǒng)性疾病。此外，IPF 患者也可能有輕度的抗核抗體、和 / 或類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性血清學(xué)反應(yīng)，也應(yīng)注意。最后，應(yīng)排除藥物所致的 ILD。盡管該患者有胺碘酮暴露史，但基于患者獨(dú)特的影像學(xué)特點(diǎn)及 BAL 和病理表現(xiàn)，目前可以明確地排除這種可能。驗(yàn)證性 SLB 的時(shí)機(jī)在臨床實(shí)踐中，僅有少數(shù)疑似 IPF 的患者進(jìn)行了 SLB。造成這種現(xiàn)象的原因，可能是出于對(duì)該操作相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)與確診收益的擔(dān)憂，也可能是因?yàn)榇蠖鄶?shù)此類(lèi)患者并不愿意接受手術(shù)檢查。此外，盡管由于手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，SLB 檢查操作已經(jīng)更為安全，但此類(lèi)患者常見(jiàn)的肺功能受損、機(jī)體氧代謝和功能狀態(tài)不佳等，仍會(huì)增加其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)，這也妨礙了患者 SLB 的施行。目前認(rèn)為，在適當(dāng)?shù)呐R床背景下（年齡大于 60 歲的男性當(dāng)前或既往吸煙者，出現(xiàn)難以解釋的勞力性呼吸困難和不明原因的肺纖維化），如果患者的 HRCT 檢查給出了明確的診斷（HRCT 上存在 UIP 表現(xiàn)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值很高），則不需要再對(duì)患者進(jìn)行組織學(xué)方面的診斷驗(yàn)證。UIP 患者胸部 CT 主要表現(xiàn)為：分布于外周和基底部肺組織的蜂窩狀病變，并伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張、不規(guī)則小葉間隔增厚和小磨玻璃樣陰影等。有研究顯示，當(dāng)所有的這些特征都存在時(shí)，CT 對(duì)于 UIP 的診斷準(zhǔn)確率可接近 90%-100%。而蜂窩狀改變，則是其 UIP 診斷的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。但這些典型的 CT 表現(xiàn)通常僅見(jiàn)于約一半的 IPF 患者。有許多研究評(píng)估了 UIP 患者臨床 / 影像學(xué)診斷，包括病理資料的最終診斷之間的一致性水平，顯示 HRCT 對(duì)于 UIP（經(jīng)病理證實(shí)）的診斷具有較高的特異性，在能對(duì) CT 表現(xiàn)作出精確解釋的情況下更是如此。而相比之下，無(wú)論能否對(duì)患者的 HRCT 表現(xiàn)作出準(zhǔn)確的解釋?zhuān)疾荒軐?HRCT 用于排除 UIP 的診斷。所以，如果 CT 表現(xiàn)不能證實(shí)患者為肯定的 UIP，就有必要通過(guò) SLB 來(lái)明確其診斷。然而，假如患者為老年人，那么即使其 HRCT 上只有中度的纖維化（僅有網(wǎng)狀異常和牽引性支氣管擴(kuò)張，而沒(méi)有蜂窩狀改變），也幾乎可以 100% 地確定為 IPF 診斷（不需要 SLB 的驗(yàn)證）。最近，也有研究表明，在適當(dāng)?shù)呐R床背景下，CT 檢查表現(xiàn)為“疑似 UIP”時(shí)，也足以將患者診斷為 IPF，而無(wú)需 SLB 驗(yàn)證。但這項(xiàng)研究已經(jīng)排除了放射學(xué)提示為“可能為 UIP，且 SLB 提示為其它診斷”的患者。其中主要是慢性 HP 和非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）這兩種與 IPF 相似且很難鑒別的最常見(jiàn)疾病的患者。一些臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)方面的檢查結(jié)果，也可排除相關(guān)患者進(jìn)行 SLB 檢查的必要性。如對(duì)于那些有大量石棉接觸史，并存在胸膜斑塊和典型 CT 表現(xiàn)的患者，即可不經(jīng)活檢而直接診斷其為石棉肺。明確的環(huán)境、職業(yè)或藥物暴露史，提示人們應(yīng)警惕患者為 HP、塵肺或藥物相關(guān)肺毒性反應(yīng)的可能。同樣，對(duì)于那些具有肺纖維化表現(xiàn)，且臨床和血清學(xué)特征提示其為某種潛在性 CTD 的患者，也可不經(jīng)肺活檢而直接給出相關(guān)的診斷。另外，IPF 極少在小于 50 歲的人群中發(fā)生，這一點(diǎn)或也可作為人們排除 IPF 診斷的線索之一。UIP 鑒別診斷1. 常見(jiàn) ILD 的臨床特征全面臨床評(píng)估是 ILD 診斷的關(guān)鍵因素。包括對(duì)患者主訴的仔細(xì)分析，對(duì)病史及多系統(tǒng)回顧的全面理解，對(duì)于患者既往病史、用藥史、社會(huì)經(jīng)歷、家庭和職業(yè)史的全面審查，對(duì)其有無(wú)相關(guān)潛在環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素暴露史的重點(diǎn)了解等。同樣，仔細(xì)的體格檢查也是必不可少的。（1）IPF 的臨床特點(diǎn)幾乎所有 IPF 患者就診時(shí)的主訴都是緩慢漸進(jìn)性的勞力性呼吸困難，并常伴有慢性咳嗽。該病在老年人群中的發(fā)生率明顯增加。從癥狀出現(xiàn)至其獲得診斷的平均時(shí)間為 24 個(gè)月。胸部聽(tīng)診可發(fā)現(xiàn)，大多數(shù) IPF 患者的雙肺基底部存在吸氣末細(xì)濕羅音。與其他 ILD 相比較，杵狀指在 IPF 患者中更常見(jiàn)，其發(fā)生率大約介于 40%-75% 之間。（2）類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床特點(diǎn)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是最常見(jiàn)的 CTD，其在人群中的患病率接近 1%。盡管該病的男、女發(fā)病率之比約為 3：1，但男性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 ILD 發(fā)病率，卻是女性患者的 2 倍。根據(jù)確診方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，所報(bào)告的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 ILD 患病率為 5%-58% 不等。吸煙和高滴度的類(lèi)風(fēng)濕因子是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生 ILD 的公認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素。在大多數(shù)情況下，此類(lèi)患者的關(guān)節(jié)表現(xiàn)先于其 ILD 的發(fā)生，但大約 10%-20% 的患者也可能以肺間質(zhì)異常為其特征性的表現(xiàn)。最近的數(shù)據(jù)表明，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的 ILD 患病率隨著其年齡的增加而增加。同時(shí)，如果此類(lèi)患者的 HRCT 表現(xiàn)為 UIP 模式，其預(yù)后將會(huì)與 IPF 患者相當(dāng)。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān) ILD 患者最常見(jiàn)的主訴為漸進(jìn)性勞力性呼吸困難（其早期可能會(huì)被患者的關(guān)節(jié)受累和殘疾癥狀所掩蓋）和干咳。而晚期患者在體檢時(shí)也可發(fā)現(xiàn)杵狀指與 velcro-like 音。從臨床的角度來(lái)看，年輕、關(guān)節(jié)或皮膚受累，以及血清學(xué)異常等，是此類(lèi) ILD 與 IPF 的主要鑒別點(diǎn)。（3）HP 的臨床特點(diǎn)HP 也被稱為外源性過(guò)敏性肺泡炎，是一種彌漫性的實(shí)質(zhì)性肺疾病。其主要是因?yàn)槊舾袀€(gè)體對(duì)于吸入性過(guò)敏原（主要是有機(jī)物）的異常免疫反應(yīng)所引起。HP 的患病率在全球范圍內(nèi)有很大的差異，主要與疾病的定義、診斷方法、抗原暴露的類(lèi)型與強(qiáng)度、當(dāng)?shù)氐霓r(nóng)業(yè)和工業(yè)習(xí)慣，以及患者自身的風(fēng)險(xiǎn)因素等有關(guān)。此外，該病常常被漏診或誤診，所以其確切的發(fā)病率很難確定。一些研究顯示，與相同暴露風(fēng)險(xiǎn)下的對(duì)照組相比較，HP 患者的吸煙率較低。而且吸煙似乎可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞活化、淋巴細(xì)胞增殖，以及抑制 T 細(xì)胞功能等機(jī)制，延緩 HP 患者的病情進(jìn)展。慢性 HP 的發(fā)病常常較為隱匿，其主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的活動(dòng)時(shí)氣急、咳嗽、疲勞、乏力、及體重減輕等。查體可發(fā)現(xiàn)患者雙肺底部可聞及爆裂音，但杵狀指僅見(jiàn)于 20%-50% 的此類(lèi)患者。與其他慢性纖維化性間質(zhì)性肺病相比較，慢性 HP 一個(gè)很獨(dú)特的體征，是其存在由共存的毛細(xì)支氣管炎所致的吸氣性哮鳴音。患者的肺功能檢查通常顯示為限制性通氣不足和氣體交換受損。而此類(lèi)患者如果在肺活檢或 HRCT 檢查時(shí)表現(xiàn)為 UIP 模式，則其預(yù)后將與 IPF 患者相當(dāng)。診斷 HP，需符合以下條件：①有經(jīng)過(guò)證實(shí)或疑似的抗原暴露，以及與該抗原暴露相關(guān)的癥狀；②有過(guò)敏的證據(jù)（如 BAL 液中的血清抗體或淋巴細(xì)胞增多）；③有與該病相一致的胸片、HRCT 異常（可有或無(wú)限制性通氣和氣體交換障礙）。而血清沉淀抗體試驗(yàn)對(duì)該病多種常見(jiàn)致病抗原檢測(cè)的敏感性和特異性均較低，因此，其陽(yáng)性結(jié)果雖有助于 HP 的診斷，但陰性結(jié)果則無(wú)助于診斷。慢性 HP 的診斷有時(shí)可能相當(dāng)困難，特別是在經(jīng)過(guò)詳細(xì)的臨床病史問(wèn)詢，仍不能顯示出患者的抗原暴露與其發(fā)病之間存在時(shí)間關(guān)聯(lián)時(shí)，更是如此。（4）胺碘酮肺毒性的臨床特點(diǎn)胺碘酮是一種常用于室上性和室性心律失常治療的含碘制劑。這種藥物有較多的副作用，而通過(guò)直接（細(xì)胞毒性）或間接（免疫介導(dǎo)）機(jī)制所導(dǎo)致的肺毒性，是其中最嚴(yán)重的一種。胺碘酮肺毒性（APT）指一類(lèi)具有多種不同臨床、影像學(xué)和病理學(xué)肺部受累表現(xiàn)模式，且其病情嚴(yán)重程度和預(yù)后，也各不相同的藥源性 ILD 疾病。雖然 APT 可以在患者開(kāi)始胺碘酮治療后的任何時(shí)間發(fā)生，但目前認(rèn)為，那些每日劑量為 400 毫克，療程超過(guò) 2 個(gè)月；或服用低劑量（例如每天 200mg），而療程超過(guò) 2 年的個(gè)體，具有最大的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。男性用藥者的 APT 發(fā)生率較高，且其會(huì)隨著用藥者年齡的增加而增高。預(yù)先存在的肺部疾病、心胸外科手術(shù)，以及高濃度氧暴露史等，似乎可增加用藥者的 APT 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。APT 患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性的氣促、干咳、乏力、發(fā)熱等，偶爾還會(huì)有亞急性發(fā)作的胸膜炎性胸痛。輕癥患者多無(wú)明顯異常體征；但重癥患者在查體時(shí)，肺部可聞及彌漫性的爆裂音，并可有低氧血癥和呼吸窘迫的表現(xiàn)。此類(lèi)患者的肺功能檢查，通常顯示為限制性通氣障礙模式，并伴有 DLCO 的減少。極少數(shù)患者還可表現(xiàn)為明顯的急性呼吸衰竭，并出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征的典型影像學(xué)表現(xiàn)。肺間質(zhì)纖維化可見(jiàn)于約 5%-10% 的該病患者，而且其可能會(huì)發(fā)生于典型胺碘酮性肺炎出現(xiàn)之前。任何服用胺碘酮的患者，如果出現(xiàn)新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀，和 / 或胸片上出現(xiàn)新發(fā)的浸潤(rùn)灶，均應(yīng)疑及 APT 的可能，但此類(lèi)患者很少需經(jīng)開(kāi)胸肺活檢來(lái)證實(shí)其診斷。鑒于 APT 患者常常伴有心、肺功能受損，且胸部手術(shù)后容易出現(xiàn) APT 惡化的趨勢(shì)，所以，其開(kāi)胸肺活檢僅應(yīng)限于那些經(jīng)過(guò)仔細(xì)選擇的病例。2. 常見(jiàn) ILD 的影像學(xué)特點(diǎn)由于 CT 診斷精確度的提高，目前已有相當(dāng)比例的 IPF 診斷，可以基于患者的臨床和影像學(xué)資料來(lái)作出，而不需要經(jīng)手術(shù)活檢來(lái)證實(shí)。但令人遺憾的是，只有約半數(shù)的 IPF 患者，可以取得放射學(xué)上肯定的 UIP 診斷。這主要與患者影像學(xué)上的蜂窩狀病變較難識(shí)別有關(guān)，而蜂窩狀病變正是 UIP 的影像學(xué)特點(diǎn)。事實(shí)上，包括囊腫或牽引性支氣管擴(kuò)張等在內(nèi)的影像學(xué)異常，均可能被錯(cuò)誤地解釋為蜂窩狀病變。鑒于多種疾病在 HRCT 上都可能表現(xiàn)出與 UIP 類(lèi)似的影像學(xué)表現(xiàn)，所以，放射科醫(yī)生應(yīng)堅(jiān)持明示其影像診斷的置信水平，并使用所有可用的方法（如多維重建、與以往的檢查相比較等），來(lái)區(qū)分患者的蜂窩狀病變、牽引性支氣管擴(kuò)張或支氣管擴(kuò)張及其胸膜下間隔旁肺氣腫等。遇到在 CT 上以“可能的 UIP”表現(xiàn)為特征的患者一定要進(jìn)行仔細(xì)甄別，因?yàn)檫@類(lèi)患者有可能是纖維化性 NSIP 或慢性 HP，而不是 IPF。盡管網(wǎng)狀病變?cè)诶w維化性 NSIP 患者的外周肺野中也可見(jiàn)到，但其在該病患者的胸膜下區(qū)相對(duì)少見(jiàn)，即是該病不容忽視的一個(gè)影像學(xué)鑒別特點(diǎn)。此外，盡管慢性 HP 患者也可出現(xiàn)胸膜下的斑片狀網(wǎng)狀病變，但其這類(lèi)病變通常以中、上肺野更多見(jiàn)（圖 3），也是其一個(gè)重要的鑒別點(diǎn)。HP 患者常見(jiàn)的其他影像學(xué)附加特征還包括肺小葉區(qū)域的密度減低（提示空氣滯留）和小葉中心性結(jié)節(jié)等。盡管這些異常也可以見(jiàn)于吸煙的 IPF 患者（分別提示縮窄性細(xì)支氣管炎和呼吸性細(xì)支氣管炎），但足夠多的這些附加特征，也是將患者診斷為慢性 HP 的很好依據(jù)。間質(zhì)性肺炎3.jpg圖 3. 慢性 HP 的 CT 掃描圖像，顯示廣泛的網(wǎng)狀和磨玻璃樣陰影。左肺下葉尖段還存在牽引性支氣管擴(kuò)張。左肺裂因潛在的纖維化而分離。SILVA 等評(píng)估了使用 HRCT 從 IPF 和 NSIP 患者中區(qū)分出 HP 的準(zhǔn)確性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有 80% 的慢性 HP 患者存在肺小葉區(qū)域的密度減低；而這一特征在 IPF 和 NSIP 患者中的存在比例，分別只有 43% 和 34%。同樣，慢性 HP 患者出現(xiàn)小葉中心性結(jié)節(jié)的比例為 56%，也明顯多于 IPF 的 15% 和 NSIP 的 14%。薄壁囊腫在上述三種疾病中的出現(xiàn)比例則依次為 39%、0%、和 12%。提示這些特征對(duì)于鑒別 HP 有重要意義。而值得注意的是，盡管與慢性 HP 患者相比較，IPF 患者更容易出現(xiàn)肺基底部的蜂窩狀改變及纖維化（52% vs 11%），但蜂窩狀病變?cè)诼?HP 和 IPF 患者中的出現(xiàn)頻率基本相似（64% vs 67%）。CT 上的的 UIP 表現(xiàn)模式也可能見(jiàn)于 CTD 患者，特別是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。TOKURA 等曾報(bào)道，與 IPF 患者相比較，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的 ILD 患者在行呼氣 CT 掃描時(shí)，出現(xiàn)空氣滯留征象的頻率更高。而這可能是此類(lèi)患者同時(shí)存有氣道疾病的反映。然而，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，也可能觀察到事實(shí)上與 IPF 患者完全一致的影像學(xué) UIP 表現(xiàn)模式，如模糊的小葉中心性結(jié)節(jié)、磨玻璃樣影；或支氣管與細(xì)支氣管管壁增厚，并伴不同程度的肺密度減低等。這在那些無(wú)氣道異常的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者更是如此。相比之下，肺氣腫在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān) ILD 及 IPF 患者中，也都可以見(jiàn)到。例如，最近一項(xiàng)研究顯示，肺氣腫在 IPF、及吸煙且患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān) ILD 患者中的出現(xiàn)率，分別為 35%（66/186 例）、和 48%（22/46 例），提示吸煙與這兩種疾病之間可能存在病理學(xué)方面的聯(lián)系。藥物性肺疾病在 CT 上的異常表現(xiàn)，則是其潛在組織病理學(xué)的真實(shí)寫(xiě)照，這些 CT 異常及病理可包括彌漫性肺泡損傷、NSIP、機(jī)化性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎和肺出血等。相比之下，影像學(xué)上的 UIP 表現(xiàn)在藥物性肺疾病中較為少見(jiàn)。胺碘酮所致的肺纖維化，在 CT 上一般表現(xiàn)為與纖維化性 NSIP 一致的、以肺基底部為主的間質(zhì)及小葉周?chē)W(wǎng)狀影，以及區(qū)域性的磨玻璃影；但有時(shí)也可見(jiàn)到肺結(jié)構(gòu)變形和蜂窩狀改變等表現(xiàn)。目前認(rèn)為，在適當(dāng)?shù)呐R床背景下，如果認(rèn)為患者 CT 上的高密度肺浸潤(rùn)影是由所用含碘藥物的特性及其較長(zhǎng)的半衰期所致時(shí)，則基本上可以憑借 CT 表現(xiàn)而將其診斷為胺碘酮所致的 ILD。3. 組織學(xué) UIP 表現(xiàn)活檢組織的 UIP 表現(xiàn)一直是 IPF 診斷時(shí)的關(guān)鍵因素。但在過(guò)去的幾年里人們對(duì)于組織學(xué)診斷的局限性已經(jīng)有了更好的認(rèn)識(shí)。而當(dāng)組織標(biāo)本的采集存在誤差，或病理學(xué)家對(duì)標(biāo)本有不同的診斷結(jié)果時(shí)，其這種局限性就更為明顯。例如，UIP 患者的肺部常常會(huì)存在纖維化性 NSIP 的區(qū)域，如果醫(yī)生在此錯(cuò)誤的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行了標(biāo)本采集，那么病理學(xué)家很可能會(huì)得出 NSIP 這樣一個(gè)錯(cuò)誤的組織學(xué)診斷。但在事實(shí)上，該患者的預(yù)后將取決于其非標(biāo)本采集區(qū)的 UIP，而不是上述組織學(xué)上的 NSIP。當(dāng)病理學(xué)家要對(duì)來(lái)自纖維化性 ILD 患者的組織標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估時(shí)，其主要任務(wù)應(yīng)是從多種相似的病理表現(xiàn)模式中，區(qū)分出 UIP 表現(xiàn)模式。而一旦識(shí)別出 UIP 模式，其第二個(gè)目標(biāo)就應(yīng)該是，幫助臨床醫(yī)生從繼發(fā)于可能原因或全身性疾病的繼發(fā)性 UIP 中，區(qū)分出那些特發(fā)性的 UIP，也就是 IPF。盡管 UIP 的組織學(xué)表現(xiàn)模式具有一些關(guān)鍵性的表現(xiàn)特征，但多種“繼發(fā)性”UIP，也可以出現(xiàn)與“特發(fā)性”UIP / IPF 相同的組織學(xué)表現(xiàn)。所以，對(duì)于這些患者而言，其鑒別診斷主要應(yīng)基于相關(guān)的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并結(jié)合其組織學(xué)表現(xiàn)來(lái)進(jìn)行。BAL 在 IPF 鑒別診斷中的作用大多數(shù) ILD 患者的 BAL 液檢查結(jié)果都無(wú)明顯的特異性。單憑該項(xiàng)檢驗(yàn)也不足以為患者確立一個(gè)可靠的診斷。然而，當(dāng)把 BAL 液細(xì)胞分析結(jié)果，與患者的臨床及 HRCT 表現(xiàn)綜合起來(lái)考慮時(shí)，就能幫助醫(yī)生縮小鑒別診斷范圍，并使患者免于開(kāi)胸肺活檢。有研究顯示，在 HRCT 表現(xiàn)為 UIP 模式的患者中，有高達(dá) 8% 的 BAL 檢查結(jié)果可提示患者為 IPF 以外的其他診斷。IPF 患者 BAL 液的典型的特征是其嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中度增加（占總細(xì)胞數(shù)的 10%-30%），可伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)增加。一般來(lái)講，患者 BAL 液內(nèi)的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)是其嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)的 2 倍左右。而在所有的 IPF 患者中，BAL 液顯示嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的比例，分別為 70%-90%、和 40%-60%。此外，約 30% 的患者顯示其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有中度的升高。然而，IPF 患者的 BAL 液多不會(huì)出現(xiàn)單獨(dú)的淋巴細(xì)胞明顯增加。所以，在遇到這樣的患者時(shí)，需注意排除那些與 BAL 液內(nèi)淋巴細(xì)胞增多相關(guān)的其他疾病。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的 BAL 液檢查結(jié)果具有很大的變異性，且缺少特異性。總體來(lái)說(shuō)，淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞增加在這類(lèi)患者均可以看到。但與非系統(tǒng)性硬化癥相比較，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者 BAL 液內(nèi)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多的特點(diǎn)似乎更為突出。在所有的間質(zhì)性肺病中，HP 患者 BAL 液內(nèi)的總細(xì)胞數(shù)是最高的。其細(xì)胞總數(shù)常處于很高的水平（＞2 千萬(wàn) /100 毫升 BAL），且淋巴細(xì)胞的比例多在 50% 以上。對(duì)于那些在影像學(xué)方面表現(xiàn)為纖維化性 UIP 或 NSIP 的慢性 HP 而言，其 BAL 液中淋巴細(xì)胞的增加可能不太明顯。而相比之下，一些無(wú)癥狀致敏個(gè)體的 BAL 液也可能存在淋巴細(xì)胞增加現(xiàn)象。HP 患者 BAL 液中活化的 T 細(xì)胞數(shù)量也有增加，但其 CD4／CD8 比值則可以降低、增加、或正常。與急性或亞急性 HP 患者相比較，慢性 HP 患者的這一比值通常較高。此外，HP 患者的 BAL 液中?？梢?jiàn)到肺泡巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。而在那些最近有相關(guān)抗原暴露患者的 BAL 液中，還有可能見(jiàn)到漿細(xì)胞。在 HP 急性發(fā)作期間，患者的 BAL 液嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能會(huì)有一過(guò)性增加。此外，值得注意的是，如果患者 BAL 液的細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，或表現(xiàn)為孤立的嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞增加，則基本可排除其 HP 的可能。許多藥物都可通過(guò)其毒性作用或免疫介導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致用藥者出現(xiàn)相關(guān)的肺間質(zhì)反應(yīng)。而在此類(lèi)患者的 BAL 液中，常能看到包括淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，或混合性炎性細(xì)胞等在內(nèi)的各種類(lèi)型肺泡炎，以及彌漫性肺泡出血的表現(xiàn)。而以 CD8+ T 細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞性肺泡炎，則是其最常見(jiàn)的炎癥模式。BAL 液中出現(xiàn)胞漿內(nèi)呈現(xiàn)細(xì)小空泡狀泡沫的肺泡巨噬細(xì)胞，是 APT 患者的重要特征。這種泡沫狀巨噬細(xì)胞的出現(xiàn)，提示患者有胺碘酮暴露，但其未必是胺碘酮的毒性反應(yīng)。此外，這種細(xì)胞也可見(jiàn)于 HP、機(jī)化性肺炎患者，以及那些無(wú) ILD 臨床表現(xiàn)者的 BAL 液中。一般認(rèn)為，泡沫狀肺泡巨噬細(xì)胞的缺失，可基本排除患者為 APT 的可能。但 BAL 檢查正常，則不能排除其 APT 診斷。結(jié)語(yǔ)在面對(duì) ILD 患者時(shí)，臨床醫(yī)生最重要的任務(wù)，就是要識(shí)別出那些 UIP 病例，并區(qū)分其是 IPF 還是繼發(fā)性 UIP。盡管根據(jù)目前的定義，UIP 表現(xiàn)是 IPF 在影像學(xué)和病理學(xué)方面的主要特征，但在事實(shí)上，相似的 UIP 表現(xiàn)，也可見(jiàn)于其他的一些疾?。ㄖ饕?CTD 和慢性 HP）。由于 IPF 與這些疾病在發(fā)病機(jī)制、治療方法、對(duì)治療的反應(yīng)及其預(yù)后等方面，具有很大的不同，所以，對(duì)這些相關(guān)疾病做出正確的鑒別診斷至關(guān)重要。目前認(rèn)為，專(zhuān)家評(píng)估多能為此類(lèi)患者的鑒別診斷提供重要線索。但正如本文前述的病例一樣，由于相關(guān)患者可能有多種的混雜因素共存，所以，要在臨床實(shí)踐中準(zhǔn)確識(shí)別出真正的 IPF，有時(shí)仍頗具挑戰(zhàn)性。而聯(lián)合相關(guān)專(zhuān)家對(duì)患者的臨床、影像和病理資料等進(jìn)行綜合分析，往往是處理此類(lèi)患者最為重要且最為有用的方法。