下了支架千萬別停他汀和阿司匹林
心肺血管健康分會官微 2019-03-03 導(dǎo)讀：這里編選了兩個文章表達(dá)胡大一教授對待他汀類藥物的辯證態(tài)度。其一，強(qiáng)調(diào)必用；又一，堅(jiān)決反對大劑量。歡迎閱讀。感謝轉(zhuǎn)發(fā)。 文一： 我為什么堅(jiān)定堅(jiān)決堅(jiān)持反對 在中國患者用大劑量高強(qiáng)度他??？ 胡大一 教授， 北大人民醫(yī)院主任醫(yī)師， 著名心血管專家， 有良“心”之美譽(yù)。 一、他汀破局用的全是中小劑量 1994年公布北歐完成的血脂干預(yù)（降膽固醇）的里程碑研究--4S，及其之后有代表性的五項(xiàng)研究，使人類首次看到通過一類統(tǒng)稱“他汀”的藥物，不僅能減少心肌梗死、卒中和心血管死亡，還能降低總死亡率，即延年益壽！ 但應(yīng)強(qiáng)調(diào)，所有這些研究都是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀的中小劑量與安慰劑對照的臨床試驗(yàn)做出來的。因?yàn)榕c安慰劑相比，這些他汀的中小劑量都能使低密度脂蛋白膽固醇相對下降超過20%。 糖尿病和老年高危高血壓患者冠心病一級預(yù)防的兩個試驗(yàn)（CARDS與ASCOT）都是用小劑量阿托伐他?。?0mg）與安慰劑對照做出來的。同樣，與安慰劑對比，10mg的阿托伐他汀可使低密度脂蛋白相對降幅達(dá)到20%。 而美國NIH主導(dǎo)的大規(guī)模高血壓研究中，用小劑量他?。ㄆ辗ニ?0mg）在高危高血壓患者未能見到致命/非致命心肌梗死減少。因?yàn)檠芯侩m有對照組，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)為開放（非雙盲），醫(yī)生和患者都知道誰用了他汀和誰沒用，因而研究設(shè)計(jì)分在不使用他汀的患者，在研究過程中，不同程度用了不同的降膽固醇藥物。因此，用藥組與對照組之間低密度脂蛋白膽固醇的降幅沒有拉開足夠差別（僅10%左右），研究結(jié)果為陰性，即他汀治療未獲益。 他汀預(yù)防治療動脈粥樣硬化性心血管病的主體主導(dǎo)作用是通過降壞膽固醇實(shí)現(xiàn)的！他汀不是神藥，在臨床意義上，沒有或極小可能有降壞膽固醇以外的獲益（多效性，尤其抗炎癥作用）。 日本的眾多他汀研究，都是用小劑量和安慰劑對比，獲取的陽性結(jié)果。 二、他汀大劑量高強(qiáng)度的前因后果 美國一家企業(yè)收購了一家研發(fā)阿托伐他汀的藥企，阿托伐他汀最大劑量80mg在美國和中國都獲食品和藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)使用。 收購阿托伐他汀時，五個與安慰劑對照的臨床試驗(yàn)已充分證明，他汀是歷史上所有降脂藥物中唯一的一類可降低總死亡率的藥物。 科研者的探索興趣與藥企的商業(yè)利益自覺不自覺成為合作伙伴，進(jìn)而探討（1）強(qiáng)化降脂更多獲益和（2）他汀類藥物降壞膽固醇以外附加的作用---多效性（集中在抗炎癥）。因?yàn)閯用}粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，確有炎癥參與。近期專一抗炎藥，不降膽固醇的藥物也獲得了陽性結(jié)果。但遺憾的是，不是他??！ 高劑量高強(qiáng)度他汀是如何通過試驗(yàn)獲得“陽性”結(jié)果的？ 科學(xué)--游戲--陷井 首先是科學(xué)。研究者與藥企都心知肚明，阿托伐他汀與所有他汀都有一個無法繞開的局限，即“6”的法則----他汀劑量翻倍，降壞膽固醇療效僅增6%。于是他們的臨床研究又在前5個與安慰劑對照臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行，再設(shè)安慰劑，既不符合倫理，也沒有必要。 研究者很巧妙地設(shè)計(jì)了一個劑量游戲，即用阿托伐他汀的兩個極端劑量----最小的10mg和最大的80mg，即8倍劑量，允許劑量3次翻倍，即10→20→40→80mg，累計(jì)起來，兩個極端劑量降壞膽固醇的相對差別達(dá)到接近20%（6%x3=18%≈20%）。并且游戲的另一個巧妙處，是用小樣本、短隨訪時間，選用多種組分軟終點(diǎn)，而且“偷梁換柱”，用炎癥指標(biāo)差別掩蓋了降膽固醇的差別，大張旗鼓宣傳他汀有抗炎的“多效性”。 企業(yè)在中國的市場部頗有創(chuàng)意地炮制了在急性冠狀動脈綜合征和接受支架治療的患者，突擊使用阿托伐他汀（立普妥）80mg最大劑量的“序貫療法”，在我國臨床廣為推廣。因企業(yè)賣藥獲利多，市場運(yùn)營投入大，一時間“序貫療法”宣傳的鋪天蓋地，一竿子插到縣醫(yī)院。但80mg劑量副作用太大，混不下去了，又改為推40mg。至今很多縣醫(yī)院仍有使用40mg立普妥。 4S研究丹麥專家組在穩(wěn)定冠心病患者的二級預(yù)防對比了阿托伐他汀80mg和中等劑量他汀--辛伐他汀20-40mg，結(jié)果是阿托伐他汀80mg在療效上不優(yōu)于中等劑量他汀。原因何在？辛伐他汀40mg相當(dāng)于阿托伐他汀20mg，20mg和80mg的阿托伐他汀對比，只能兩次翻倍劑量（20→40→80mg），根據(jù)“6”的法則，其降壞膽固醇的差別僅有12%，加上隨機(jī)分入接受阿托伐他汀80mg治療的部分患者不能耐受這個劑量，而不得不中途減量，使兩組之間降壞膽固醇的差別進(jìn)一步縮小。 為什么中國或亞洲的三個急性冠狀動脈綜合征和支架圍手術(shù)期旨在證實(shí)“序貫療法”有效的研究均以失敗告終？實(shí)際上，如我參加試驗(yàn)前評估，我會勸企業(yè)不要花這份冤枉錢，國家項(xiàng)目也不宜資助這幾個研究。因?yàn)楦鶕?jù)規(guī)律、常識與以往臨床試驗(yàn)的結(jié)果，中國與亞洲的試驗(yàn)，都是阿托伐他汀80mg與20mg（而非10mg）或20-40mg與10mg的對比，根本不可能拉開降壞膽固醇的程度差異。而且，中國的一項(xiàng)研究為了追求期盼的陽性結(jié)果，讓患者服用遠(yuǎn)超過國外研究服用阿托伐他汀80mg的時間，也最終以陰性結(jié)果而告終。我曾與參與研究入選患者多的醫(yī)院科主任溝通，他們私下實(shí)話實(shí)話，很多患者難于安全堅(jiān)持服阿托伐他汀80mg，不得不減劑量。但中國研究的監(jiān)測機(jī)制形同虛設(shè)，根本不了解研究真相。 陷井：除阿托伐他汀外，所有其他的他汀都不可能用8倍劑量的差別做實(shí)驗(yàn)。因此，導(dǎo)致阿托伐他汀一花獨(dú)放，瑞舒伐他汀尚可生存，其他他汀的市場消亡。 三、穿中國鞋 走中國路 積累中國數(shù)據(jù)，使用中國劑量。 2013年底，世界學(xué)術(shù)影響力最大的心血管學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）和美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)表新指南，推薦高危人群一律使用大劑量高強(qiáng)度他汀--阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg（中國未批準(zhǔn)該藥40mg劑量，因?yàn)椴话踩?。但同時也指出，在美定居亞裔人群可能有所不同。 中國與日本對他汀的藥物代謝研究，一致表明，同樣劑量他汀，中國與日本患者的血濃度更高。血濃度越高，越容易發(fā)生藥物的不良反應(yīng)。 最為重要的研究是中歐合作的大規(guī)模臨床試驗(yàn)---HPS-2。該研究入組了中國大陸冠心病、卒中或外周動脈粥樣硬化疾病患者1萬多名，另18000多名患者來自歐洲。研究結(jié)果主要有三點(diǎn)：（1）這些迫切需要使用他汀的患者，入組試驗(yàn)前，服用他汀的比率顯著低于歐洲患者；（2）用同樣劑量他?。ㄖ械葎┝浚谴髣┝扛邚?qiáng)度），中國患者出現(xiàn)骨骼肌肌病/肌痛/橫紋肌溶解癥、肝酶增高超過正常上限3倍或以上和新發(fā)糖尿病不良反應(yīng)是歐洲患者的10-11倍，而且不良反應(yīng)程度更重；（3）中國患者用同樣劑量比歐洲患者降壞膽固醇的效果更好。 這些正反兩面的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)、證據(jù)和常識都使一切有良知底線者反思。結(jié)論很明確：中國患者不需要，更重要的是不能耐受大劑量高強(qiáng)度他汀。同時，大劑量高強(qiáng)度他汀非但患者不獲益，反受傷害，而且在大量消耗醫(yī)保。美國阿托伐他汀80mg與10mg等價(jià)，而中國80mg他汀是10mg他汀價(jià)格的8倍，20mg片劑的4倍。 四、正確認(rèn)識網(wǎng)絡(luò)不斷出現(xiàn)的對他汀藥物的不安信息 最近網(wǎng)絡(luò)不斷出現(xiàn)對他汀安全性的不安信息，使很多患者和家屬困惑，不敢用或停用他汀。 他汀類藥物自4S公布已在臨床應(yīng)用23年，總體上講， （1）防治動脈粥樣硬化性心血管病療效明確肯定； （2）安全性較好，不良反應(yīng)與劑量過大明確相關(guān)。只要不過度盲目使用大劑量高強(qiáng)度他汀，并建立醫(yī)患互動，個體化三性（安全性、有效性、依從性）管理，他汀類用藥風(fēng)險(xiǎn)可防可控。即使發(fā)生不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)及時處理，不良反應(yīng)絕大多數(shù)可消失，極少引發(fā)不可逆致殘致命后果。在一定程度上講，比阿司匹林更安全。 （3）他汀類藥物防治動脈粥樣硬化性心血管病獲益主要來自降壞膽固醇，而非多效性。 （4）中國患者無需、不耐受和吃不起大劑量高強(qiáng)度他汀（阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20mg）； （5）中國劑量：中小劑量，必要時聯(lián)合用依折麥布5-10mg（半片-1片）。依折麥布也應(yīng)先從半片啟動，它的頭1片降壞膽固醇的效果在他汀基礎(chǔ)上增加20%，相當(dāng)于他汀劑量翻倍3次；而它的5mg（半片）又在實(shí)現(xiàn)這一效果中發(fā)揮了3/4的作用，后半片的貢獻(xiàn)為1/4。 （6）他汀是降壞膽固醇防治動脈粥樣硬化的一線基礎(chǔ)用藥。但并不意味著當(dāng)前有企業(yè)與“學(xué)術(shù)”商人共同推動的一定要把他汀用到極致出現(xiàn)不良反應(yīng)，才允許聯(lián)合用藥。這是典型的利益驅(qū)動（新的市場營銷策略）和教條主義的雜交產(chǎn)物。正值此時，歐洲心臟病學(xué)學(xué)會和動脈粥樣硬化學(xué)會的科學(xué)聲明強(qiáng)調(diào)，降壞膽固醇是關(guān)鍵，而非藥物的種類。 我在此重復(fù)講： 為便于公眾和患者知情，我通俗地告訴大家， 什么是中等劑量他汀？ 答案： 所有原研廠家他汀類藥物的一片劑量。 什么是小劑量？ 答案： 如他汀半片的劑量。 用藥前基線壞膽固醇水平高、心血管危險(xiǎn)大的患者，從1片他汀開始。 基線壞膽固醇水平已無明顯升高，心血管風(fēng)險(xiǎn)中-高度患者可用半片， 必要時聯(lián)合用半片～1片依折麥布。 家族性高膽固醇血癥患者另當(dāng)別論。 這些患者可能需要用到可耐受劑量的他汀聯(lián)合依折麥布和普羅布考。 皮下注射的降膽固醇新藥PCSK9抑制劑為這些患者帶來新的希望。 據(jù)悉，2018年8月8日，安進(jìn)中國宣布，瑞百安（英文名Repatha，通用名依洛尤單抗evolocumab）注射液已于7月31日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)，成為首個在中國獲批用于治療成人或12歲以上青少年純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的PCSK9抑制劑。 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9）通過與低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)結(jié)合，降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力。瑞百安通過抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合，增加了能夠清除血液中LDL的LDLR的數(shù)目，從而降低LDL-C水平。 文二： 下了支架 千萬別停用 他汀和阿司匹林 最近接診不少做過支架的患者，沒有堅(jiān)持服用 二級預(yù)防、化解和避免風(fēng)險(xiǎn)最關(guān)鍵的藥物——他汀和阿司匹林。 一位放了4個支架的患者已有數(shù)月不再服用上述二種藥了。 北醫(yī)的老學(xué)姐放過2個支架也不再服用他汀與阿司匹林。 做了支架或搭橋，和即使未支架、未搭橋的冠心病患者也應(yīng)常年堅(jiān)持服用這兩種藥物。 小劑量（75—100mg/日）阿司匹林是預(yù)防心腦和下肢動脈內(nèi)發(fā)生血栓的重要預(yù)防藥物。而動脈內(nèi)血栓形成是導(dǎo)致急性心肌梗死、卒中、甚至心臟猝死的根源。 他汀類藥物通過降膽固醇，尤其是降壞膽固醇穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，使之不易破裂。斑塊不破裂，就不會發(fā)生血栓。他汀類藥物及早應(yīng)用，堅(jiān)持使用，降壞膽固醇達(dá)標(biāo)（降至1.8mmol/L以下），還可能逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊。所以，他汀表面看是一類降膽固醇的藥物，實(shí)質(zhì)是抗動脈粥樣硬化，即預(yù)防、穩(wěn)定、延緩，甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的藥物。 支架和搭橋都是解決一時問題（急癥或緩解心絞痛病狀的權(quán)宜之計(jì)）——醫(yī)學(xué)上稱姑息療法，治標(biāo)不治本。他汀是一類治本的藥物。 不少做支架的患者在導(dǎo)致心肌梗死或心絞痛癥狀的完全閉塞或狹窄嚴(yán)重的病變處放了支架，往往同時在其他血管分支也存在程度不重，尚無需支架的血管狹窄。支架內(nèi)不但長期存在發(fā)生血栓，導(dǎo)致再次心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，而且支架內(nèi)也會逐漸復(fù)發(fā)動脈粥樣硬化，使血管變得狹窄。如果在這么小的血管里支架再套支架，顯然是醫(yī)生的無奈，近遠(yuǎn)期療效肯定不好，風(fēng)險(xiǎn)更大。他汀類藥物可以預(yù)防支架內(nèi)再發(fā)生動脈粥樣硬化，同時預(yù)防其他血管分支狹窄程度不重的病變加重，甚至使之逆轉(zhuǎn)變輕。再戒煙限酒，管住嘴，邁開腿，做好心臟康復(fù)，這才長治久安。 為什么這么多支架患者把阿司匹林停了呢？ 最常見的原因有兩個： 一是怕傷胃。 阿司匹林確有這方面的副作用，如果有潰瘍病或食管返流，應(yīng)認(rèn)真治療。在認(rèn)真治療胃病基礎(chǔ)上，可選用有效的小劑量阿司匹林。如我國有每片25mg、40mg、50mg劑型的阿司匹林。美國有非處方藥物，在藥店無需開處方，可買到的嬰兒阿司匹林，每片81mg。我國也有借鑒日本經(jīng)驗(yàn)的鋁鎂匹林，劑量也是81mg，但價(jià)位偏高了些。 阿司匹林25mg片劑可用3片，也可用50mg和25mg片劑各1片，這就是每日75mg的劑量。40mg片劑的用2片，就是每日80mg。也可選每日81mg的嬰兒阿司匹林。 如果實(shí)在不能耐受阿司匹林，可更換為另一種預(yù)防血栓的抗血小板藥物——氯吡格雷，原研藥物商品名為波立維每片75mg，每日一次，每次一片。國產(chǎn)仿制品商品名為泰嘉等多種，每片25mg，每日一次，每次3片。 不敢堅(jiān)持用阿司匹林的第二個原因是怕出血。 有嚴(yán)重后果的是消化道出血與腦出血。做了支架的患者中不少人有高血壓，一定要把血壓降平穩(wěn)，才能預(yù)防阿司匹林引發(fā)腦出血的嚴(yán)重后果。前面已講過，有潰瘍病患者要認(rèn)真治療胃病，或同時服用保護(hù)胃的藥物。 但不少患者用阿司匹林，皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)或淤斑，就害怕不敢用阿司匹林，皮膚出血點(diǎn)與淤斑并不預(yù)示腦出血與消化道出血。如出現(xiàn)這種情況，并非不能用阿司匹林。 為什么很多支架患者停用了他汀呢？ 1.不了解他汀抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的重要意義。 2.一看化驗(yàn)單，膽固醇和壞膽固醇項(xiàng)目的指示箭頭朝下了，認(rèn)為可以減量停藥了。尤其壞膽固醇降到1.2、1.3mmol/L或再低的水平時，認(rèn)為膽固醇太低了，于是就停藥或減量了。還有不少醫(yī)生讓患者停減他汀誤導(dǎo)患者。做過支架的患者，要把壞膽固醇降到1.8mmmol/L以下，注意“以下”二字！實(shí)際上1.8mmol/L是個最基本標(biāo)準(zhǔn)，降的更低一些，只要無副作用，效果更好，逆轉(zhuǎn)斑塊的希望更大，更安心放心了。 有人怕他汀傷肝，也怕傷腎。 他汀不是肝毒藥！因他汀導(dǎo)致不可逆肝病不是少見，而是極為罕見。 肝臟是人體合成膽固醇最大的器官。他汀類藥物降壞膽固醇的作用機(jī)制就是作用于肝臟，抑制肝臟合成膽固醇。少數(shù)患者服用他汀6—8周的早期可能出現(xiàn)一過性肝酶升高，這時應(yīng)查一下肝酶與血脂。如肝酶明顯升高（升至化驗(yàn)值正常上限的3倍或更高）可暫停藥物，待肝酶恢復(fù)正常后，再更換一種他汀，從小劑量開始，逐步調(diào)劑量。也可用小劑量他汀聯(lián)合依折麥布（抑制小腸吸收膽固醇）。如果肝酶升高僅幾個單位或十來個單位，可繼續(xù)用藥，復(fù)查肝酶。 用他汀前應(yīng)查一下肝酶。脂肪肝十分常見，有些脂肪肝患者也會有肝酶輕度升高，這些患者如同時有冠心病或放了支架，可以用他汀。用藥過程中，有些患者肝酶平穩(wěn)，甚至下降了，可能這些患者放了支架，更注意改變生活方式，多運(yùn)動了，酒少喝了。 他汀不僅不傷腎，還對慢性腎病患者有益。慢性腎病是動脈粥樣硬化性心血管病的高危人群。慢性腎病患者用他汀類藥物可預(yù)防心腦血管病。 作者：胡大一 編輯：王道旭
陳永華 耒陽市人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科
