早產兒血管瘤（綜述）
嬰幼兒血管瘤是一種血管性腫瘤，大部分在生后一個月內逐漸生長，隨后幾年間慢慢消退，通常會造成一定的皮損。但新生兒血管瘤的診療方面，現仍處于初期階段。近期，Goelz教授在Archives of disease in childhood-fetal and neonatal edition雜志發(fā)表了一篇關于早產兒血管瘤最新診療進展的綜述，詳細闡述了該病的臨床診斷治療策略。定義嬰幼兒血管瘤（IH）是由增生的血管瘤構成。嬰幼兒在出生時并無血管瘤，生后5-9個月內會有一段特征性的快速生長期，其中有5-8周生長特別快。到5年后血管瘤生長完成時，即會有一段緩慢的衰退或復舊期，并且伴有皮損，例如皮膚萎縮、瘢痕、解剖組織破壞、大塊脂肪纖維組織，在一些病例中還有毛細血管擴張。Mulliken教授和Glowatzki教授認為，嬰幼兒血管瘤定義的關鍵在于區(qū)分血管瘤和血管畸形。嬰幼兒血管瘤大部分為局限性，占有67%，13%的為節(jié)段性，17%的為不確定性，4%的為多病灶性。嬰幼兒血管瘤還可以分為淺表型、混合型和深部型，這是根據在身體表面的分布以及解剖上的浸潤深度進行區(qū)分的。最近免疫組化研究發(fā)現，葡萄糖運載蛋白1能夠特異性區(qū)別嬰幼兒血管瘤，這利于鑒別嬰幼兒血管瘤與其他的血管腫瘤或胎記（特別是先天性的血管瘤）。嬰幼兒血管瘤的鑒別診斷還包括：先天性血管瘤（快速消退的先天性血管瘤和非消退性先天性血管瘤）、卡波西樣血管內皮瘤、叢狀血管瘤、化膿性血管瘤以及多病灶的淋巴管內皮肉瘤。流行病學早產兒的嬰幼兒血管瘤發(fā)病率可能較足月兒高，但是確切的發(fā)病率數據目前仍然未知。嬰幼兒血管瘤的發(fā)病率隨著胎齡（GA）和出生體重的減少而增加，出生體重小于1000 g的，在足月兒中僅有1%-4%的患兒發(fā)病，而在早產兒中有23%患兒發(fā)病，女性患兒占多數，相比其他人種，高加索人更容易罹患此病。早產兒顏面部受累似乎并不常見。治療指征目前，早產兒中嬰幼兒血管瘤的發(fā)病率很高，但是除了一個小型研究，目前沒有特殊的研究針對這一高危群體。在這項研究中，研究人員采用氮冷凍療法（NCCT）治療血管瘤。依據目前的形勢來看，早產兒治療的方法只能依靠于足月兒的經驗。一份來自Cochrane圖書館的文獻表明，截止到2011年3月關于嬰幼兒血管瘤治療的隨機對照試驗（RCT）只有4份，并且從這些隨機對照實驗得來的治療證據太過狹隘。對于嬰幼兒來說，血管瘤具有威脅生命或導致機體功能受損的風險，同時還可以導致潰瘍的發(fā)生。這些風險一般出現在面部、頭皮、頸部、手、腳以及易發(fā)生摩擦的肛門生殖器區(qū)域。血管瘤可快速生長以及導致急性或慢性皮損，這些情況可能都需要治療。由于在第5-8個月時，血管瘤具有一段特征性快速生長的時期，依據這個特性，在這個年齡之前必須開始治療。2008年，β受體阻滯劑的應用降低了治療血管瘤的標準，具有較少的副作用以及較好的效果。有報道指出，β受體阻滯的應用在增加，類固醇的使用在減少。治療普萘洛爾應用在嬰幼兒血管瘤上，使血管瘤的藥物治療發(fā)生了革命性變化，Labrèze教授表示，普萘洛爾能極大地縮小血管瘤。如果其可用于全身治療，那么大多數專家會將其作為一線藥物使用。對于局部治療來說，另一種β受體阻滯劑0.5%的馬來酸噻嗎洛爾同樣也可作為一線藥物。2008年之后報道過的關于治療血管瘤的藥物中傳統(tǒng)藥物包括：皮質類固醇、干擾素-α和長春新堿，其一般作為二線或三線藥物，主要是因這些藥物副作用較大，有些可導致痙攣性雙癱及其他神經系統(tǒng)異常。其他治療方法還包括冷凍療法、激光和手術療法以及局部和病灶內用藥。早產兒的治療選擇早產兒血管瘤的局部治療目前有：冷凍療法、激光療法以及應用馬來酸噻嗎洛爾。全身療法包括普萘洛爾和二線藥物-皮質類固醇（強的松龍），這些治療方案目前可用。冷凍治療使用液氮冷凍療法（-196攝氏度，使用2-6秒）的前瞻性對照研究目前只有一篇。文中研究對象均有直徑小于10 mm的嬰幼兒血管瘤，且患兒胎齡小于34周。液氮冷凍療法能夠引起腫瘤快速消退，并且還有美容效果。不足的是，這項實驗的終點還不是很成熟，最長的隨訪時間僅2年，副作用為：可留下輕度疤痕。其他中心關于液氮冷凍療法的數據表明，液氮冷凍療法有著較好的治療結果且較少殘留疤痕，并且目前德國治療指南推薦使用這種方法。其具有快速、容易實施、很好耐受、廉價以及可在床旁實施等優(yōu)點，最重要的是很少有全身副作用。唯一不足的是，這種治療方法只適合小于10 mm的表面血管瘤患兒。激光治療關于早產兒的激光治療，目前還沒有相關的報道。但有一個隨機對照實驗是關于幼兒血管瘤治療的，結果顯示當患兒在1周歲治療時，激光療法并沒有太大的優(yōu)勢?，F在，由于缺乏足夠的數據，這種方式對于早產兒是否推薦使用也不太明朗。普洛萘爾治療在過去6年里，發(fā)表的隨機對照實驗文章共6篇，其中1篇文章因類固醇組出現嚴重的并發(fā)癥而試驗終止。據報道，聯(lián)合使用強的松龍和普洛萘爾的效果并不優(yōu)于單用普洛萘爾。普洛萘爾和阿替洛爾具有相似的療效，但是阿替洛爾的副作用較少，這可能是和阿替洛爾具有較高的β -1受體選擇性有關系、。有報道認為使用口服普洛萘爾對比局部和病灶內應用，口服效果更好。但是，以上沒有1篇文章是和早產兒治療有關。2014年5月招募結束的一項隨機對照試驗稱：使用普洛萘爾3 mg/(kg·d) 持續(xù)24周，會有較好的美容效果。另外，目前有大量關于普洛萘爾效力評估的報道。其中一份系統(tǒng)綜述表明，普洛萘爾平均治療有效反應為98%，其中副反應包括：睡眠改變（比如失眠、惡夢、躁動和睡眠障礙）、手足發(fā)紺、低血壓、心動過緩、低血糖以及與呼吸和胃腸道有關的癥狀。停止治療后，17%患兒病灶發(fā)生了反彈性生長。在另一份系統(tǒng)性綜述和meta分析中，對比項目為普洛萘爾和皮質激素，普洛萘爾組的97.3%患兒以及皮質激素組的71%患兒的癥狀得到了改善。但是，以上兩份報告都沒有涉及早產兒治療。在一份病例報道中，9名極低體重患兒使用普洛萘爾2-3 mg/(kg·d) 治療，這些患兒并沒有出現副作用和生長發(fā)育障礙。綜上所述，目前關于早產兒嬰幼兒血管瘤治療的數據仍舊匱乏，生后第1周以及達到足月兒相當年齡的治療數據都不足。有關神經認知方面的長期結果也是不足的。因此，在不成熟的嬰幼兒中全身應用普洛萘爾以及血管活性藥物應引起足夠重視。局部應用噻嗎洛爾馬來酸鹽溶液或凝膠一份雙盲安慰劑隨機對照實驗比較了局部應用0.5%噻嗎洛爾馬來酸鹽溶液和安慰劑的療效。給予患兒上述藥物2次/天，24周后嬰幼兒血管瘤的體積和顏色改變明顯。PubMed上關于評估局部應用噻嗎洛爾馬來酸鹽溶液或凝膠形成液療效的研究中，大多數均使用了2種藥物，每天使用2-4次，用指尖輕輕涂抹在患處。其中有一項研究，使用的是內含標準化0.05ml 0.5%噻嗎洛爾凝膠的封閉敷料。在不同的研究中，治療時間有所不同，只有隨機對照實驗研究為24周。目前的所有研究中，關于表層嬰幼兒血管瘤的治療，不同的研究報道都表示癥狀能夠取得較明顯改善，然而對較深的嬰幼兒血管瘤結果并不理想，在聯(lián)合使用激光技術和局部噻嗎洛爾后，治療效果可以得到一定程度的改善。目前，噻嗎洛爾經皮吸收的藥物代謝動力學的原理沒有任何數據可查，且很少見全身副作用。然而，早產兒的皮膚相比較大年齡的兒童其防御功能更低，因此噻嗎洛爾的吸收可能會更多一些。需要注意的是，噻嗎洛爾的效力是普萘洛爾的6倍。目前為止，對于早產兒和足月兒，沒有任何關于噻嗎洛爾安全性的數據。不同年齡組中局部應用噻嗎洛爾的藥物代謝動力學急需進行評估。結論早產兒血管瘤發(fā)病率較高，但是治療證據依舊缺乏，藥物代謝動力學和臨床相關研究是必須進行的。鑒于目前還無法認識到全身應用血管β受體阻滯劑是否會對認知功能造成傷害，局部治療比如液氮冷凍療法應考慮作為一種早期的（在血管瘤快速增長期開始前）干預措施。目前，大多數治療方案仍需參照年齡較大的嬰兒的治療措施。
