澧縣人民醫(yī)院

· 臨床實(shí)踐指南食管癌：診斷、治療及隨訪臨床實(shí)踐指南原作者：M. Stahl, W. Budach, H.-J. Meyer& A. Cervantes 代表ESMO指南工作組撰寫* 如美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）所應(yīng)用的證據(jù)水平[I–V]及推薦級(jí)別[A–D]顯示于方括號(hào)中。沒(méi)有進(jìn)行分級(jí)的聲明為專家及ESMO 成員認(rèn)為合理及標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐。發(fā)病率在歐洲，食管癌的粗發(fā)病率約為4.5 /10 萬(wàn)/年(43700 例)，有很大的地域差異，希臘發(fā)病率最低為3/10 萬(wàn)，法國(guó)發(fā)病率最高為10/10萬(wàn)。年齡調(diào)整死亡率男性為5.4/10 萬(wàn)/年(20750 例死亡)，女性為1.1/10萬(wàn)/年(6950 例死亡)。在西方國(guó)家食管鱗癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素為吸煙及酒精消耗，而食管腺癌患者大多數(shù)罹患胃食管返流性疾病，風(fēng)險(xiǎn)與其體重指數(shù)有關(guān)。在西方國(guó)家腺癌的發(fā)病率迅速增加，目前大約占食管癌病例的一半左右。診斷診斷應(yīng)該依賴于內(nèi)鏡活檢，組織學(xué)的分類依據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)。小細(xì)胞癌非常罕見，必須與鱗癌及腺癌相鑒別并且進(jìn)行相應(yīng)的治療。分期分期應(yīng)當(dāng)包括臨床檢查、全血計(jì)數(shù)及肝、肺、腎功能檢測(cè)，內(nèi)鏡檢查（當(dāng)腫瘤位于氣管分叉或上方時(shí)應(yīng)包括上呼吸消化道內(nèi)鏡檢查），胸部及上腹部CT 掃描。準(zhǔn)備做手術(shù)的患者還應(yīng)增加超聲內(nèi)鏡檢查以評(píng)估腫瘤T 分期及N 分期。食管造影有助于手術(shù)計(jì)劃[II, B]。條件允許的話，正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)對(duì)明確潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及診斷可疑復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)有幫助[II, B]。PET/CT 優(yōu)于單獨(dú)的PET。局部晚期(T3/T4)食管胃結(jié)合部腺癌浸潤(rùn)至賁門時(shí)，腹腔鏡檢查可排除腹膜轉(zhuǎn)移。[II, A]選擇腫瘤的局部治療時(shí)應(yīng)根據(jù)部位分為頸段、胸段及食管胃結(jié)合部癌。[IV, C]分期是依據(jù)相應(yīng)的AJCC 分期，值得注意的是第七版UICC 分期自2010年1 月更新（表1）。表1.食管癌AJCC 分期TNM 定義(2009)原發(fā)腫瘤(T)TX原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)價(jià)T0無(wú)原發(fā)腫瘤的證據(jù)Tis原位癌/高度不典型增生T1腫瘤浸潤(rùn)固有層、粘膜肌層或黏膜下層T1a腫瘤浸潤(rùn)粘膜層、固有層或粘膜肌層T1b腫瘤浸潤(rùn)粘膜下層T2腫瘤浸潤(rùn)固有肌層T3腫瘤浸潤(rùn)外膜T4腫瘤浸潤(rùn)?quán)徑Y(jié)構(gòu)T4a腫瘤浸潤(rùn)胸膜、心包或膈肌T4b腫瘤浸潤(rùn)其他鄰近結(jié)構(gòu)如主動(dòng)脈、椎體或氣管區(qū)域淋巴結(jié)(N)NX區(qū)域淋巴結(jié)不能評(píng)估N0無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11-2 個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N23–6 個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3≥ 7 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移* 區(qū)域淋巴結(jié), 不管原發(fā)腫瘤的位置位置如何，包括腹腔干淋巴結(jié)及食管旁淋巴結(jié)在內(nèi)的食管引流區(qū)域，但不包括鎖骨上淋巴結(jié)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)MX遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能評(píng)價(jià)M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期組合(食管癌及胃食管結(jié)合部癌)0 期Tis N0 M0IA 期IA T1 N0 M0IB 期T2 N0 M0IIA 期T3 N0 M0IIB 期IIIA 期T1, T2 N1 M0T4a N0 M0T3 N1 M0T1, T2 N2 M0IIIB 期T3 N2 M0IIIC 期T4a N1, N2 M0T4b Any N M0Any T N3 M0IV 期Any T Any N M1治療治療原則初始治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科制定治療計(jì)劃。選擇初始治療的主要因素是根據(jù)腫瘤分期、部位、醫(yī)療條件及患者的要求。經(jīng)選擇的不適合手術(shù)的局限期患者可以進(jìn)行根治性聯(lián)合放化療。另外無(wú)法根治的患者推薦姑息性治療（見轉(zhuǎn)移性疾病的治療）。手術(shù)只有在經(jīng)慎重選擇的局限期腫瘤患者中才被視為標(biāo)準(zhǔn)治療。經(jīng)胸兩野淋巴結(jié)清掃食管癌切除術(shù)及左頸部胃食管吻合推薦用于胸腔內(nèi)鱗癌患者[III, B]。頸段食管癌沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療。腺癌的手術(shù)范圍仍有爭(zhēng)議，一項(xiàng)隨機(jī)研究顯示經(jīng)胸?cái)U(kuò)大切除較經(jīng)膈切除在長(zhǎng)期生存方面沒(méi)有明顯改善。術(shù)前放療（聯(lián)合或不聯(lián)合術(shù)后放療）較單純手術(shù)沒(méi)有沒(méi)有增加任何生存益處。這種治療手段不被推薦[I, A]。術(shù)前化療的臨床受益證據(jù)適合于各種類型的食管癌，但是對(duì)于腺癌證據(jù)水平更高。對(duì)于下段食管及胃食管結(jié)合部腺癌應(yīng)當(dāng)進(jìn)行術(shù)前及術(shù)后化療[I, B]。盡管薈萃分析及最近的一個(gè)III 期臨床試驗(yàn)術(shù)前放化療能使生存獲益，但沒(méi)有明確哪些患者（根據(jù)分期、腫瘤部位及組織學(xué)）最能從這種治療手段中獲益[I, B]，并且術(shù)后死亡率似乎增加。除了低位食管及胃食管結(jié)合部腺癌進(jìn)行非根治性手術(shù)（淋巴結(jié)清掃為D1 或低于D1）外，輔助化（放）療的數(shù)據(jù)是有限的。在局限期食管癌中，靶向治療的價(jià)值未被證實(shí)。局限期的治療(Tis–T2N0–1 M0)在早期癌(Tis–T1aN0)中，手術(shù)是治療選擇。在專業(yè)治療中心經(jīng)選擇的患者進(jìn)行內(nèi)鏡下切除作為一種治療選擇可獲得相同的治愈率[II, B]。手術(shù)被視為局限期病變(T1–2 N0–1 M0)的標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管如果出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)受累長(zhǎng)期生存率未超過(guò)25% 。對(duì)于不能手術(shù)或不愿手術(shù)的患者聯(lián)合放化療由于單純放療[Ia,A]。在美國(guó)4 周期順鉑/5-FU 方案聯(lián)合50.4 Gy 的放療作為標(biāo)準(zhǔn)治療。根治性放化療時(shí)增加放療劑量至60 Gy 或更高在歐洲及日本獲得推薦，由于此劑量在多中心試驗(yàn)中有較多的經(jīng)驗(yàn)。圍手術(shù)期化療對(duì)于局限期腺癌可考慮作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。然而這種隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)主要限于腺癌。廣泛期疾病的治療(T3–4N0–1M0 or T1–4N0–1M1)在這些病期中單純手術(shù)不是一種標(biāo)準(zhǔn)治療，由于即便M0 的患者，有大約30% (pT3)及50% (pT4)的腫瘤也是不可能完全切除的。然而即便完全切除的患者，術(shù)后長(zhǎng)期生存率很少超過(guò)20% 。M0 的鱗癌許多薈萃分析顯示局部晚期的患者能從術(shù)前化療中受益，或從更大程度上說(shuō)，能從術(shù)前放化療中受益，增加了腫瘤完全切除率，提高了腫瘤局部控制率，改善了生存率[Ia, A]。然而術(shù)前放化療會(huì)增加術(shù)后死亡率。對(duì)于新輔助化療（放療40–50 Gy）有緩解的患者，進(jìn)一步放化療推量可以與手術(shù)獲得相同的總生存率，盡管腫瘤局部復(fù)發(fā)率增加（來(lái)源于法國(guó)及德國(guó)的III 期試驗(yàn)）。因此對(duì)于經(jīng)選擇的局部晚期患者，尤其是上三分之一食管癌患者，放化療聯(lián)合密切隨訪及腫瘤局部進(jìn)展后及早手術(shù)挽救可作為根治性治療手段[Ib, B]。此種治療方法必須在富有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)協(xié)作完成，放療劑量及放療與手術(shù)之間的間隔問(wèn)題可能會(huì)增加術(shù)后死亡率。對(duì)于不能手術(shù)或不愿手術(shù)的患者參照局限期病變的推薦。M0 的腺癌對(duì)于局部晚期腺癌應(yīng)用順鉑及5-FU 進(jìn)行圍手術(shù)期化療應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)治療[Ia, A]。圍手術(shù)期放化療（順鉑及5-FU 聯(lián)合放療40 Gy）對(duì)部分患者也是一種選擇。因?yàn)樽罱乃C萃分析顯示此方法對(duì)于腺癌有明顯生存益處，并且對(duì)于例如局部晚期的高?；颊邅?lái)說(shuō)，這種優(yōu)勢(shì)明顯突出。最近的一個(gè)比較術(shù)前放化療及術(shù)前化療的III 期臨床研究也支持這一結(jié)論。轉(zhuǎn)移性病變轉(zhuǎn)移性食管癌的患者可以根據(jù)臨床表現(xiàn)可以選擇不同的姑息治療。單次劑量的近距離治療可能是首選方式，因?yàn)槠渑c植入金屬支架相比，能獲得較高的吞咽困難緩解率且并發(fā)癥較少[Ib, B]?；煂?duì)于部分患者的姑息治療是有指征的[III, B]。尤其是一般狀況較好的腺癌患者更應(yīng)該考慮。以鉑類/氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的新型聯(lián)合方案較“經(jīng)典”的順鉑/5-FU 方案能獲得更高的有效率并能改善生活質(zhì)量。胃食管結(jié)合部的腺癌應(yīng)該進(jìn)行檢查Her-2 蛋白有無(wú)過(guò)表達(dá)或基因擴(kuò)增。對(duì)于Her-2 陽(yáng)性的腫瘤轉(zhuǎn)移性患者姑息性化療除了應(yīng)用聯(lián)合順鉑及5-FU 外還應(yīng)當(dāng)包含EGFR2 抗體曲妥珠單抗。療效評(píng)估常規(guī)的療效評(píng)估手段有癥狀變化、食管造影、內(nèi)鏡檢查（進(jìn)行活檢）及CT 掃描。腺癌的療效可以通過(guò)PET 來(lái)及早預(yù)測(cè)。隨訪除了那些根治性放化療后需要挽救性手術(shù)的患者，沒(méi)有證據(jù)表明初始治療后的定期隨訪會(huì)改善預(yù)后。隨訪時(shí)應(yīng)著重于癥狀、有營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及心理社會(huì)問(wèn)題[IV, D]。食管癌的治療流程圖1：食管癌的治療流程。C 為順鉑，F(xiàn) 為氟尿嘧啶，E 為表柔比星，R0 為完全切除，R1–2 為不全切除。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)腫瘤分子靶向治療，是將腫瘤細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞較少表達(dá)或不表達(dá)的特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物作為治療靶點(diǎn)，以最大程度殺死腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞傷害較小的治療模式。人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal receptor 2，Her-2)是乳腺癌明確的預(yù)后指標(biāo)和藥物治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。作為第一個(gè)靶向Her-2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問(wèn)世改善了Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破心。2007年，拉帕替尼作為晚期乳腺癌二線治療藥物也在歐美批準(zhǔn)上市。為了更好地推廣規(guī)范的Her-2檢測(cè)，準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后，最大程度地發(fā)揮Her-2靶向藥物治療的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)專家組成員，根據(jù)2010年發(fā)表的“Her-2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)”，結(jié)合近兩年國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，專家討論后更新如下。1 標(biāo)準(zhǔn)Her-2檢測(cè)和結(jié)果判定(1)Her-2是乳腺癌患者重要預(yù)后指標(biāo)，也是靶向Her-2藥物治療的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)。(2)Her-2靶向藥物治療適應(yīng)證是患者腫瘤組織Her-2過(guò)表達(dá)。(3)Her-2陽(yáng)性的定義，可以是有資質(zhì)認(rèn)可病理實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)免疫組化“munohistochemistry，IHC)檢測(cè)(+++)，或熒光原位雜交fluorescence insitu hybridization，F(xiàn)ISH)BH性。特別強(qiáng)調(diào)組織標(biāo)本的標(biāo)準(zhǔn)采樣、4％甲醛溶液固定及其他標(biāo)準(zhǔn)檢查操作程序。(4)患者I HC (+++)，可以直接判斷為Her-2陽(yáng)性；IHC(++)，應(yīng)該再進(jìn)行FISH或顯色原位雜交法(chromogenic in situ hybridizatione，CISH)等方法進(jìn)行Her-2基因擴(kuò)增檢測(cè)；IHC(+)或IHC(一)，則可以判斷為Her-2陰性。(5)Her-2陽(yáng)性判斷也可以通過(guò)FISH檢測(cè)。FISH檢測(cè)比值>2.2則提示Her-2基因擴(kuò)增；<1.8則提示無(wú)擴(kuò)增；如果所得結(jié)果為1.8～2.2的臨界值，則應(yīng)參考IHC結(jié)果，或重復(fù)進(jìn)行FISH或IHC檢測(cè)，慎重推薦靶向Her-2治療。(6)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者建議進(jìn)行Her-2的重新檢測(cè)，以明確Her-2狀況，可以復(fù)查原發(fā)腫瘤標(biāo)本，但更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢。如果患者病情發(fā)展不符合Her-2陰性特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有Her-2陽(yáng)性可能，更應(yīng)重新檢測(cè)Her-2。2 Her-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療2.1基本原則(1)Her-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，治療應(yīng)該首選含曲妥珠單抗，方案選擇要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況、目前腫瘤負(fù)荷和患者一般情況。(2)盡管曲妥珠單抗單藥治療Her一2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合效果更好。(3)蒽環(huán)類化療藥物治療失敗的Her-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇作為一線方案。Her-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇療效更好；曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇療效更好。(4)紫杉類化療藥物治療失敗的Her一2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。(5)Her-2陽(yáng)性、同時(shí)ER和(或)PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，靶向Her-2治療可以聯(lián)合芳香化酶抑制劑。(6)聯(lián)合治療有效患者不能耐受化療時(shí)，可以考慮繼續(xù)使用靶向Her-2治療作為維持治療。2.2 曲妥珠單抗治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后治療策略細(xì)胞毒藥物治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需要更換新的細(xì)胞毒化療藥物。而曲妥珠單抗由于其不同的作用機(jī)制，臨床研究顯示，持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制Her-2表達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而停止應(yīng)用曲妥珠單抗后，腫瘤生長(zhǎng)加快?；颊咴?jīng)治療有效而其后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)并不一定需要停藥，臨床中可以根據(jù)具體情況采取以下策略。2.2.1 繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物Hermine研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗，比停止使用曲妥珠單抗療效更好。GBG26／BIG03-05隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)移性Her-2陽(yáng)性乳腺癌，隨機(jī)分為單用卡培他濱和卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗，結(jié)果顯示疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的治療仍能取得更長(zhǎng)的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間。因此，Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，可保留曲妥珠單抗繼續(xù)使用，并換用其他聯(lián)合化療方案。2.2.2拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱臨床研究證明，曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱的疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進(jìn)展Her-2陽(yáng)性患者也可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。2.2.3曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼不能耐受化療的患者，還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的非細(xì)胞毒藥物的方案，但目前缺乏曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼優(yōu)于聯(lián)合化療的證據(jù)。3 Her-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療3.1基本原則曲妥珠單抗用于Her-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助治療，可明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和中國(guó)NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南，都推薦曲妥珠單抗作為Her-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。而至今拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽(yáng)性結(jié)果，所以臨床不推薦拉帕替尼用于術(shù)后輔助治療。3.2 Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療3.2.1化療方案選擇推薦術(shù)后化療患者采用AC-TH或TCH方案，AC-TH：AC(蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺)序貫紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗；TCH：多西紫杉醇加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗。其他輔助化療方案結(jié)束后也可以單用曲妥珠單抗治療1年。曲妥珠單抗可以和輔助放療、輔助內(nèi)分泌治療同時(shí)使用。3.2.2用法用量曲妥珠單抗與紫杉類化療合用時(shí)，可以根據(jù)化療藥物的用法采取周療或每3周1次；周療曲妥珠單抗首劑4 mg／kg，隨后每周2 mg／kg；3周1次曲妥珠單抗首劑8 mg／kg，隨后每3周6 mg／k g，共持續(xù)1年。3.2.3 療程目前認(rèn)為，Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療，合適的用藥周期為1年。3.2.4 延遲使用問(wèn)題HERA研究4年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于術(shù)后初始未接受曲妥珠單抗治療的Her-2陽(yáng)性乳腺癌，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療也可以獲益，因此輔助化療已經(jīng)結(jié)束，但仍處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗。3.2.5不含化療的方案有少部分不能耐受化療，或激素受體陽(yáng)性的老年Her-2陽(yáng)性乳腺癌，可考慮采用不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案。3.2.6 原發(fā)灶較小(0.6～1 cm)Her-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療曲妥珠單抗療效的臨床研究納入的患者原發(fā)灶多>1 cm，但臨床回顧性研究證實(shí)，0.6～1 cm的Her-2陽(yáng)性乳腺癌小腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較陰性患者高，使用曲妥珠單抗能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，所以原發(fā)灶較小(0.6～1 cm)但伴高危因素者，如分級(jí)差、Ki-67高等可考慮曲妥珠單抗輔助治療。4 Her-2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療臨床研究證明，術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解(pathological complete release，pCR)患者無(wú)病生存(disease free survival，DFS)和總生存(overall Sllrvival，os)均優(yōu)于同樣治療未達(dá)到pCR的患者。Her-2陽(yáng)性患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率，奠定了新輔助曲妥珠單抗的基本地位。Buzdar等的新輔助治療試驗(yàn)中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2％，顯著高于單純化療組的26.3％(P=0.016)。NOAH研究結(jié)果顯示，Her一2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT／T／CMF方案能顯著提高pCR率(43％vs 23％，P=0.002)。GeparQuinto研究表明，蒽環(huán)、紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療較聯(lián)合拉帕替尼獲得更高的pCR率(50.4％vs35.2％，P<0.05)。(1)Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療應(yīng)考慮含曲妥珠單抗。(2)方案可以選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可以選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但要注意原則上曲妥珠單抗和蒽環(huán)同步使用不超過(guò)4個(gè)周期。設(shè)計(jì)臨床研究更要充分考慮科學(xué)性和倫理學(xué)要求。(3)術(shù)前新輔助治療用過(guò)曲妥珠單抗的患者，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程1年。5 曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(1)曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物尤其是蒽環(huán)類化療藥物會(huì)增加心肌損害，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生心力衰竭。所以復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者不推薦曲妥珠單抗聯(lián)合葸環(huán)類化療，輔助治療曲妥珠單抗要在蒽環(huán)類化療后使用，新輔助治療可以在嚴(yán)密觀察下，曲妥珠單抗同步聯(lián)合4周期內(nèi)短程蒽環(huán)類化療。(2)盡管臨床研究觀察心臟毒性事件發(fā)生率不高且多數(shù)可以恢復(fù)，但應(yīng)該注意臨床研究人選的病例是化療后經(jīng)過(guò)心臟功能安全篩選的。所以，臨床實(shí)踐中要對(duì)既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖LVEF基線評(píng)估后再開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3個(gè)月監(jiān)測(cè)心功能。若患者有無(wú)癥狀性心功能不全，監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)更高(如每6～8周1次)。(3)當(dāng)出現(xiàn)LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥16％，或LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≥10％時(shí)，應(yīng)暫停曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF，4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍，或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤15％，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。(4)但LVEF持續(xù)下降超過(guò)8周，或者3次以上因心臟問(wèn)題而中斷曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗?，F(xiàn)代乳腺癌分類治療，應(yīng)該以標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)病理組織學(xué)、結(jié)合免疫組化和分子病理診斷為基礎(chǔ)?？茖W(xué)合理地綜合治療，需要病理科、影像學(xué)和臨床學(xué)科緊密合作，規(guī)范預(yù)后指標(biāo)和預(yù)測(cè)指標(biāo)的檢測(cè)，遵循治療指南，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，尊重患者意愿，合理安排各階段治療，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。

先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮癥是因肌肉、關(guān)節(jié)囊及韌帶纖維化，引起以全身多個(gè)關(guān)節(jié)僵直為特征的綜合癥。 【臨床表現(xiàn)】 本病的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜。Hall按病變所累及的范圍，把本病分成三大類別。 第一類只累及四肢關(guān)節(jié)，約占50%;又可為肌肉發(fā)育不良和肢體遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)攣縮兩個(gè)亞型。前者系典型的關(guān)節(jié)攣縮癥。通常在病人出生后，即可發(fā)現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)對(duì)稱性僵直，多僵直在屈曲位，也可僵直在伸直位，但多保留最后幾度的屈曲或伸直活動(dòng)。受累肢體肌肉明顯萎縮并有膝、肘關(guān)節(jié)的圓柱狀改變。因正常皮膚紋理消失，皮膚發(fā)亮并緊張，病人呈木偶樣外觀。當(dāng)關(guān)節(jié)攣縮在屈曲位，其皮膚及皮下組織可形成蹼狀畸形。皮膚感覺正常，但深部腱反射多減弱或消失。雖然四肢均可受累，但四肢全部受累者占46%，雙下肢受累占43%，單純上肢受累占11%。下肢受累時(shí)，其足常為跖屈內(nèi)翻畸形、膝關(guān)節(jié)屈曲或伸直、髖關(guān)節(jié)屈曲一外旋、外展，抑或髖關(guān)節(jié)屈曲一內(nèi)收攣縮伴脫位。并有20%病人有晚期出現(xiàn)C形脊柱側(cè)凸。上肢畸形包括肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋、肘關(guān)節(jié)屈曲或伸直、橈骨頭脫位、前臂旋前和腕關(guān)節(jié)屈曲攣縮，拇指多內(nèi)收、屈曲貼近手掌伴近側(cè)趾間關(guān)節(jié)屈曲攣縮。 肢體遠(yuǎn)端攣縮型只累及手和足，其拇指屈曲、內(nèi)收橫在手掌，其余四指屈曲呈握拳狀、手指互相重疊。足畸形指跖屈內(nèi)翻多見，也可為跟行外翻足畸形，并伴有足趾屈曲攣縮。 第二類是關(guān)節(jié)攣縮伴內(nèi)臟及頭面部畸形，除有關(guān)節(jié)攣縮外，還有其它部位的畸形，諸如馬凡綜合癥，F(xiàn)reemam-Sheldon綜合癥、翼狀胬肉綜合癥等 第三類是關(guān)節(jié)攣縮伴神經(jīng)系統(tǒng)異常，關(guān)節(jié)攣縮伴嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常，如三倍體18、9、8、大腦畸形，腦脊膜膨出等，通常為常染色體異常，可通過(guò)外周血核型檢查做出診斷，但嬰兒多在早期死亡。 【鑒別診斷】 具有典型的體征者，如肢體肌肉萎縮，關(guān)節(jié)呈對(duì)稱性攣縮，而皮膚感覺正常容易做出診斷。但肢體遠(yuǎn)端攣縮型，其手足畸形多緩慢加重，特別是就診較遲者，需要與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、先天性骨關(guān)節(jié)畸形相鑒別。但此型病人的手足畸形也多為對(duì)稱性分布，系本病的特點(diǎn)。其次實(shí)驗(yàn)室檢查往往無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。 【 本病當(dāng)下肢受累時(shí)，其足常為跖屈內(nèi)翻畸形、膝關(guān)節(jié)屈曲或伸直、髖關(guān)節(jié)屈曲一外旋、外展，抑或髖關(guān)節(jié)屈曲一內(nèi)收攣縮伴脫位。并有20%病人有晚期出現(xiàn)C形脊柱側(cè)凸。上肢畸形包括肩關(guān)節(jié)內(nèi)旋、肘關(guān)節(jié)屈曲或伸直、橈骨頭 【 本病的治療面臨許多困難，因受累關(guān)節(jié)多需要多次手術(shù)。術(shù)后復(fù)發(fā)率高，需反復(fù)手術(shù)。但患兒智商多高于普通兒童，經(jīng)過(guò)有效的治療之后，可獲得驚人的自理能力。因此，醫(yī)師、家長(zhǎng)均應(yīng)樹立信心。治療目標(biāo)是增加受累關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)范圍，使患兒能獨(dú)立或輔助行走，最大可能改善上肢與手的操作能力，因此，治療須遵循下列原則： ①早期采取軟組織松解，切開或切除某些阻礙關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的關(guān)節(jié)囊、韌帶和攣縮的肌肉，才能使受累的關(guān)節(jié)獲得一定范圍的運(yùn)動(dòng)功能。由于攣縮的軟組織多硬韌，物理治療如被動(dòng)牽拉、手法按摩不僅無(wú)效，還會(huì)引起關(guān)節(jié)軟骨因壓力增高而壞死 ②雖然單純物理治療多無(wú)矯正作用，但在軟組織松解的基礎(chǔ)上，堅(jiān)持物理治療，可保持手術(shù)松解的效果，推遲復(fù)發(fā)的間期 ③支具固定具有一定的輔助作用，夜間穿戴有利于保持手術(shù)矯正的位置，白天配戴可輔助行走 ④由于本病具有術(shù)后復(fù)發(fā)傾向，所以應(yīng)用肌肉一肌腱移位，替代某些已纖維化或肌力弱的肌肉，可獲得肌力平衡，從而改善肢體功能。但其效果比脊髓灰質(zhì)炎的類似手術(shù)效果為差。 在這些原則指導(dǎo)下，應(yīng)該依據(jù)每一病人的具體畸形性質(zhì)、畸形程度、病人年齡，選擇手術(shù)方法。馬蹄內(nèi)翻足和仰趾外翻足是本病中常見的足畸形，需早期手術(shù)治療。通常患兒3個(gè)月就可手術(shù)治療，術(shù)前用石膏固定以牽伸緊張的皮膚。術(shù)中要切除攣縮的關(guān)節(jié)囊、韌帶。對(duì)馬蹄內(nèi)翻畸形，應(yīng)做到距骨周圍徹底松解、跟距舟關(guān)節(jié)中心性復(fù)位。若足外側(cè)柱影響復(fù)位，可切除跟骨前側(cè)部分（Lichtblau手術(shù)）或切除跟骰關(guān)節(jié)（Evans手術(shù)）。術(shù)后可獲得雖僵硬，但足可跟跖負(fù)重行走。如切開復(fù)位治療仰趾外翻足遇到困難，可切除舟骨，容易使距骨與第1～3楔骨形成球窩關(guān)節(jié)，還可防止距骨缺血性壞死。膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮比較常見，輕度屈曲（＜20°）不影響功能。可用夜間支具固定，防止隨著年齡增長(zhǎng)加重。中度屈膝畸形（20°～60°）者應(yīng)早期手術(shù)治療，主要是切開后關(guān)節(jié)囊，同時(shí)延長(zhǎng)繩肌。若側(cè)副韌帶和前交叉韌帶攣縮阻礙膝關(guān)節(jié)伸直，對(duì)幼兒可延長(zhǎng)這些韌帶。而年長(zhǎng)兒童應(yīng)采取股骨髁上后翻截骨術(shù)。屈膝畸形超過(guò)60°者，軟組織松解易引起坐骨神經(jīng)、動(dòng)靜脈損傷需要要做骨短縮及后翻截骨。另一選擇是股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端的前側(cè)骺板滯術(shù)，但效果多不滿意。膝關(guān)節(jié)伸直畸形比較少見，新生兒期可手法牽拉和支具固定。若嬰兒已到6個(gè)月，手法牽拉仍未矯正者，選擇股四頭肌成形術(shù)可獲得比較滿意的效果，術(shù)后夜間支具長(zhǎng)期固定，能減少?gòu)?fù)發(fā)率。髖關(guān)節(jié)畸形比較復(fù)雜，可分為：髖部畸形伴脫位和.髖部畸形不伴脫位。髖關(guān)節(jié)脫位可單側(cè)也可雙側(cè)。 若雙髖脫位并有關(guān)節(jié)僵直，不宜治療。因?yàn)槭中g(shù)治療易產(chǎn)生雙髖無(wú)脫位或半脫位性僵直，其功能比雙髖脫位伴僵直更差。對(duì)單髖脫位伴僵直，采取徹底軟組織松解，切開復(fù)位和股骨短縮截骨聯(lián)合手術(shù)，可改善髖關(guān)節(jié)功能。若雙髖脫位不伴僵直，則均應(yīng)手術(shù)松解和切開復(fù)位。術(shù)后用外展支具固定3～6個(gè)月。髖關(guān)節(jié)無(wú)脫位者可有下述畸形： ①外展、外旋一屈曲畸形 ②單純外展畸形 ③單純伸直畸形 ④單純屈曲畸形 其中髖外展、外旋一屈曲畸形最為常見，單側(cè)者常易引起脊柱側(cè)凸，雙側(cè)者步態(tài)笨拙，可采取髖束脛松解，闊筋膜張肌、髂腰肌切斷或延長(zhǎng)。外展畸形少見，手術(shù)松解臀中、小肌及臀筋膜。單純髖屈曲畸形較多見，但往往不嚴(yán)重，可選擇支具治療或俯臥睡眠，予以矯正，嚴(yán)重者需手術(shù)松解髖屈肌群。單純髖伸直畸形非常少見，可手術(shù)松解臀大肌、后側(cè)筋膜及韌帶等結(jié)構(gòu)。 上肢關(guān)節(jié)攣縮以肘、腕、手指畸形常見。肘關(guān)節(jié)屈曲攣縮的肱二頭肌、肱橈肌多保留一定功能，但肱三頭肌力弱，其屈側(cè)關(guān)節(jié)囊、韌帶增厚并攣縮。輕者采取被動(dòng)牽拉和肘伸直位石膏固定治療，夜間用支具固定保持矯形效果。比較嚴(yán)重的肘屈曲攣縮，應(yīng)該手術(shù)松解、延長(zhǎng)肱二頭肌和肱肌，術(shù)后仍需支具固定，防止復(fù)發(fā)。肘關(guān)節(jié)伸直型攣縮則較復(fù)雜，常合并前臂旋前、腕屈曲及手指畸形。其肱三頭肌力較強(qiáng)，而肱二肌力減弱或完全缺失。被動(dòng)牽拉和石膏矯形不僅不能矯正肘伸直型畸形，還可能引起關(guān)節(jié)軟骨壞死、關(guān)節(jié)內(nèi)粘連使肘關(guān)節(jié)僵直加重。因?yàn)橹馍熘被螌?duì)患兒發(fā)揮上肢功能有很大的影響，如進(jìn)食、解大小便等日?；顒?dòng)，所以需要手術(shù)治療。 手術(shù)方法包括肱三頭肌腱延長(zhǎng)、肘關(guān)節(jié)后側(cè)關(guān)節(jié)囊及韌帶松解，肱三頭肌、胸大肌移位重建屈肘功能。肱三頭肌腱延長(zhǎng)及肘后關(guān)節(jié)囊、韌帶松解，可明顯增加肘屈曲活動(dòng)。但由于屈肘肌肌力弱，術(shù)后容易復(fù)發(fā)。因此，在病人5歲以后，能夠配合功能訓(xùn)練時(shí)，應(yīng)選擇肱三頭肌、胸大肌移位、重建屈肘功能。在某些情況如需扶拐行走或坐輪椅者，肘關(guān)節(jié)伸直位更為有利于完成上述動(dòng)作。而屈肘功能重建后會(huì)產(chǎn)生一定程度的屈肘畸形，所以，若雙肘均有肘伸直型畸形，并需扶拐杖或坐輪椅者，只能將一肘進(jìn)行屈肘功能重建。 腕關(guān)節(jié)屈曲攣縮不僅常見而且多較嚴(yán)重（可達(dá)到90°）并伴有尺偏畸形。矯正此畸形可明顯改善上肢功能，故越早越好，甚至有人主張嬰兒出生后數(shù)日，便開始被動(dòng)牽拉和石膏托固定，并同時(shí)矯正拇指及其他手指畸形。若腕屈曲攣縮較固定者，需用系列石膏矯形，會(huì)收到良好的效果。但是如腕伸肌力減弱者，則容易復(fù)發(fā)，可在早期選擇尺側(cè)腕屈肌移位，重建伸腕功能，Williams主張?jiān)?歲后，用髓內(nèi)釘內(nèi)固定，保持腕關(guān)節(jié)穩(wěn)定，在第三掌骨和橈骨遠(yuǎn)端用髓內(nèi)釘固定腕掌屈5°的位置上，并保留髓內(nèi)釘?shù)焦趋腊l(fā)育成熟時(shí)，楔形切除腕關(guān)節(jié)后用石膏固定，使其融合。Tachdjian則采取橈尺骨遠(yuǎn)端背側(cè)楔形截骨治療嚴(yán)重腕屈曲僵直，既可矯正畸形又能相對(duì)延長(zhǎng)腕屈側(cè)肌肉及軟組織。前臂旋前攣縮者，選擇旋前圓肌切斷，或旋前圓肌移位替代旋后肌的功能，可得到滿意的矯正，拇指內(nèi)收屈曲畸形往往有拇長(zhǎng)伸肌、拇短肌及外展肌發(fā)育不良或缺如，導(dǎo)致拇收肌、虎口的軟組織、常指及指間關(guān)節(jié)攣縮，嚴(yán)重妨礙拇指對(duì)掌和抓握功能。嬰兒期可采取被動(dòng)牽拉和支具固定。幼兒期應(yīng)用虎口成形、拇收肌起點(diǎn)切斷和拇長(zhǎng)伸肌延長(zhǎng)或肌腱移位，可改善拇指功能。手指屈曲攣縮雖常見但多不嚴(yán)重，早期采取被動(dòng)牽拉、夜間支具固定，防止隨年齡增長(zhǎng)而加重。嚴(yán)重者需要松解指淺屈肌和側(cè)副韌帶，并用細(xì)克氏針固定三周。若手指背伸功能經(jīng)常側(cè)松解獲得改善，但出現(xiàn)腕屈曲畸形，則應(yīng)在前臂分段切開延長(zhǎng)指屈深肌、淺肌的肌肉與肌腱移行處。術(shù)后用石膏或支具固定，特別是長(zhǎng)期夜間支具固定可防止復(fù)發(fā)，或延長(zhǎng)復(fù)發(fā)間期。脫位、前臂旋前和腕關(guān)節(jié)屈曲攣縮，拇指多內(nèi)收、屈曲貼近手掌伴近側(cè)趾間關(guān)節(jié)屈曲攣縮。 【 本病為先天性疾病，無(wú)有效預(yù)防措施，早診斷早治療是本病的防治關(guān)鍵。治療的目標(biāo)是使患者獲得基本的生活功能，如手的簡(jiǎn)單生活自理功能，以及下肢的直立行走等