兒科

性早熟是一種生長發(fā)育的異常，表現(xiàn)為青春期的特征提前出現(xiàn)。近年來這種病的發(fā)病率顯著增高，已成為常見的小兒內(nèi)分泌疾病之一。女孩更為多見，發(fā)病較男孩多4-5倍。女孩以10周歲后開始乳房發(fā)育，13-17周歲出現(xiàn)月經(jīng)初潮為正常；男孩因青春發(fā)育比女孩遲2年，以12周歲左右開始出現(xiàn)睪丸、陰莖增大等性征表現(xiàn)為正常。一般認為女孩8周歲以前開始乳房發(fā)育，10周歲以前出現(xiàn)月經(jīng)即為性早熟；男孩9周歲以前出現(xiàn)睪丸、陰莖增大等性征表現(xiàn)為性早熟。女孩發(fā)生性早熟往往首先出現(xiàn)乳房增大，可有觸痛。隨著病程的進展，乳房進一步增大，陰道分泌物增多，同時患兒的身高增長加速。如果未及時恰當治療，以后還會出現(xiàn)陰毛、腋毛及陰道出血。開始時多為不規(guī)則陰道出血，逐漸過度到規(guī)則的來月經(jīng)。男孩發(fā)生性早熟首先出現(xiàn)的征象是睪丸增大，接著陰莖增粗增長，可有陰莖勃起，并伴有身高的增長加速。如果未及時恰當治療，還會出現(xiàn)陰毛、胡須、痤瘡、變聲，甚至排精。青春期身高的增長是有一定的規(guī)律的，女孩自乳房開始發(fā)育至月經(jīng)初潮之間的一段時期是身高的快速增長期，月經(jīng)初潮以后即進入減慢增長期，一般初潮以后身高平均只能再增長5-7cm，因此家長一旦發(fā)現(xiàn)女孩未到青春發(fā)育年齡乳房提前增大，身高增長加速，即應及時來醫(yī)院診治，以免錯過最佳治療時機。如果等到月經(jīng)來潮以后才開始治療，則對最終身高的改善就十分有限了。同樣，男孩若提前出現(xiàn)睪丸陰莖增大，身高增長加速，也應及時來醫(yī)院診治，如果等到已出現(xiàn)變聲、喉結(jié)、胡須、痤瘡，甚至排精，才開始治療，則對改善身高來說為時已晚。

中華兒科雜志2007年6月第45卷第6期 中樞性(真性)性早熟診治指南中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組性早熟是兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見發(fā)育異常，為了規(guī)范中樞性(真性)性早熟的診斷和治療，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組進行了專題討論，制定以下指南供臨床參考。浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院兒科陳祺[定義]性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟(CPP)是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。CPP又稱為GnRH依賴性性早熟，其過程呈進行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。[病因]1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變。2．外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來。3．特發(fā)性CPP(ICPP)無器質(zhì)性病變。女性患兒約80％～90％為ICPP；男性患兒則相反，80％以上是器質(zhì)性的。[診斷]應首先確定是否為GnRH依賴性性早熟，繼之進行病因的鑒別診斷。一、診斷依據(jù)1．第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。2．血清促性腺激素水平升高達青春期水平。(1)促性腺激素基礎值：如果第二性征已達青春中期程度時，血清促黃體生成素(LH)基礎值可作為初篩，如>5.0IU／L，即可確定其性腺軸已發(fā)動，不必再進行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗。(2)GnRH激發(fā)試驗：本試驗對性腺軸功能已啟動而促性腺激素基礎值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。___GnRH激發(fā)試驗方法：常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5μg／kg或100μg／m2靜脈注射，于0min、30mln、60min時采血樣，測血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗方法的120min可省略)，合成的GnRH類似物(GnRHa)的激發(fā)作用比天然者為強，峰值在60~120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。___診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值：取決于所用的促性腺激素檢測方法，用放射免疫法測定時，LH峰值在女童應>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0時可診斷CPP；用免疫化學發(fā)光法(ICMA)測定時，LH峰值>5.0IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(兩性)可診斷CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6時，應結(jié)合臨床密切隨訪，必要時重復試驗，以免漏診。3．性腺增大：女童在B超下見卵巢容積>1m1，并可見多個直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長呈進行性增大。4．線性生長加速。5．骨齡超越年齡1年或1年以上。6．血清性激素水平升高至青春期水平。以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對此類患兒應隨訪其副性征進展和線性生長加速情況，必要時應復查以上檢測。女性患兒的青春期線性生長加速一般在乳房發(fā)育開始后半年～1年左右(B2～B3期)出現(xiàn)，持續(xù)1～2年；但也有較遲者，甚至有5％左右患兒在初潮前1年或初潮當年始呈現(xiàn)。男童生長加速發(fā)生在睪丸容積8～10ml左右時或變聲前一年，持續(xù)時間比女童長。骨齡提前只說明性激素水平增高已有一段時間，并非是診斷CPP的特異性指標，病程短和發(fā)育進程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。綜上，CPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性，臨床隨訪性征發(fā)育呈進行性有重要意義。二、病因診斷須注意收集與CPP病因有關的病史，如感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等相關癥狀；對所有確診為CPP的患兒應排除腫瘤，需作頭顱鞍區(qū)的MRI或CT檢查。MRI對下丘腦和垂體器質(zhì)病變的分辨度優(yōu)于CT。三、鑒別診斷雖然GnRH激發(fā)試驗能大體上鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟，但應鑒別以下情況：1．單純性乳房早發(fā)育：即部分中樞性性早熟(PICPP)，GnRH激發(fā)后FSH明顯升高(正常青春前期女童激發(fā)后也會升高)，但LH升高不顯(多數(shù)<5IU／L)，且FSH／LH>1。但值得注意的是，在無任何臨床先兆表現(xiàn)的情況下，PICPP會轉(zhuǎn)化為CPP。因此，診斷PICPP后需定期隨訪，尤其是對乳房反復增大或持續(xù)不退者，必要時重復激發(fā)試驗。2．由非中樞性性早熟轉(zhuǎn)化而來的CPP：如先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、McCune-Albright綜合征等，必須在治療原發(fā)疾病過程中注意監(jiān)測CPP的發(fā)生。3．先天性甲狀腺功能減低癥伴發(fā)的性早熟是性早熟的特殊類型，早期患兒的血LH基礎值升高，但在GnRH激發(fā)后不升高，病程較長后才轉(zhuǎn)化為真正的CPP。身材矮小是其重要特征。[藥物治療]CPP的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應注意防止早熟和早初潮帶來的心理問題。一般應用GnRH類似物(gonadotropingreleasinghormoneanalogue，GnRHa)治療CPP。國內(nèi)目前可供應兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyIDep和Diphereline；后者為Enantone。GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長和融合，盡可能達到延長生長年限、改善最終成年期身高的目的。一、GnRHa的應用指征1．為達改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者，具體建議如下：(1)骨齡：骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。(2)預測成年期身高：女童≤150cm，男童≤160em，或低于其遺傳靶身高減2個SD者。(3)骨齡／年齡>1，骨齡／身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高SDS＜—2SDS。(4)性發(fā)育進程迅速，骨齡增長／年齡增長＞1。2．慎用的指征：有以下情況時改善成年身高的療效差，應酌情慎用：(1)開必治療時骨齡女童>11.5歲，男童＞12.5歲；(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個標準差者(-2SDS)。應考慮其他導致矮身材原因。3．不宜應用的指征：有以下情況者單獨應用GnRHa治療對改善成年期身高效果不顯著：(1)骨齡女童≥11.5歲，男童≥13．5歲；(2)女童初潮后或男童遺精后1年。4．不需應用的指征：(1)性成熟進程緩慢(骨齡進展不超越年齡進展)者對成年期身高影響不大時，不需要治療。(2)骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預測成年期身高不受損。然而，由于青春成熟進程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應是動態(tài)的，一旦CPP診斷確立，對初評認為暫時不需治療者均需定期復查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。二、GnRHa應用方法1．劑量：首劑80-100μg／kg，2周后加強1次，以后每4周1次(不超過5周)，劑量60-80μg／kg，劑量需個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進展)，抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75mg／次。為確切了解骨齡進展的情況，臨床醫(yī)師應親自對治療前后的骨齡進行評定和對比，不宜僅憑放射科的報告作出判斷。2．治療中的監(jiān)測：治療過程中每2～3個月檢查第二性征以及測量身高；首劑3個月末復查GnRH激發(fā)試驗，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對女童只需定期復查基礎血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復查血清睪酮基礎水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個月復查骨齡1次，女童同時復查子宮、卵巢B超。3．療程：為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0～12．5歲時宜停止治療，此時如延長療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對年齡較小即開始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達正常青春期啟動年齡(≥8歲)，預測身高可達到遺傳靶身高時可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動，應定期追蹤。三、停藥后的監(jiān)測治療結(jié)束后應每半年復查身高、體重和副性征恢復以及性腺軸功能恢復狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。四、GnRHa治療中生長減速的處理GnRHa治療頭半年的生長速度與治療前對比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長速率(5cm／年左右)，部分患兒在治療1～2年后生長速度<4cm／年，此時GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時。減少GnRHa治療劑量并不能使生長改善，反會有加速骨齡增長的風險。近年國際上多采用GnRHa和基因重組人生長激素(rhGH)聯(lián)用以克服生長減速，但應注意的是，對骨齡≥13.5歲(女)或15歲(男)的患兒，因骨生長板的生長潛能已耗竭，即使加用rhGH，生長改善亦常不顯著。使用rhGH應嚴格遵循應用指征，一般僅在患兒的預測成年期身高不能達到其靶身高時使用；GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U／(kgd)]，應用過程中需密切監(jiān)測副作用(rhGH應用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測同其他生長遲緩疾病)。[病因治療]對于非特發(fā)性CPP，應強調(diào)同時進行病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術治療，對先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并CPP者應同時給予皮質(zhì)醇等)。但是，下丘腦錯構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒，如無顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術，僅按ICPP處理。綜上所述，性早熟是多病因的性發(fā)育異常，病因的鑒別至關重要。確定GnRH依賴性性早熟后應排除中樞器質(zhì)病變，尤其是對男童和6歲以下發(fā)病者(兩性)。特發(fā)性CPP可考慮首選GnRHa治療，但需合理掌握應用指征，治療中應監(jiān)測、判斷、掌握生長／成熟的平衡，才能達到改善成年身高的目的。(杜敏聯(lián)執(zhí)筆王慕逖審定)參與該指南討論和審閱的專家：王慕逖杜敏聯(lián)沈永年羅小平盧忠啟張璧濤王志超朱逞楊艷玲劉戈力李堂顧學范沈水仙王偉劉麗熊豐

基因重組人生長激素是美國FDA和中國食品藥品監(jiān)督管理局批準治療兒童矮小的唯一有效的藥品。第五代基因重組人生長激素給各種矮身材兒童帶來了福音，國產(chǎn)生長激素的價格是進口產(chǎn)品的1/3—1/2，近10年來已在成千上萬的矮身材兒童的身高增長方面發(fā)揮很好的療效，達到了如期的身高。但也有個體差異問題。目前很多矮身材的家長既為孩子的身高著急，又對生長激素的應用存有疑慮與擔憂，當然也有部分家長由于經(jīng)濟問題而中斷治療，甚至沒有用藥治療。 東東的家長是非常明智的，7歲時東東身高只有97厘米，還不及3歲男孩的平均身高，與同齡男孩平均身高相差27.3厘米，父母看著矮小的兒子非常著急，當時聽到有免費為矮小兒童治療的臨床試驗，帶著小東東來到北京檢查，骨齡僅為3歲，經(jīng)過一系列檢查確診為生長激素部分缺乏性矮小。在使用生長激素治療的過程中，東東遵醫(yī)囑配合運動，保證充足的睡眠，注意營養(yǎng)，均衡飲食。用藥第一年就增長了14厘米，父母看到了希望，以往沉默寡言的東東也變得活潑了，學習成績十分優(yōu)異。現(xiàn)在東東已經(jīng)15歲了，身高170厘米，8年共增長了73厘米，平均每年增長9.125厘米，而東東在沒有用生長激素治療之前每年的生長速率只有3-4厘米?，F(xiàn)在他已經(jīng)追上了同齡男孩身高的均值。東東的父母看到長高的兒子，非常感謝給兒子診治的專家，他們認為這對兒子的一生來說是非常值得的。 陽陽也是一個生長激素缺乏的男孩，19歲的年齡，身高只有135.8厘米，骨齡只有10歲，治療了3個月，陽陽的身高長到139.8厘米，由于經(jīng)濟條件和其他方面原因，停用了4個月，身高長到140.3厘米。陽陽的父母心里非常著急，經(jīng)過溝通，陽陽的父母又給孩子用了3個月的生長激素，最近電話回訪家長，陽陽的身高長到145厘米，陽陽的治療效果是非常明顯的，而由于種種原因，父母在克服困難給孩子間斷治療了2年，一共增長了13厘米，與東東相比，年增長速率僅為6.5厘米。 以上病歷僅是所有診治矮小病人中之一二，完全可以說明：身材矮小應用生長激素，一定要堅持長期不間斷的治療，并遵醫(yī)囑定期復查，監(jiān)測甲狀腺功能及胰島素樣生長因子等，同時配合營養(yǎng)、運動、保證充足的睡眠，是完全可以達到理想身高的。