消化內(nèi)科

由于小腸深長迂曲盤旋解剖特點，傳統(tǒng)消化內(nèi)鏡無法全程到達，使小腸疾病的診斷非常困難，2003年出現(xiàn)的雙氣囊小腸鏡(double ballon enteroscopy, DBE)，不僅能進行全小腸的直視檢查，而且還可以進行活檢、黏膜染色、標(biāo)記、黏膜下注射、息肉切除等內(nèi)鏡治療，它的問世標(biāo)志著內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展史上又一個新的里程碑的誕生。。1.雙氣囊小腸鏡的臨床應(yīng)用概況2003年初雙氣囊小腸鏡在日本首先開展應(yīng)用，中國開展此技術(shù)的時間與世界同步。國內(nèi)外的研究一致認(rèn)為對疑有小腸病變的患者行雙氣囊小腸鏡檢查，取得了良好的臨床效果。在內(nèi)鏡所能到達的區(qū)域，大部分病變均能發(fā)現(xiàn)，總體診斷率為83.3%。May對疑有小腸疾病的137例患者進行了248次DBE檢查，其中腸道慢性出血患者90/137例(66%)，其他為包括腹痛等小腸疾病患者。經(jīng)過DBE檢查診斷率109/137例(80%)，口側(cè)進鏡陽性發(fā)現(xiàn)35/50例(70%)，肛側(cè)進鏡陽性發(fā)現(xiàn)6/7例(86%)，雙側(cè)進鏡陽性發(fā)現(xiàn)68/80例(85%)。病因中血管異常占40/109例(37%)，各種病因的炎癥和潰瘍占29/109例(27%)，息肉和腫瘤占27/109例(25%)，其它原因為11% ；沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)病理證據(jù)為21/109例(20%)，通過DBE檢查重新確診率達到47/137例(34%)。Henine等對275例患者進行DBE檢查，懷疑消化道出血的168例患者中經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)出血123/168例(73%)，其中內(nèi)鏡治療61/123例(55%)；頑固性乳糜瀉的25例患者，發(fā)現(xiàn)6例(6/25，23%)為T細(xì)胞淋巴瘤，而這6例患者經(jīng)其它檢查方法并未明確為淋巴瘤；家族性腺息肉病20/275例(13.75%)并進行內(nèi)鏡下治療；13例懷疑克羅恩病的患者4例(30%)診斷明確，24%沒有病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。Yamamoto對123例疑有小腸疾病的患者進行178次DBE檢查，其中66例(54%)有隱性消化道出血的患者中50例找到了出血源，常見病因有：潰瘍和糜爛22例(44%)，息肉或腫瘤10例(20%)小腸血管發(fā)育不良7例(14%)。23例疑有小腸狹窄(17例有消化道梗阻癥狀)患者中，檢查提示11例(47%)為各種炎癥，6例為(26%)腫瘤，4例為腸外病因，2例為手術(shù)后機械性梗阻而并無狹窄，鏡下成功治療22例，其中電凝止血12例，息肉切除1例，內(nèi)鏡粘膜切除1例，氣囊擴張6例，安置支架2例，均未出現(xiàn)并發(fā)癥，提示雙氣囊小腸鏡對診斷和治療小腸疾病是安全而有效的。深圳市福田人民醫(yī)院于2007年開展雙氣囊小腸鏡，目前技術(shù)成熟，已成為臨床常規(guī)診療項目?？偨Y(jié)近年來檢查病例，小腸病變總檢出率為75.6%，不明原因消化道出血檢出率為77.3%，占所有檢出病變的50%。對不明原因消化道出血患者雙氣囊小腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的陽性病灶經(jīng)活檢病理檢查、手術(shù)探查以及臨床治療和隨訪結(jié)果證實，病因診斷準(zhǔn)確率為100%，最常見病變?yōu)樾∧c腫瘤29.4%。2.雙氣囊小腸鏡檢查的適應(yīng)證、禁忌證和并發(fā)癥 2.1 適應(yīng)證1）不明原因消化道(小腸)出血及缺鐵性貧血；2）疑似小腸腫瘤、息肉??；3）疑似小腸克羅恩病；4）不明原因小腸梗阻；5）慢性腹痛、慢性腹瀉疑小腸病變者；6）小腸內(nèi)異物；7）外科腸道手術(shù)后異常情況(如出血、梗阻等)；8）已確證的小腸病變治療后復(fù)查；9）相關(guān)檢查提示小腸存在器質(zhì)性病變可能者。2.2 禁忌證（或相對禁忌）1）嚴(yán)重心肺功能異常者；2）有高度麻醉風(fēng)險者；3）無法耐受或配合內(nèi)鏡檢查者；4）相關(guān)實驗室檢查明顯異常，在指標(biāo)糾正前（如重度貧血、血漿白蛋白嚴(yán)重低下等）；5）完全性小腸梗阻無法完成腸道準(zhǔn)備者；6）有多次腹部手術(shù)史者；7）低齡兒童或孕婦；8）其他高風(fēng)險狀態(tài)或病變者(如中度以上食管—胃靜脈曲張者、大量腹水等)。2.3 并發(fā)癥 文獻報道發(fā)生率在1%-3%之間，主要包括腹脹、腹痛、咽喉疼痛、黏膜損傷、麻醉意外、消化道穿孔、消化道出血、腸系膜撕裂、急性胰腺炎和繼發(fā)感染等。Yamamoto的一項研究中，1例正在接受化療的淋巴瘤患者在雙氣囊小腸鏡檢查后發(fā)生多發(fā)性穿孔。另1例Crohn病例在檢查后出現(xiàn)腹痛和發(fā)熱，檢查未發(fā)現(xiàn)穿孔。Peutz—Jeghers綜合征的患者息肉切除術(shù)后一過性腹痛和發(fā)熱，未出現(xiàn)出血和穿孔。Henine報道275例接受檢查的患者有3例(1%)出現(xiàn)急性胰腺炎。Monkemuller報道53例患者1例在息肉切除后出血。Attar報道1例雙氣囊電子小腸鏡檢查后發(fā)生麻痹性腸梗阻。國內(nèi)智發(fā)朝等報道155例DBE檢查中有1例發(fā)生小腸穿孔，1例發(fā)生急性腸梗阻，均是由于氣囊破裂后沒有及時終止操作所致。3、雙氣囊小腸鏡檢查時的注意事項1）詳細(xì)了解病人的病史，以及相關(guān)的實驗室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果，推斷小腸疾病的可能性質(zhì)和部位，選擇恰當(dāng)進鏡途徑；2）術(shù)前與患者及家屬進行充分討論，充分的知情告知，了解雙氣囊小腸鏡的作用、局限性及可能并發(fā)癥，簽署同意書；3）術(shù)前準(zhǔn)備：經(jīng)口進鏡者提前一天使用瀉劑,禁食12小時，于檢查前15分鐘口服咽麻祛泡劑，將活動性假牙、眼鏡摘除，取左側(cè)臥位于診查床，并張口固定好牙墊。檢查過程采用靜脈麻醉方法，患者可以無任何痛苦完成檢查。經(jīng)肛進鏡者，術(shù)前準(zhǔn)備同結(jié)腸鏡檢查，提前充分使用瀉劑，清潔腸道。更換腸鏡檢查褲，取左側(cè)臥位，肛門朝向檢查者。檢查過程使用靜脈鎮(zhèn)靜，一般給予靜注地西泮5～10 mg、杜冷丁30～50 mg、解痙靈20～40 mg等藥物?；颊吣褪苄暂^好，術(shù)中無明顯不適。腸道準(zhǔn)備要充分，清潔腸道將使小腸鏡檢查易操作，減少患者痛苦，而且有利于清楚觀察腸粘膜。腸道清潔度是小腸鏡檢查防止漏、誤診和提高診斷陽性率的重要前提，如果腸道準(zhǔn)備不良將會使糞便遮蔽病變和污染鏡面，影響腸鏡檢查質(zhì)量。腸道的清潔取決于口服瀉劑藥物的種類，口服清瀉液量的多少，而且與心理狀態(tài)、年齡、腸鏡檢查次數(shù)有關(guān)。聯(lián)合使用腸道動力藥，加速胃腸排空，可與滲透性瀉藥起協(xié)同作用，增強腸道的清潔效果。4）對于不完全性腸梗阻者，應(yīng)盡可能在腸道梗阻解除后，并完成相應(yīng)腸道準(zhǔn)備后行DBE檢查；有腹部手術(shù)史者，DBE操作前應(yīng)盡可能得到原手術(shù)記錄和手術(shù)示意圖；5）術(shù)前仔細(xì)檢查機器設(shè)備、外套管、氣囊、氣泵等器材設(shè)備完好性；6）由于DBE的操作有一定的難度和技巧，對相關(guān)的操作人員有相應(yīng)的要求。操作者應(yīng)熟練掌握胃鏡和大腸鏡操作技巧(最好擁有單手熟練操作大腸鏡檢查的經(jīng)驗)，并熟練完成常規(guī)內(nèi)鏡下治療的技能和經(jīng)驗。；7）正式開展操作前，應(yīng)透徹了解DBE技術(shù)的設(shè)計構(gòu)想、基本原理和進鏡方法，并熟練使用DBE的附件。雙氣囊小腸鏡是一個令人激動的小腸影像新技術(shù)，與普通推進式小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡相比，由于其可控制性、反復(fù)觀察性、視野廣、圖像清晰、可進行鏡下活檢以及開展治療、安全性好等突出特點，正逐步得到應(yīng)用推廣。通過順行和逆行進鏡結(jié)合，從而消除小腸檢查盲區(qū)，為目前小腸疾病檢查及治療的理想方法。雙氣囊小腸鏡的應(yīng)用前景令人期待。

何劍琴 李俊達 腸黏膜屏障是指腸黏膜具有阻止腸腔內(nèi)有害物質(zhì)如致病微生物、多種生物大分子和抗原進入血液循環(huán)的作用，從而維護人體健康。 腸黏膜屏障包括有機械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障和免疫屏障。 腸黏膜屏障損傷的機制包括腸黏膜缺血、缺氧及氧自由基的損傷、細(xì)胞因子的損傷、腸道免疫功能受損和細(xì)胞凋亡。腸黏膜屏障損傷的原因有腸粘膜支持系統(tǒng)異常和腸粘膜連續(xù)性的不完整，其中前者包括腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的影響、腸道微生態(tài)平衡失調(diào)、腸道血液供應(yīng)不足、腸動力障礙和腸免疫系統(tǒng)受損。 腸黏膜屏障損傷的后果有細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥等。腸黏膜屏障損傷的治療有原發(fā)疾病的積極治療、腸內(nèi)營養(yǎng)、營養(yǎng)成分的支持、生態(tài)制劑、谷氨酰胺、重組人生長激素、中藥等。 腸黏膜屏障損傷的治療首先要重視和積極治療原發(fā)疾病，盡量做到早期準(zhǔn)確診斷，早期有效治療，盡量減少腸黏膜屏障損傷的發(fā)生機率。在情況允許時盡早采取腸內(nèi)營養(yǎng)有利于更好地維護腸黏膜屏障的完整性。營養(yǎng)成分的支持有多不飽和脂肪酸、膳食纖維和短鏈脂肪酸等。生態(tài)制劑包括益生菌、益生素及益生合劑，其中益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等在臨床最為廣泛使用。谷氨酰胺（Glu）是條件性必需氨基酸，腸道是Glu最主要的消耗器官，臨床研究證實,補充谷氨酰胺在臨床上是安全可靠的,可以改善疾病狀態(tài)下的機體氮平衡,維持腸道正常通透性,保護腸道粘膜屏障。重組人生長激素（rHGH）對腸粘膜屏障的保護作用與增強宿主全身或腸道局部免疫力,刺激腸黏膜上皮再生、修復(fù),促進腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)有關(guān)。以上兩者同時使用可以得到協(xié)同作用。中藥如大黃、丹參等對腸粘膜屏障也有一定的保護作用。 腸黏膜屏障損傷的臨床表現(xiàn)有腸黏膜通透性的增高和腸道的消化和吸收功能喪失，可促使細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，誘發(fā)多臟器功能衰竭。 腸黏膜屏障損傷的臨床檢測方法有腸黏膜通透性測定、血漿內(nèi)毒素檢測、腸黏膜pH測定及二胺氧化酶測定。其中腸黏膜通透性測定為臨床上最常用，而又以檢測尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值可全面、準(zhǔn)確地反映腸黏膜的通透性變化。 腸黏膜屏障是指腸黏膜具有阻止腸腔內(nèi)有害物質(zhì)如致病微生物、多種生物大分子和抗原進入血液循環(huán)的作用，從而維護人體健康。在休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷、缺血、急性胰腺炎等情況下，腸黏膜可受到損害，腸黏膜通透性增高，進而引起腸道細(xì)菌和毒素移位，促炎因子大量釋放，從而加重原發(fā)疾病，激發(fā)全身炎癥反應(yīng)，甚至誘發(fā)多臟器功能衰竭的發(fā)生。腸黏膜屏障功能隨著近年來研究的不斷深入，其臨床作用已越來越受到重視。腸黏膜屏障的組成 腸黏膜屏障包括有: ①機械屏障: 機械屏障主要由緊密連接的黏膜上皮細(xì)胞以及黏液凝膠層組成。腸黏膜上皮細(xì)胞本身就是一高選擇性的屏障結(jié)構(gòu),能選擇性吸收有效營養(yǎng)成分,限制毒性物質(zhì)(如腸道微生物產(chǎn)物內(nèi)毒素等) 吸收。物質(zhì)通過上皮細(xì)胞有兩鐘途徑:上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運與細(xì)胞旁通路。后者主要由上皮細(xì)胞間的緊密連接來調(diào)控,與大分子物質(zhì)的通透性有關(guān),如內(nèi)毒素及細(xì)菌的其他代謝產(chǎn)物。在生理或病理狀態(tài)下,上皮細(xì)胞間的空隙會不斷調(diào)節(jié)。有報道[1]當(dāng)大鼠空腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運功能受抑制時,細(xì)胞間的緊密連接結(jié)構(gòu)能快速改變滲透負(fù)荷,尤其是激活鈉的協(xié)同運輸,增加細(xì)胞旁通路對大分子的通透性。②生物屏障: 腸道定植菌在腸腔內(nèi)形成一個多層次的生物層，深層細(xì)菌緊貼腸腔黏膜稱為膜菌群, 菌種主要是厭氧的雙歧桿菌；表層菌在腸腔中稱為腔菌群, 這層菌膜棲息在腸黏膜中可抵抗有氧菌的植入；保持菌群間合適的數(shù)量與比例，對于維護腸黏膜屏障的完整性至關(guān)重要。③化學(xué)屏障:生理狀態(tài)下腸黏膜形成黏彈性膠層，黏液的主要成分是水,功能成分是黏蛋白, 其主要功能是潤滑腸黏膜, 保護腸黏膜免受機械和化學(xué)損傷；通過非特異性的黏性和黏蛋白上的寡糖與細(xì)菌特異性結(jié)合, 以阻擋條件致病菌的定植。④免疫屏障: 胃腸相關(guān)淋巴組織（GALT） 產(chǎn)生的特異性分泌型免疫球蛋白(S-IgA ) 進入腸道能選擇性地包被革蘭陰性菌, 形成抗原抗體復(fù)合物, 阻礙有害細(xì)菌與上皮細(xì)胞受體的結(jié)合, 同時刺激腸道黏液分泌, 加速黏液層流動,有效阻止有害細(xì)菌對腸黏膜的黏附。腸黏膜屏障損傷的機制 許多腸道損傷的動物模型[2], 尤其是腸系膜上動脈結(jié)扎模型清楚地顯示, 孤立的腸道缺血可以使宿主發(fā)生嚴(yán)重的病理生理學(xué)反應(yīng)。臨床上危重病患者可能由于腸道活躍的參與應(yīng)激反應(yīng)而不可避免地發(fā)生缺血再灌注損傷, 腸道功能發(fā)生改變, 腸道屏障破壞。其損傷機制是多方面的。1、缺氧及氧自由基的損傷 腸黏膜內(nèi)富含黃嘌呤氧化酶, 在缺血再灌注時, 可催化產(chǎn)生大量氧自由基, 氧化生物膜, 引起嚴(yán)重的上皮細(xì)胞損傷。電鏡下可見腸黏膜絨毛縮短變細(xì), 絨毛間距變寬, 導(dǎo)致腸黏膜屏障損傷。各種原始打擊降低腸攝取和利用氧的功能, 減少腸上皮細(xì)胞能量供給, 則可引起腸黏膜修復(fù)功能下降, 黏膜損傷導(dǎo)致細(xì)菌移位。同時在應(yīng)激狀態(tài)下, 由于全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）、膿毒血癥引起組織的高代謝狀態(tài)使組織需氧增加, 加劇組織缺氧, 也可損傷腸黏膜屏障。2、細(xì)胞因子的損傷 機體在遭受感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷等疾病的打擊時, 激活了自身的防御機制, 活化的免疫細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子和一些化學(xué)物質(zhì),包括促炎因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素( IL-1β、IL-6) 、一氧化氮(NO)和抗炎因子如白介素( IL-4、IL-10) 、腫瘤生長因子(TGF) 等。TNF-α是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，在機體受到致病因素作用后，產(chǎn)生最快，到達高峰的時間亦最早。在細(xì)胞因子復(fù)雜的連鎖反應(yīng)中，TNF-α可能起著核心作用。TNF-α的作用包括激活中性粒細(xì)胞，促使其釋放大量的活性氧與彈性蛋白酶，對血管內(nèi)皮細(xì)胞和器官組織細(xì)胞產(chǎn)生損害作用；刺激交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)使機體內(nèi)兒茶酚胺分泌增加，而后者可以促進多種血管活性物質(zhì)釋放如白三烯(LT)、血栓素A2(TXA2)、血小板激活因子（PAF）等加劇微循環(huán)障礙；誘導(dǎo)大量NO生成，造成持續(xù)低血壓，微循環(huán)淤血，加重組織缺血缺氧。研究表明[3]，TNF-α可以增加線粒體膜的通透性，減弱線粒體的呼吸作用，減少線粒體細(xì)胞色素，導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。NO也是一重要的炎性介質(zhì),是一種不穩(wěn)定的自由基, 能快速氧化為NO2 和NO3 。NOS 有兩種形式:Ca2 + 依賴的活性cNOS 和Ca2 + 非依賴的誘導(dǎo)型iNOS。內(nèi)毒素、細(xì)胞因子和乙醇能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞合成iNOS。研究表明[4],低水平NO (cNOS合成的) 在維持正常的腸道屏障功能中起重要作用,但過多NO 則與腸黏膜屏障功能失調(diào)相關(guān),其機制包括蛋白的氧化、硝化、S-亞硝化、c-GMP 激活和細(xì)胞能量耗竭。大量炎癥因子釋放, 可導(dǎo)致器官微循環(huán)障礙, 腸道最先受累, 出現(xiàn)腸黏膜缺血缺氧低灌流等情況, 導(dǎo)致黏膜屏障功能受損。有動物實驗結(jié)果顯示[5], 胰腺炎的大鼠切除脾臟后, 使其免疫活性物質(zhì)的產(chǎn)生減少, 而免疫活性細(xì)胞對外源性刺激的敏感性下降, 炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放減少, 炎癥反應(yīng)減輕, 腸黏膜屏障基本保持完整, 這說明, 免疫在腸黏膜屏障損傷中具有重要意義。3、腸道免疫功能受損 腸道是人體最大的免疫器官之一, 人體分泌免疫球蛋白的細(xì)胞70%～90%分布在腸道, 并且全身90%的循環(huán)免疫球蛋白直接作用于腸腔源性物質(zhì)。其免疫功能由上皮淋巴細(xì)胞、腸黏膜固有層及小腸黏膜與黏膜下淋巴組織構(gòu)成。大多為T 細(xì)胞, 能分泌IL-3、IL-5、IL-6和干擾素( INF-γ)等細(xì)胞因子。黏膜層含有漿細(xì)胞, 主要分泌IgA, 他們維持腸道免疫監(jiān)視、清除病菌及阻止細(xì)菌對黏膜的粘附。創(chuàng)傷、應(yīng)激和使用免疫抑制劑等會損害全身和腸道的免疫防御功能, 使機體不能有效地遏制和消除移位的細(xì)菌和內(nèi)毒素, 是促發(fā)細(xì)菌移位的最重要因素。大量的動物實驗和臨床研究證實[6], 單純的膽道梗阻, 腫瘤, 營養(yǎng)不良和腸外營養(yǎng)支持等情況并不發(fā)生細(xì)菌移位, 但它們在機體遭受打擊或應(yīng)激后, 可以加重細(xì)菌移位的發(fā)生。4、細(xì)胞凋亡 Ikeda等[7]對缺血15 min再灌注60 min的小鼠進行了觀察，發(fā)現(xiàn)小腸絨毛上皮的分離是腸粘膜損傷的早期形態(tài)學(xué)改變，組織學(xué)觀察分離的上皮細(xì)胞80%具有凋亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，即染色質(zhì)凝結(jié)和核碎裂；采用免疫組化和瓊脂凝膠電泳分析DNA片段也證實細(xì)胞凋亡的存在，提示細(xì)胞凋亡是小腸缺血-再灌注損傷時腸粘膜上皮細(xì)胞死亡但有別于壞死的另一主要形式，上皮細(xì)胞與基質(zhì)間聯(lián)系中斷可能是細(xì)胞凋亡的主要原因。bcl-2是一種抑制細(xì)胞凋亡的基因，周德俊等[8]采用逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)檢測了小鼠冷缺血-再灌注損傷小腸中bcl-2基因mRNA表達水平，發(fā)現(xiàn)冷缺血-再灌注12h bcl-2基因mRNA轉(zhuǎn)錄水平出現(xiàn)增高趨勢，而再灌注24h bcl-2基因mRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯降低，推測bcl-2基因在細(xì)胞凋亡早期尚未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前起到抑制細(xì)胞凋亡的作用，而后期則以低表達協(xié)同促進細(xì)胞凋亡。然而，c-myc基因mRNA轉(zhuǎn)錄水平在熱缺血1h時無明顯改變，冷缺血1h時未檢出；冷缺血及熱缺血后再灌注時其水平均逐漸增高，并分別與再灌注后6、12h達到高峰。因而認(rèn)為缺血-再灌注早期c-myc基因轉(zhuǎn)錄水平增高，可促進腸粘膜上皮細(xì)胞凋亡發(fā)生。腸黏膜屏障損傷的原因 正常腸粘膜屏障作用的維持有賴于腸粘膜支持系統(tǒng)的正常和腸粘膜連續(xù)性的完整，眾多的理化與病理因素可能使兩者異常，導(dǎo)致腸粘膜屏障損傷。 腸粘膜支持系統(tǒng)主要包括合適的營養(yǎng)攝入、腸道細(xì)菌生態(tài)平衡、正常的腸道血液供應(yīng)、正常的腸蠕動功能和健全的免疫系統(tǒng)。這些因素失常本身雖不至于影響腸粘膜連續(xù)性的完整，但易導(dǎo)致腸粘膜受損，使其更新、修復(fù)能力下降。1、腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的影響 由于腸上皮細(xì)胞70%的營養(yǎng)供應(yīng)來自腸腔內(nèi)的直接吸收, 在經(jīng)過禁食及長期的腸外營養(yǎng)后, 腸黏膜處于饑餓狀態(tài), 腸黏膜細(xì)胞萎縮, 腸細(xì)胞間緊密連接部分發(fā)生分離和增寬, 使細(xì)菌及其產(chǎn)物通過細(xì)胞旁通路, 進入腸系膜淋巴結(jié)和門靜脈循環(huán), 造成細(xì)菌移位, 引發(fā)腸源性感染。動物實驗顯示[9]: 禁食48小時, 可導(dǎo)致腸黏膜屏障的損傷。禁食組小鼠的腸黏膜發(fā)生了明顯的形態(tài)學(xué)改變, 同時禁食組的大鼠腸系膜前淋巴結(jié)細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較對照組顯著升高。2、腸道微生態(tài)平衡失調(diào) 腸道微生態(tài)系統(tǒng)占人體微生物總量的78%,數(shù)量大, 品種多, 人類腸道細(xì)菌有1kg, 活菌多達1012～1013個, 這些正常菌參與宿主的代謝、免疫、生化和生物拮抗等多方面的作用, 以維持微生態(tài)平衡。腸道的正常菌群由高密度的原籍菌群和部分低密度的外籍菌群及環(huán)境群構(gòu)成, 并按一定數(shù)量和比例分布在胃腸道的不同節(jié)段和部位, 從而發(fā)揮其作用。王忠堂等[10]提出, 促進腸源性細(xì)菌移位的獨立因素是回腸損傷評分, 而抑制其發(fā)生的獨立因素是雙歧桿菌量。腸道菌群具有定植性和繁殖性, 可阻止外菌群在腸道內(nèi)的定植和繁殖, 其中厭氧菌( 如雙歧桿菌、乳酸桿菌) 對機體的定植抗力具有重要作用。一旦腸道中菌群的數(shù)量和/或定位發(fā)生改變( 如葡萄球菌、大腸埃希菌、變形桿菌、白色念珠菌大量繁殖) , 即可抑制雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的正常繁殖, 從而引起菌群失調(diào)?？股氐臑E用導(dǎo)致腸道正常菌群的繁殖受到抑制。進食不潔食物后, 大量致病菌進入腸道。在應(yīng)激狀況下, 引起與應(yīng)激有關(guān)的兒茶酚胺的釋放, 也能直接刺激大量致病菌的生長, 這是因為兒茶酚胺的兒茶酚結(jié)構(gòu)在細(xì)菌獲取鐵的過程中起關(guān)鍵作用。Freestone 等[11]研究發(fā)現(xiàn), 在兒茶酚胺存在的情況下,人類和環(huán)境中的一些非致病大腸埃希菌分離群的生長明顯增加。以上種種因素, 均導(dǎo)致腸道微生態(tài)的改變。另外, 腸腔中細(xì)菌過度繁殖, 定植機會增加, 產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和毒素, 破壞腸黏膜結(jié)構(gòu), 進一步增加了細(xì)菌移位的危險。3、腸道血液供應(yīng)不足 腸黏膜是全身代謝活躍的器官之一。小腸絨毛營養(yǎng)血管呈發(fā)夾狀，故其血供較差；另外，其毛細(xì)血管袢呈極度彎曲狀，血液易從小動脈短路直接進入小靜脈，腸絨毛頂端最易發(fā)生缺血性損害。當(dāng)機體遭受創(chuàng)傷、休克時，機體為保護心、腦等重要臟器，血液發(fā)生再分布，胃腸道血供明顯減少。一旦發(fā)生組織低灌流，腸黏膜上皮細(xì)胞會出現(xiàn)缺氧，引起上皮細(xì)胞萎縮、壞死，使腸道黏膜屏障破壞，通透性增高。4、腸動力障礙 腸道的蠕動是非免疫防御的重要機制。移行運動復(fù)合波(MMC) 被認(rèn)為是阻止小腸細(xì)菌過度生長的一種調(diào)控機制。MMC II相具有清除腸內(nèi)容物和細(xì)菌的作用。有研究發(fā)現(xiàn), 應(yīng)激使空腹?fàn)顟B(tài)下周期性消化間期MMC 消失, 因此腸內(nèi)容物滯留導(dǎo)致細(xì)菌過度繁殖。同時, 腸內(nèi)容物滯留壓迫腸壁, 影響血液供應(yīng), 加劇上皮缺血缺氧。MMC 也有協(xié)調(diào)幽門、腸、膽囊運動的作用, MMC 的改變影響膽汁的分泌, 膽汁酸的減少影響腸道微生態(tài)的穩(wěn)定。而反之, Couco 等[12]的研究發(fā)現(xiàn), 細(xì)菌過度生長, 可以減慢小腸的轉(zhuǎn)運, 口-盲轉(zhuǎn)運時間延長。細(xì)菌過度生長的根除可能使小腸運動正常。5、腸免疫系統(tǒng)受損 由胃腸相關(guān)淋巴組織（GALT）產(chǎn)生的特異性分泌型免疫球蛋白( S-IgA)進入腸道能選擇性地包被革蘭氏陰性菌，形成抗原抗體復(fù)合物，阻礙細(xì)菌與上皮細(xì)胞受體相結(jié)合，同時刺激腸道粘液分泌并加速粘液層的流動，可有效地阻止細(xì)菌對腸粘膜的粘附。在創(chuàng)傷、感染、休克等應(yīng)激狀態(tài)下，GALT呈現(xiàn)選擇性的抑制狀態(tài)，S-IgA分泌減少，增加了細(xì)菌粘附機會進而發(fā)生移位。Widdison[13]對急性胰腺炎病人進行了觀察，發(fā)現(xiàn)發(fā)病早期即有T細(xì)胞總數(shù)減少，CD4+/CD8+比值下降，重癥病人尤其是合并胰腺感染者減少得更明顯，提示T細(xì)胞免疫與細(xì)菌移位有關(guān)。Liras等[14]觀察到嚴(yán)重病人腸系膜淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞(Mφ)吞噬功能是下降的。在一組實驗急性胰腺炎大鼠中，小腸Mφ的攝取雖然增加，但培養(yǎng)Mφ得到的菌數(shù)卻增多，Mφ的殺菌能力降低，因而不但未能發(fā)揮吞噬功能，反而成為細(xì)菌運載的工具，促使細(xì)菌向GALT更遠(yuǎn)的器官移位。 維持腸粘膜屏障作用正常的另一重要因素是腸粘膜連續(xù)性的完整，它是防止細(xì)菌移位的基礎(chǔ)和主要屏障。造成腸粘膜組織結(jié)構(gòu)損傷的因素很多，諸如炎癥性腸道疾病、放療、化療及某些藥物等；而嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、燒傷和休克等可使腸粘膜組織缺血、缺氧，腸粘膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腸通透性增加，這是臨床上腸粘膜屏障受損的常見原因。腸黏膜屏障損傷的后果 腸黏膜屏障損傷的后果有：①細(xì)菌移位：寄生于大腸的致病菌，如大腸桿菌等可以移位到小腸(橫向移位)，也可以跨過腸黏膜進入腸系膜淋巴結(jié)和門靜脈，繼而進入體循環(huán)(縱向移位)。無論是小腸細(xì)菌過度生長，還是細(xì)菌進入循環(huán)均可引起嚴(yán)重全身性生理功能紊亂。②內(nèi)毒素血癥：腸內(nèi)細(xì)菌的大量繁殖引起過多的毒素進入門靜脈和肝臟，一旦肝臟清除毒素的能力下降，便發(fā)生內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素不僅可直接損傷重要臟器，還可激活補體和凝血機制，出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征和彌漫性血管內(nèi)凝血，甚至發(fā)生多器官功能衰竭。腸黏膜屏障損傷的治療1、 原發(fā)疾病的積極治療 嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染、燒傷、休克、急性胰腺炎和其它危重病人可出現(xiàn)腸黏膜屏障的損傷，而后者又可加重各種原發(fā)疾病的病情，兩者互相促進，互為因果。因此，腸黏膜屏障損傷的治療首先要重視原發(fā)疾病的治療，及時有效地治療原發(fā)疾病，逆轉(zhuǎn)病情，去除應(yīng)激因素，可減少發(fā)生腸黏膜屏障損傷的機會。2、腸內(nèi)營養(yǎng) 在情況允許時盡早采取腸內(nèi)營養(yǎng)有利于更好地維護腸黏膜屏障的完整性。食物是胃腸黏膜生長的有效刺激物, 可刺激胃腸激素分泌, 胃腸激素在腸黏膜滋養(yǎng)、更新、修復(fù)等過程中起重要作用，有證據(jù)表明, 給予早期腸道營養(yǎng)后, 腸黏膜下血流量有明顯增加, 脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物則顯著降低。動物實驗表明[15], 早期腸道營養(yǎng)能明顯刺激傷后腸黏膜細(xì)胞的增殖, 阻止腸黏膜損壞, 修復(fù)已損壞的腸黏膜屏障, 并能抑制氧自由基的產(chǎn)生, 減少由此引起腸通透性增加的可能性, 減少腸內(nèi)細(xì)菌過度增長及內(nèi)毒素的移位。長期全胃腸外營養(yǎng)可導(dǎo)致腸黏膜萎縮,腸內(nèi)細(xì)菌生態(tài)環(huán)境變化,腸道屏障功能障礙。腸內(nèi)營養(yǎng)對于維護胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能完整的重要作用已得到肯定,“當(dāng)腸道可以安全使用時就應(yīng)盡可能使用”的觀點已被大家廣泛接受。但由于危重病人往往存在內(nèi)分泌代謝及胃腸道功能的急性異常狀態(tài),使危重病人對腸內(nèi)營養(yǎng)的耐受能力降低,并可能導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥,給腸內(nèi)營養(yǎng)的有效實施帶來困難。多中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[16],腸內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)的胃腸道并發(fā)癥在危重病人中發(fā)生率較高,主要的胃腸道并發(fā)癥包括胃潴留、腹脹、腹瀉、嘔吐、反流等，其中胃潴留的發(fā)生率最高。這些并發(fā)癥的持續(xù)存在可能導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良,住院時間延長,死亡率增加。如何減少這些并發(fā)癥,提高危重病人對腸內(nèi)營養(yǎng)的耐受性,還有待進一步研究。3、營養(yǎng)成分的支持3.1 多不飽和脂肪酸 ω-3 及ω-6 多不飽和脂肪酸(PUFA) 為機體必需不飽和脂肪酸,具有重要的生理功能，ω-3 及ω-6 PUFA 是細(xì)胞膜磷脂的主要成分,影響細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性、穩(wěn)定性和流動性；作為花生四烯酸代謝產(chǎn)物的前體,參與調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的合成和釋放,具有改善機體氮平衡,增強免疫功能的作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)[17],膳食中給予ω-3 及ω-6 PUFA ,通過改變大鼠空腸上皮主動與被動轉(zhuǎn)運能力,可降低腸黏膜通透性,保護腸道屏障功能。PUFA 對腸道黏膜結(jié)構(gòu)及腸道屏障的保護作用,可能與PUFA 能增加黏膜細(xì)胞供能,改善代謝和調(diào)節(jié)免疫保護細(xì)胞缺血再灌注損傷有關(guān)。3.2 膳食纖維與短鏈脂肪酸 膳食纖維在結(jié)腸中被細(xì)菌酵解,產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸(SCFA) ,SCFA 是結(jié)腸黏膜的重要能源底物,為結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖及黏膜的生長提供代謝能源,并通過增加腸道血流,刺激胃腸激素的分泌,營養(yǎng)結(jié)腸黏膜,增加結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖活性,延緩結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡,具有腸黏膜機械屏障的作用。SCFA 還有促進有益菌群的生長,改變腸腔內(nèi)環(huán)境,抑制致病菌生長,調(diào)整腸道微生態(tài)環(huán)境,保護腸道生物屏障的作用。SCFA 對小腸黏膜的保護作用也已得到了證實,實驗發(fā)現(xiàn)[18]SCFA 能減輕大鼠移植小腸上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷,維護移植小腸黏膜形態(tài)。SCFA 對進行全胃腸外營養(yǎng)(TPN) 大鼠的小腸黏膜增殖有促進作用,維持其正常形態(tài),保護腸黏膜屏障,防止細(xì)菌移位。4、生態(tài)制劑 腸內(nèi)的正常微生物群構(gòu)成了腸生物屏障,具有排除侵入性外來菌群的作用,在疾病條件下,腸內(nèi)微生態(tài)平衡破壞,共生菌群間的相互制約作用失調(diào),使致病菌大量繁殖,生物屏障受損,可導(dǎo)致腸源性感染的發(fā)生。生態(tài)制劑通過改善腸內(nèi)微生態(tài),糾正菌群紊亂,可以降低腸源性感染的發(fā)生率。生態(tài)制劑包括益生菌、益生素及益生合劑。益生菌是指乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益于維持腸道微生態(tài)平衡,抑制有害菌生長的腸道共生菌；益生素是指可以促進腸道有益菌群生長的物質(zhì),主要為膳食纖維、菊粉、低聚果糖；益生合劑是益生菌和益生素的混合制劑,可以改善攝入活微生物在胃腸道內(nèi)存活和種植能力,有益于腸內(nèi)微生態(tài)平衡的恢復(fù)。其中益生菌在臨床最為廣泛使用。益生菌可定植在腸道，改變腸微生態(tài)，促進腸非免疫屏障功能，可干擾病原菌對腸道的黏附和入侵，也使未暴露于病原菌的腸上皮細(xì)胞的屏障功能增強。還可通過腸IgA的作用提高腸免疫屏障功能和減輕腸炎癥反應(yīng)以保護腸黏膜屏障功能。另外，許多益生菌可通過調(diào)控促炎因子和抗炎因子平衡而起免疫調(diào)節(jié)作用。Rayes 等[19]研究發(fā)現(xiàn),對接受肝臟移植的患者早期給予益生菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌)可以保護腸道黏膜屏障,減少細(xì)菌移位所致術(shù)后感染并發(fā)癥,且病人耐受性良好。5、谷氨酰胺 谷氨酰胺(Glu)是人體內(nèi)最豐富的游離氨基酸，占血漿游離氨基酸總量的20%。Glu既可為氨基酸、蛋白質(zhì)和核酸的合成提供氮源，又能氧化釋放能量。腸粘膜和其他迅速增殖的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞)的主要能量來源是Glu，而非葡萄糖。正常進食時，Glu為腸道供能比例占總量的70%以上，而葡萄糖供能不足20%。故可以說，腸道是Glu最主要的消耗器官。但腸粘膜細(xì)胞本身既不能產(chǎn)生亦無法儲存Glu，Glu的來源依靠內(nèi)源性和外源性兩條途徑。其中，以內(nèi)源性途徑為主。這一途徑主要來自肌肉和肺泡，它們的細(xì)胞中含有大量的谷氨酰胺合成酶，可合成大量的Glu，并釋放入血，為腸粘膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞提供大量的內(nèi)源性Glu。腎臟也可產(chǎn)生一定量Glu，作為腎小管細(xì)胞代謝的能量來源。同時生成的尿氨有利于HCO3-的生成和回收，這對于維持體內(nèi)酸堿平衡至關(guān)重要。在正常狀態(tài)下，飲食中可提供少量的外源性Glu。 在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng),隨著骨骼肌組織的消耗常會發(fā)生谷氨酰胺的缺乏，使腸道上皮細(xì)胞的供能及增殖發(fā)生障礙,腸道黏膜發(fā)生萎縮和損害,腸道屏障功能受損。目前的研究[20]強烈支持這種觀點，即Glu是條件性必需氨基酸，在正常情況下它具有非必需氨基酸的特點，但在分解代謝疾病的過程中，它成為一種必需氨基酸。補充谷氨酰胺可降低腸黏膜通透性、抑制腸道黏膜萎縮的發(fā)生,維護腸黏膜機械屏障的完整性；谷氨酰胺還可以維持腸道S-IgA漿細(xì)胞的數(shù)量,防止S-IgA水平降低,維持腸黏膜相關(guān)淋巴組織的數(shù)量及功能,增強腸黏膜免疫屏障功能。研究發(fā)現(xiàn),補充谷氨酰胺可顯著降低細(xì)菌毒素的移位,減少腸源性感染的發(fā)生率。對于不能進行腸內(nèi)營養(yǎng)的重癥監(jiān)護病房( ICU) 的危重病人,補充谷氨酰胺對于維護腸道屏障的完整性尤為重要。臨床研究證實[21],經(jīng)腸外營養(yǎng)途徑補充谷氨酰胺在臨床上是安全可靠的,可以改善疾病狀態(tài)下的機體氮平衡,維持腸道正常通透性,保護腸道屏障，有助于降低重癥患者的病死率及住院費用。6、重組人生長激素 重組人生長激素（rHGH）對腸道屏障的保護作用與增強宿主全身或腸道局部免疫力,刺激腸黏膜上皮再生、修復(fù),促進腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)有關(guān)。臨床研究表明[22]，rHGH的應(yīng)用刺激了不同病人的蛋白質(zhì)合成，對維持病人的體重和改善氮平衡有顯著的作用。這些人包括低熱卡、低氮量飲食的正常志愿者，接受腸外營養(yǎng)的胃腸道疾病患者，患嚴(yán)重肺病的營養(yǎng)不良者，穩(wěn)定的手術(shù)后患者，危重的燒傷和/或創(chuàng)傷患者等。Wilmore等[23]用小劑量(每日0.06mg/kg)的rHGH可以改善外科大手術(shù)病人的氮平衡(P<0.001)，維持病人的體重，并增加病人的體力，而且，重要的發(fā)現(xiàn)還在于，rHGH可以保持機體的蛋白成分，并燃燒脂肪(對照組丟失了490g脂肪、2L水和800g蛋白，而rHGH組僅僅丟失950g脂肪)。保證蛋白儲備正是創(chuàng)傷后病人所需要的。國外的研究也取得類似的結(jié)果。rHGH能明顯增加急性壞死性胰腺炎、創(chuàng)傷和腸外營養(yǎng)病人胰島素樣生長因子1(IGF-1)的含量，說明在急性壞死性胰腺炎、創(chuàng)傷時rHGH通過刺激小腸IGF-1的增加來促進腸粘膜的再生，維持腸道粘膜屏障的結(jié)構(gòu)和功能。蔣朱明等[24]研究表明，大部分小腸切除后殘余小腸的適應(yīng)性增生伴隨著腸道IGF-1 mRNA表達的增加而明顯增加，是對照組的3倍。另外，他們對大鼠的研究表明[25]，在給予rHGH組，腸粘膜厚度和絨毛的高度都得到明顯改善，此外，還發(fā)現(xiàn)腸道絨毛中的杯狀細(xì)胞數(shù)量在rHGH組和對照組也明顯不同，杯狀細(xì)胞是一種退化性細(xì)胞，不再具有吸收功能，其數(shù)量增加說明絨毛的活力較差。rHGH組的杯狀細(xì)胞明顯少于傳統(tǒng)腸外營養(yǎng)組(6.1±1.5比9.1±1.1，P<0.05)，這提示rHGH能促進腸粘膜的再生，增強絨毛的活力和改善腸粘膜的功能。 rHGH和谷氨酰胺在作用上有一些相同之處，都具有促進蛋白合成，促進細(xì)胞(尤其是快速增殖的細(xì)胞如腸粘膜細(xì)胞和免疫細(xì)胞)增殖的作用。研究表明[26]，當(dāng)把rHGH和Glu同時使用時可以得到協(xié)同作用，關(guān)于二者合用效果的較大臨床研究是由美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Wilmore等人來完成的。他們研究了合用rHGH和Glu對短腸綜合征病人的治療作用。這些病人已經(jīng)接受完全的腸外營養(yǎng)平均6年，小腸平均長度只有50 cm，結(jié)腸平均長度102cm。在用rHGH、Glu和腸內(nèi)營養(yǎng)后28天，只需要用Glu和腸內(nèi)營養(yǎng)就可以維持營養(yǎng)狀況，從而擺脫了腸外營養(yǎng)。對這些病人物質(zhì)代謝的研究表明，在接受治療后，他們對蛋白質(zhì)的吸收改善了39%，大便的排除量減少了33%。對病人進行隨訪平均1年，最長的隨訪5年，結(jié)果表明，40%的病人完全脫離了腸外營養(yǎng)，另有40%的病人對腸外營養(yǎng)的用量減少。7、中藥 大量實驗研究證實,中藥對腸道屏障有一定的保護作用,尤其是對大黃的研究引起了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的關(guān)注,對其保護機制已有了較全面和深入的闡明,并在臨床應(yīng)用中得到了初步證實。大黃是中醫(yī)“通里攻下”的代表藥物,具有止血及恢復(fù)胃腸道蠕動功能的作用, 能加快胃腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素的排泄, 提高危重癥患者胃腸黏膜內(nèi)血流灌注, 從而保護胃腸黏膜, 促進損害的胃腸黏膜修復(fù),并能抑制多種致病菌, 防止腸道細(xì)菌移位, 防治內(nèi)毒素血癥的發(fā)生；此外, 大黃還能抑制血液中TNF及IL濃度的增高, 抑制細(xì)胞因子分泌, 防止重癥感染患者的病程向多臟器功能衰竭演變[27]。動物實驗[28]結(jié)果也證明大黃對胃腸黏膜具有明顯的保護作用, 可明顯延長中毒死亡出現(xiàn)的時間，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)[29]亦證實其具有清除氧自由基、促進腸黏膜上皮細(xì)胞增生、改善腸黏膜通透性的作用。 在腸內(nèi)營養(yǎng)的同時加用丹參, 可增強對腸道屏障功能的保護作用。閻勇等[30]用實驗兔觀察到, 在腸系膜根部注射丹參可提高其腸黏膜上皮細(xì)胞對缺血、缺氧的耐受能力, 有效保護腸道屏障功能, 同時丹參可使血清中NO保持在低水平。生理狀態(tài)下, 內(nèi)皮細(xì)胞源性NO合酶促使細(xì)胞持續(xù)合成低濃度的NO ,低濃度NO 能使細(xì)胞內(nèi)c-GMP濃度顯著增加, 啟動c-GMP下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo), 如激活c-GMP依賴的蛋白激酶, 受c-GMP調(diào)節(jié)的磷酸二脂酶以及c-GMP關(guān)聯(lián)的離子通道等, 并且部分通過改變細(xì)胞鈣內(nèi)流抑制血小板聚集及中性粒細(xì)胞黏附、調(diào)節(jié)微循環(huán)血管張力等效應(yīng), 對機體具有保護作用。 川芎嗪[31]是中藥活血化瘀療法的代表。在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克等應(yīng)激狀態(tài)下,腸黏膜缺血缺氧損傷,導(dǎo)致腸道黏膜破壞,內(nèi)毒素、細(xì)菌易位等重要病理生理改變，川芎嗪通過改善胃腸黏膜微循環(huán),減少氧自由基的產(chǎn)生,保護腸道屏障功能。8、其它 動物實驗[32]發(fā)現(xiàn),腸道內(nèi)給予重組人表皮生長因子( EGF) ,可以減少短腸綜合征大鼠的體重下降,改善碳水化合物的吸收,保護腸道通透性及屏障功能?？寡趸瘎┛杀Ｗo氧化劑誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞細(xì)胞骨架的損傷。如抗壞血酸能改善大鼠缺血再灌注損傷的胃腸道黏膜通透性,葡萄糖與檸檬酸混合物能預(yù)防NSAID 誘導(dǎo)的黏膜高通透性,橄欖油和某些草藥保護腸黏膜上皮細(xì)胞免于氧化應(yīng)激性損傷等?？股啬茉黾诱车鞍妆磉_、抑制細(xì)菌生長、刺激黏膜免疫功能和促進抗氧化物質(zhì)的合成而穩(wěn)定腸黏膜屏障功能。NO及其代謝物促進了氧化反應(yīng)、介導(dǎo)乙醇、細(xì)菌內(nèi)毒素和燒傷等所致的腸黏膜通透性失調(diào)。抑制iNOS 能預(yù)防內(nèi)毒素、燒傷和全胃腸外營養(yǎng)（TPN） 所致的腸黏膜通透性改變。哺乳動物胃腸道粘液分泌細(xì)胞能產(chǎn)生三葉草肽,后者與粘蛋白組成凝膠樣物質(zhì)覆蓋于黏膜表面。三葉草肽的致密結(jié)構(gòu)能抵抗蛋白酶的分解消化而保護胃腸黏膜上皮細(xì)胞。胰高血糖素樣肽-2、核苷酸混合物和胰島素樣生長因子-1 能改善TPN 誘導(dǎo)的腸黏膜通透性失調(diào)。有報道[33]口服L-精氨酸能改善Crohn 病人和缺血再灌注大鼠的腸黏膜通透性。胃泌素、膽囊收縮素等胃腸激素具有改善胃腸道血流、營養(yǎng)消化道黏膜上皮的作用,這些胃腸激素在腸道黏膜屏障保護中的作用有待于進一步研究證實。討論腸黏膜屏障損傷的臨床表現(xiàn)1、腸黏膜屏障損傷可引起腸黏膜通透性的增高，可促使細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，進一步可發(fā)展為腸源性敗血癥，臨床上出現(xiàn)不規(guī)則高熱、休克，血細(xì)菌培養(yǎng)陽性，并可導(dǎo)致多臟器功能衰竭而危及生命。多種創(chuàng)傷、燒傷、休克、急性胰腺炎和其它危重病人均有腸黏膜通透性的增高。Kanwar 等[34]觀察了68 例外科手術(shù)病人,發(fā)現(xiàn)他們手術(shù)后存在內(nèi)毒素血癥與腸黏膜通透性增高；Hotz 等[35]在急性胰腺炎的動物模型中觀察到，結(jié)腸毛細(xì)血管微灌注受損，且與腸黏膜通透性損傷程度相關(guān)。2、腸黏膜屏障損傷還可引起腸道的消化和吸收功能喪失，腸液大量排出，造成脫水和電解質(zhì)、酸堿平衡失調(diào)，并可出現(xiàn)腸粘連，病情進一步加重時，常合并腸麻痹和腸梗阻，腸液排進第三間隙及腹腔，造成體液丟失，進一步促使細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，誘發(fā)多臟器功能衰竭。 炎癥性腸病( IBD)病人一般有腸黏膜通透性增高。免疫功能失調(diào)加上腸黏膜通透性損傷誘導(dǎo)出不可控制的炎癥,而使IBD 出現(xiàn)持續(xù)炎癥及組織損傷,其非病變腸段的黏膜通透性也增高,這些腸段以后很容易進展至Crohn 病。因此,腸黏膜通透性增高可能是IBD 的原發(fā)因素。酒精性肝病(ALD) 易致腸黏膜通透性增高,但僅有30%酗酒者會進展至嚴(yán)重肝病。因此,酗酒者進展至ALD 除了酗酒量及酗酒史外,還存在其他影響因素,其中最可能的是腸黏膜通透性增高所致的腸源性內(nèi)毒素。梗阻性黃疸、肝外膽管炎也與腸黏膜通透性損傷相關(guān),如大鼠膽管結(jié)扎后1 周,其腸黏膜通透性增高、細(xì)菌移位增多[36]。濕疹、蕁麻疹血管性水腫、銀屑病和皰疹性皮炎發(fā)現(xiàn)有腸黏膜通透性的損傷[1]。許多風(fēng)濕性疾病與腸黏膜屏障功能損傷相關(guān)。Catnaoso 等[37]研究了13 例限制性硬化病,發(fā)現(xiàn)他們的胃腸黏膜通透性顯著高于對照組。其他如Behcet 綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、痢疾桿菌或耶爾森菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等都檢測到腸黏膜通透性增高。Magnusson 等[38]報道,慢性腎衰竭大鼠腸黏膜通透性增高,而急性腎衰竭則減少。低蛋白飲食能降低慢性腎衰竭的腸黏膜高通透性。有報道[39],12 例活動性肺結(jié)節(jié)病人檢測到腸黏膜通透性增高,而非活動性的結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化與塵肺病人并沒檢測到類似的變化。腸黏膜屏障損傷的臨床檢測 監(jiān)測腸黏膜屏障功能的狀況是診斷腸黏膜屏障功能障礙的重要依據(jù)，但目前直接觀察腸黏膜屏障功能仍較困難，多通過間接的方法進行監(jiān)測。臨床上常用的方法有以下幾種：腸黏膜通透性測定、血漿內(nèi)毒素檢測、腸黏膜pH測定及二胺氧化酶測定。1、腸黏膜通透性測定 腸黏膜通透性是指腸黏膜上皮容易被某些分子物質(zhì)以簡單擴散方式通過的特性，在上皮無損傷的情況下，腸黏膜細(xì)胞間緊密連接是水溶性大分子物質(zhì)通過的動態(tài)“閘門”，開放時允許小分子水溶性物質(zhì)通過，而大分子物質(zhì)如細(xì)菌、毒素等則不能通過。臨床上腸黏膜通透性主要是指分子量（Mr）>1.5×105的物質(zhì)對上皮細(xì)胞間的滲透。腸黏膜通透性增高常意味著腸屏障功能的損害，尤其是機械屏障的損害。目前臨床上用于測定腸通透性改變的方法有以下幾種：1.1 糖分子探針 包括甘露醇、乳果糖、鼠李糖、纖維二糖等。這些大分子糖在腸道以簡單擴散方式通過腸上皮，無毒性，無免疫原性，不被機體代謝，尿中濃度比血漿高約100倍，易于檢測，因此是臨床上常用的測定腸通透性的方法。常用的測定方法有氣相色譜法、比色法、酶學(xué)法、氣-液相色譜法等。氣相色譜法和氣-液相色譜法可避免干擾，方法簡單，準(zhǔn)確性高，現(xiàn)多采用這兩種方法測定。一般可聯(lián)合采用甘露醇和乳果糖（雙糖法）。甘露醇分子較小，主要通過腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上的水溶性微空而吸收；而乳果糖分子較大，主要通過腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接而吸收。二者在小腸內(nèi)不代謝，故從腸道吸收入血由尿中排除時，可在尿中進行準(zhǔn)確的定量測定，并由此反映出其吸收量。腸道粘膜屏障損傷導(dǎo)致上皮細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而使通透性增加，這可造成乳果糖的吸收量增加；而從細(xì)胞膜途徑吸收的甘露醇的吸收量并無大的變化。因此，測定尿中乳果糖/甘露醇（L/M）比值可間接但全面、準(zhǔn)確地反映腸黏膜的通透性變化。L/M比值增大，說明腸通透性增高，腸屏障功能損害。 1.2 同位素 51Cr-EDTA、99mTc-DTPA和125I-白蛋白是常用的測定腸通透性的同位素探針。其優(yōu)點是容易監(jiān)測，但結(jié)果易受半衰期影響，準(zhǔn)確性差，不能聯(lián)合應(yīng)用，妨礙了其在臨床上廣泛應(yīng)用。另外，探針具有放射性，測定時對人體有害，兒童更不宜應(yīng)用。1.3 聚乙二醇類(PEGS) 包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000和PEG-4000。此類探針Mr大，口服后，除PEG-400外，很難吸收；PEGS除具有水溶性外，又有一定的脂溶性，在腸道吸收時，易受滲透壓的影響，靜脈注射后，尿中的回收率甚低。目前，除PEG-400可考慮用作測定探針外，其余PEG類均很少應(yīng)用。 1.4 血D-乳酸 D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，腸道多種細(xì)菌均可產(chǎn)生，哺乳類動物體內(nèi)不具備將其快速分解的酶系統(tǒng)。腸缺血等原因致腸黏膜細(xì)胞損傷，細(xì)胞間緊密聯(lián)接破壞，腸通透性增加后，腸道中的D-乳酸經(jīng)受損黏膜入血，故測定血中D-乳酸含量可反映腸黏膜損傷程度和腸通透性變化。動物實驗[40]表明，急性腸缺血引起的腸黏膜損傷可使血中D-乳酸濃度升高，血漿D-乳酸含量與腸黏膜損傷評分值呈顯著正相關(guān)。孫曉慶等[41]的試驗表明血漿D-乳酸和內(nèi)毒素的濃度的變化有良好的相關(guān)性，且與小腸病理結(jié)果一致。血漿D-乳酸的標(biāo)本采集、監(jiān)測較為方便易行，因此，血漿D-乳酸可作為腸屏障功能損害、腸通透性增加的有效預(yù)警指標(biāo)。 1.5 酚黃酞 酚黃酞又稱酚紅，Mr為3.54×105。靜脈注射后可用于測定腎功能。其口服后不易被吸收。在健康人，口服酚紅5h后，尿中僅有10%被排出，但當(dāng)腸黏膜有損害時其吸收率會增加，且尿中的回收率較高，故亦可用作評價腸通透性的探針。2、血漿內(nèi)毒素檢測 內(nèi)毒素是存在于革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的脂多糖，以腸桿菌屬的細(xì)胞壁尤為多見。內(nèi)毒素Mr為10×107，可降解為Mr 10000、6000及<2000的光滑型、粗糙型亞單位及碎片胞壁肽物質(zhì)。腸道是體內(nèi)最大的內(nèi)毒素庫，但在健康人，由于腸屏障功能的完整，其難于進入血循環(huán)。然而,當(dāng)腸屏障功能障礙時，內(nèi)毒素穿過腸黏膜，進入血循環(huán)，形成內(nèi)毒素血癥。因此，監(jiān)測外周血中內(nèi)毒素水平，成為了解患者腸屏障功能的重要手段。目前，監(jiān)測內(nèi)毒素的方法主要采用鱟試劑偶氮顯色法。近來有內(nèi)毒素測定儀問世，使檢測更為方便。3、腸黏膜pH測定 腸黏膜缺血性損害在腸屏障功能障礙發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，故監(jiān)測腸黏膜有無缺血是了解腸屏障功能狀況的重要手段，而腸黏膜內(nèi)pH值是反映腸黏膜氧合情況的可靠指標(biāo)。腸黏膜pH值正常，表明其氧合和通透性正常；腸黏膜pH值降低,說明腸黏膜缺血、缺氧、腸屏障功能可能有損害。利用腸腔內(nèi)氣體分壓測定儀可準(zhǔn)確地測定，但操作繁瑣，計算復(fù)雜，臨床很少用。4、二胺氧化酶 二胺氧化酶（DAO）存在于哺乳類動物的黏膜或絨毛上層，其中大部分存在于小腸黏膜絨毛，極少部分存在于子宮內(nèi)膜絨毛中。它可將腐胺氧化成氨基丁醛，并進一步環(huán)化成砒咯啉，是具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，其活性與絨毛高度和黏膜細(xì)胞內(nèi)的核酸和蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，是反映小腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能的理想指標(biāo)。目前，DAO測定的方法有兩種：放射活性測定法和分光光度計測定法。后者方法簡便，經(jīng)濟快速，重復(fù)性好，結(jié)果穩(wěn)定，在臨床上應(yīng)用較多。黎君友等[42]對創(chuàng)傷模型的研究表明，血DAO變化與內(nèi)毒素、血乳酸、D-乳酸、尿乳果糖/甘露醇比值及小腸組織病理變化基本一致，且其變化更早，更為靈敏，是反映腸屏障功能障礙的敏感指標(biāo)。結(jié)語 腸粘膜屏障損傷涉及微生態(tài)、免疫及分子生物學(xué)等諸多領(lǐng)域，是個相當(dāng)復(fù)雜的過程。近20年來，通過大量的動物實驗和臨床研究，在腸粘膜屏障損傷的原因、發(fā)生發(fā)展過程以及對機體的影響等方面取得了不少成績，為腸屏障功能障礙的診斷和防治打下了基礎(chǔ)，但也僅僅是一個輪廓性的了解，具體到參與其中的細(xì)胞、分子及相互間的作用等仍有許多不夠明確之處，有待進一步深入地研究與探討。參考文獻(略)

直播時間：2023年10月26日19:03主講人：申建剛副主任醫(yī)師深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科