武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院

1.臨床上部分患者只有轉(zhuǎn)移瘤的特征和臨床表現(xiàn)，無法找到原發(fā)腫瘤部位，將這部分惡性腫瘤稱之為原發(fā)灶不明的惡性腫瘤（CUP）。此類腫瘤約占全部惡性腫瘤的3%-10%，其中發(fā)病率較高的是原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌。2.CUP的中位發(fā)病年齡約60歲左右，男女發(fā)病率基本相似，目前尚未對影響其預(yù)后的因素達(dá)成一致，但有報道提示，體力狀態(tài)差、肝轉(zhuǎn)移及血清LDH水平可能與預(yù)后差相關(guān)。3.CUP總體來說，約有20%的患者預(yù)后較好，80%的患者預(yù)后不佳，1年的生存率約50%，5年生存率約10%。4.對CUP患者的原發(fā)部位進(jìn)行鑒別診斷時，充分考慮患者的臨床因素。男性患者的轉(zhuǎn)移癌排查前列腺癌、生殖細(xì)胞瘤等；女性患者尤其需注意乳腺、卵巢等器官來源的可能性；腋窩淋巴結(jié)多見于乳腺癌轉(zhuǎn)移；腹股溝淋巴結(jié)多來源于腹、盆腔臟器的轉(zhuǎn)移；年齡小的患者需警惕生殖細(xì)胞瘤和非上皮來源性腫瘤可能。5.CUP的病理類型主要包括三類：①轉(zhuǎn)移性鱗癌；②轉(zhuǎn)移性腺癌（包括無法分類的癌）；③轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其診斷與治療策略不盡相同。6.原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性鱗癌約占全部CUP的5%-15%，頸部淋巴結(jié)是最常發(fā)生的部位，不同部位的轉(zhuǎn)移性鱗癌的治療效果相差很大。7.人體淋巴結(jié)共有600余枚，頭頸部淋巴結(jié)約占總淋巴結(jié)的1/3，約150-200枚，其可以引流除下肢部位以外所有部位的轉(zhuǎn)移病灶。8.頸上、中部淋巴結(jié)受累，應(yīng)懷疑原發(fā)于頭頸部的腫瘤；下頸部和鎖骨上淋巴結(jié)受累時，應(yīng)考慮肺癌的可能（下頸部和鎖骨上淋巴結(jié)受累預(yù)后多較差，其常是隱匿性肺癌的常見轉(zhuǎn)移部位）。9.累及頸部和鎖骨上淋巴結(jié)的鱗癌可按局部晚期頭頸部腫瘤進(jìn)行處理，治療的關(guān)鍵在于綜合治療。按照受累淋巴結(jié)大小可將其分為N1-3。10.N1（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大直徑≤3cm），①若診斷為中/高分化鱗癌，則給予患側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后給予頸部放療50-50Gy；②若診斷為低分化鱗癌，給予手術(shù)+術(shù)后放療；先給與放療或放療+化療（鉑類+博來霉素+5-Fu）也是可選策略。治療后無殘留，可密切隨訪；若有殘留，給予根治性頸部淋巴結(jié)清掃。11.N2（3＜N2≤6cm），此類患者往往先給與術(shù)前化療2個周期，若有效可加用1周期，然后行頸部淋巴結(jié)根治性清掃術(shù)，術(shù)后給予放療。若患者耐受良好，待放療結(jié)束后再給予3-4周期化療。12.N3（＞6cm）首選化療，若化療有效且有手術(shù)可能可給予頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)；若說有困難，可給予局部放療，放療后有手術(shù)指征者，可行手術(shù)治療。多數(shù)患者放療后仍需給予2-4周期化療。13.對于原發(fā)灶不明腹股溝轉(zhuǎn)移的鱗癌患者推薦行腹股溝淋巴結(jié)清掃聯(lián)合或不聯(lián)合局部放療。14.全身化療對于CUP轉(zhuǎn)移性鱗癌療效不甚理想，化療方案多選擇以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥或三藥方案，總有效率25%-55%，中位生存時間9-12個月。由于發(fā)病率較低，目前常沒有大樣本的研究。15.FP方案廣泛用于轉(zhuǎn)移性肛管癌、頭頸癌、食管癌及胃癌的治療。KhansurT評價了該方案在原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性鱗癌中的療效，其有效率為53%；KusabaH也證實(shí)了該方案的療效，其有效率為54.5%。（此兩項(xiàng)研究入組患者的病例數(shù)較少）16.DP（多西他賽+順鉑）在肺癌、食管癌及胃癌治療中有明確療效。2010年有研究評價該方案在CUP中的療效，45位患者接受DP方案治療，總有效率為65.1%。17.GP方案：2003年一項(xiàng)II期研究，78例患者原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌患者（絕大多數(shù)為高分化腺癌），隨機(jī)分入GP組和IP組，其中GP組有效率為55%，中位生存期8個月；2012年GrossGoupil M進(jìn)行的II期研究，評價GP方案和單藥P的有效性，GP組1年生存率為46%，中位生存期11個月。（雖然該方案可能有不錯的療效，但是尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)）18.DCF（順鉑+多西他賽+5-Fu）該方案是頭頸癌、胃癌和食管癌的常用方案。Posner MR進(jìn)行III期臨床對研究（DCF VS.PF），證實(shí)DCF在頭頸鱗癌（無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）有效率為72%，高于PF組（64%）。該研究結(jié)果提示三藥聯(lián)合方案可能對原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性鱗癌有不錯的療效。19.TP（紫杉醇+順鉑）目前尚無大規(guī)模的臨床試驗(yàn)對此方案在原發(fā)部位不明的轉(zhuǎn)移性鱗癌中有效的進(jìn)行評估。20.原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性腺癌是CUP最常見的類型，約占全部病例的60%，患者的典型表現(xiàn)為年齡較大，轉(zhuǎn)移廣泛。此類疾病發(fā)展快，預(yù)后差，中位生存期僅有3-6個月。21.原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性腺癌光鏡下共同特點(diǎn)是：腫瘤細(xì)胞呈腺樣排列，部分腫瘤具有特殊的光鏡下特點(diǎn)（如卵巢癌的乳頭狀結(jié)構(gòu)；胃癌的印戒細(xì)胞癌）。22.頸部及鎖骨上區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌較多見，原發(fā)器官主要包括甲狀腺、肺、胃腸道、乳腺等。如果男性患者且年齡>40歲，應(yīng)檢測PSA水平。23.腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌最多見于女性患者的乳腺癌轉(zhuǎn)移，其次為肺癌轉(zhuǎn)移。如果男性患者且年齡>40歲，也應(yīng)檢測PSA水平。24.縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌最常見的原發(fā)部位為肺和乳腺，其次應(yīng)注意混合型畸胎瘤及其他生殖細(xì)胞腫瘤。25.肝轉(zhuǎn)移瘤多來自于全身器官腫瘤的血行轉(zhuǎn)移，最多見于胃腸道，其預(yù)后較其他原發(fā)部位好，肺和乳腺也常發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移。26.女性患者腋窩淋巴結(jié)陽性應(yīng)高度懷疑轉(zhuǎn)移性乳腺癌可能，特別是沒有其他部位轉(zhuǎn)移的情況下。若患者ER、PR陽性及CA153 升高，則更加強(qiáng)烈的提示轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此類患者應(yīng)按照II期乳腺癌處理（清掃腋窩淋巴結(jié)以清除局部病灶；行乳房切除或者放療以降低局部復(fù)發(fā)率）。經(jīng)恰當(dāng)治療，其預(yù)后與II期乳腺癌相似。27.腹腔的廣泛性轉(zhuǎn)移癌通常是卵巢癌的典型表現(xiàn)，偶爾來自胃腸道或是乳腺。此類患者除非有明確的證據(jù)證明腫瘤起源于胃腸道或者乳腺，否則應(yīng)按照III期或者IV期的卵巢癌處理。（先行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，再行術(shù)后輔助化療）。鉑類聯(lián)合紫杉醇是理想化療方案，30%-40%的患者可達(dá)到CR，平均生存期可達(dá)36個月。28.男性患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時，首先考慮來源于前列腺癌的可能，尤其是轉(zhuǎn)移病灶為成骨性病灶時，來源于前列腺的可能性更大。若PSA陽性，先行內(nèi)分泌治療，內(nèi)分泌治療無效時，則給予化療。29.位于縱膈的局限性轉(zhuǎn)移性腺癌來源于生殖細(xì)胞瘤或NSCLC的可能性大。如果無法確定腫瘤來源，則根據(jù)年齡進(jìn)行分類治療。①年齡<40歲，按分化差的生殖細(xì)胞瘤進(jìn)行治療；②年齡>50歲，按NSCLC進(jìn)行治療；③年齡在40-50之間的患者，需進(jìn)行綜合分析，決定按生殖細(xì)胞瘤或是NSCLC進(jìn)行治療。30.Amela EY等對39項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析（38項(xiàng)II期研究+1項(xiàng)III期研究），并沒有發(fā)現(xiàn)優(yōu)越的化療方案。因此，目前診斷原發(fā)部位不明的轉(zhuǎn)移性腺癌尚無推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案。31.Briasoulis E與2000年發(fā)表旨在評估TC（紫杉醇 200mg/m2 d1+卡鉑 AUC=6 d1 Q3w）對于原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性腺癌的療效，共納入77名CUP患者（47名腺癌，27名未分化癌，3名鱗癌），結(jié)果顯示：總有效率為38.7%，腺癌和未分化沒有明顯差異。32.Huebner G于2009年旨在評價紫杉醇+卡鉑和吉西他濱+長春瑞濱對于原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的療效，共納入92名患者，結(jié)果：紫杉醇+卡鉑優(yōu)于吉西他濱+長春瑞濱。33.Hainsworth JD于2010年進(jìn)行紫杉醇+卡鉑+VP16和吉西他濱+CPT-11治療CUP的有效性的III期臨床研究。共納入198名CUP，其中93名患者入紫杉醇+卡鉑+VP16組，其有效率18%，中位PFS 3,3個月；中位OS 7.4個月。34.多項(xiàng)臨床II期研究證實(shí)：DC（多西他賽+卡鉑）、GP（吉西他濱+順鉑）、吉西他濱+多西他賽、XELOX方案等對于原發(fā)部位不明的轉(zhuǎn)移性腺癌均有一定的療效，但目前尚無大型臨床研究證實(shí)化療方案的優(yōu)劣。35.對于原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在臨床上并不常見。①對于分化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這類患者對全身化療不明感，治療重點(diǎn)為盡量切除腫瘤，必要時可進(jìn)行局部放療；②分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，惡性程度高，生長迅速，對放化療較敏感。所有無特殊診斷的患者應(yīng)接受EP方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療；③未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶時的小細(xì)胞癌治療同SCLC一樣，采取聯(lián)合化療。此類腫瘤初始對治療反應(yīng)良好，但很快出現(xiàn)耐藥，中位緩解時間僅2-4個月。

近期會診了1例微乳頭為主型肺腺癌，患者劉某某，女，65歲，因頸背部疼痛不適做按摩治療等無效，到醫(yī)院檢查時發(fā)現(xiàn)右肺有1個約2cm大小的腫塊，PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺癌伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。肺腫塊活檢病理：右肺浸潤性腺癌，微乳頭為主型。什么是浸潤性微乳頭型肺腺癌？為什么這例患者肺上的原發(fā)灶不大，但轉(zhuǎn)移擴(kuò)散范圍這么廣泛？為什么一旦確診就已經(jīng)是病情晚期？這類肺癌有什么特點(diǎn)？肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類（2011年）浸潤性微乳頭癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一種具有獨(dú)特組織學(xué)亞型的癌，其臨床病理學(xué)特點(diǎn)在過去的十幾年中逐漸被認(rèn)識。2011年肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類首次將其作為獨(dú)立的肺浸潤性腺癌的一個類型。浸潤性微乳頭癌被認(rèn)為具有高度侵襲性、轉(zhuǎn)移性、易復(fù)發(fā)等。伴乳頭狀生長的肺腺癌表現(xiàn)為2種類型的乳頭結(jié)構(gòu)：1.一種是真乳頭，其表面被覆增生的腺上皮，軸心為纖維血管組織；2.另一種是微乳頭，表現(xiàn)為小的缺乏纖維血管軸心的細(xì)胞簇。一般認(rèn)為微乳頭癌比真正的乳頭狀癌預(yù)后差。一、臨床特點(diǎn)1．多表現(xiàn)為肺周邊的實(shí)性結(jié)節(jié)型腫塊，胸膜或胸壁累及較其它類型肺癌常見，而肺門累及較少見。常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。2.多發(fā)生于中老年，確診時臨床分期已較晚，常伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及廣泛的淋巴管癌栓。3．在肺腺癌中所占的比例不高，微乳頭型為主腺癌在日本的研究中占4.3%(19/440)；中國的研究占1.6%（21/1302）4．即使病情早期，手術(shù)后復(fù)發(fā)出現(xiàn)早。在所有的肺腺癌中，浸潤性微乳頭類型的術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時間最短（生存曲線圖解讀：每條曲線代表一組，位于上方的生存時間長；位于下方的生存時間短、復(fù)發(fā)早），見下圖：5．EGFR基因突變發(fā)生率高，日本的研究為40%，中國研究高達(dá)為85%。所以，這類患者雖然復(fù)發(fā)早，但復(fù)發(fā)后能受益于TKI靶向治療藥（易瑞沙、特羅凱等）的患者比例高，因此中國的研究發(fā)現(xiàn)：Ⅱ期以上的浸潤性微乳頭腺癌病人的總生存時間并不差于其他類型的腺癌。二、浸潤性微乳頭腺癌容易發(fā)生浸潤與轉(zhuǎn)移的機(jī)制浸潤性微乳頭腺癌的癌細(xì)胞表現(xiàn)為極向倒置即瘤細(xì)胞朝向間質(zhì)的一側(cè)(基底面)具有頂端分泌的特性。被認(rèn)為“內(nèi)外倒置的生長方式”。這種細(xì)胞極向的改變通過電鏡檢查證實(shí)，癌細(xì)胞朝向間質(zhì)的一側(cè)顯示有大量的微絨毛。故浸潤性微乳頭腺癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并易浸潤淋巴管、小靜脈的潛能也可能與其瘤細(xì)胞極向消失有關(guān)。三、思考和啟示1.由于肺腺癌中微乳頭成份的存在很可能預(yù)示著伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤，因此術(shù)前細(xì)胞學(xué)的明確診斷可以指導(dǎo)外科醫(yī)師準(zhǔn)確選擇手術(shù)方式、判斷預(yù)后及疾病分期，尤其對臨床I期的肺癌患者有重要的意義。對這類病人，手術(shù)時要充分清掃淋巴結(jié)，也要慎用肺段切除。2.目前美國NCCN肺癌治療指南，對I期患者手術(shù)后不建議化療，特別是IA期。IB期輔助化療(2B類推薦)的高危因素中也無“浸潤性微乳頭腺癌”這一項(xiàng)，隨著這類患者術(shù)后早復(fù)發(fā)的證據(jù)的積累，“浸潤性微乳頭腺癌”將來能否成為一項(xiàng)高危因素而需要輔助化療？數(shù)據(jù)來源：1,JTO,2014，online；2,JTO,2013,8(1)轉(zhuǎn)載自：肺癌多學(xué)科會診公眾號

NED（No Evidence of Disease，NED，無疾病狀態(tài)）是指腫瘤患者經(jīng)過治療以后使用現(xiàn)有檢查方法未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的跡象，表示現(xiàn)階段可發(fā)現(xiàn)的腫瘤已經(jīng)從患者體內(nèi)完全清除，與完全緩解同義。 隨著結(jié)直腸癌治療水平的不斷進(jìn)步，很多結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者也獲得了治愈的機(jī)會，這其中各種局部治療手段在結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治愈中起到關(guān)鍵性作用，過去局部治療的手段是手術(shù)，手術(shù)完整切除腫瘤或轉(zhuǎn)移灶稱為R0切除，但是現(xiàn)在很多其他局部治療方法如射頻、SBRT、海扶刀等，這些局部治療方法也可以像手術(shù)一樣將病灶從患者體內(nèi)完全清除，因?yàn)椴皇鞘中g(shù)，無法用R0切除來描述這種將病灶從患者體內(nèi)完全清除的狀態(tài)，所以引入了NED的概念，無論采取什么局部治療的方法，凡是能夠?qū)⒉≡顝幕颊唧w內(nèi)完全清除就稱為NED狀態(tài)，凸顯了其他局部治療方法在結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的重要價值。 NED是在某個時間節(jié)點(diǎn)對腫瘤患者的評估，因此代表某個時間節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)特征，是一個靜態(tài)概念，在這個時間節(jié)點(diǎn)這種無疾病狀態(tài)可能是“真的”無疾病狀態(tài)，也有可能是“假的”無疾病狀態(tài)，因?yàn)檫@種無疾病狀態(tài)是基于現(xiàn)有檢查手段獲得的結(jié)論，隨著臨床的檢查方法不斷進(jìn)步，從早期的體格檢查、血液腫瘤指標(biāo)、胸片到目前的CT、MRI、PET，以及探索中的新的檢查方法（如：更新更好的影像學(xué)設(shè)備和技術(shù)以及ctDNA等新的檢測技術(shù)），因此NED狀態(tài)也是一個動態(tài)概念，由一種檢測手段評估的NED狀態(tài)可能被另外一種更先進(jìn)的評估手段否定，隨著技術(shù)不斷進(jìn)步我們對無疾病狀態(tài)的判斷會越來越準(zhǔn)確，也會越來越接近腫瘤患者的客觀真實(shí)狀態(tài)，NED維持的時間越長，患者獲得治愈的機(jī)會越大。因此，我們醫(yī)生的臨床治療目標(biāo)需要不僅僅是達(dá)到NED的狀態(tài)，更重要的是延長NED維持的時間，盡可能的延長患者NED持續(xù)時間就會獲得更好的效果，一般結(jié)直腸腫瘤患者保持NED狀態(tài)5年以上就可以認(rèn)為患者獲得疾病治愈了，但是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRLM）患者需要保持NED狀態(tài)10年以上才可以認(rèn)為患者獲得疾病治愈了，因?yàn)镃RLM術(shù)后復(fù)發(fā)幾率較非CRLM術(shù)后復(fù)發(fā)幾率高。2016年ESMO發(fā)布的最新版mCRC共識指南最早提出了mCRC治療新目標(biāo)——達(dá)到治愈意向的無疾病狀態(tài)（No Evidence of Disease，NED）。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）是mCRC的最常見類型，目前CRLM的兩個治療目標(biāo)——治愈和長期生存，大部分需要通過NED來實(shí)現(xiàn)，治愈屬于永久NED，而長期生存則屬于暫時NED。早在80年代，CRLM的5年生存率還是個位數(shù)。自從提出NED，除了藥物進(jìn)展之外，CRLM手術(shù)切除治療也獲得顯著的生存時間延長，CRLM手術(shù)后生存10年可認(rèn)為獲得治愈。特別是對比初始可切除與轉(zhuǎn)化后可切肝轉(zhuǎn)移的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險發(fā)現(xiàn)，3年復(fù)發(fā)率顯著降低。由此可見，在臨床上NED概念提出最適合CRLM患者的治療目標(biāo)的實(shí)施，無論是治愈和長期生存，都是以NED為前提，CRLM患者包括可切除、潛在可切除、初始不可切除以及合并肝外轉(zhuǎn)移。這部分患者特征在于外科手術(shù)切除率高、化療的轉(zhuǎn)化率高、治療后可明顯改善患者的生存獲益。此外，其他轉(zhuǎn)移類型的腸癌患者也在追求NED患者之列。具體如下圖：為了實(shí)現(xiàn)CRLM患者的NED目標(biāo)，必須要在密切的多學(xué)科綜合治療協(xié)作的前提下做到“三個合適”——合適的病例選擇、合適的多學(xué)科綜合治療、合適的隨訪方案，這樣就能提高NED比例，改善NED持續(xù)時間。由于腫瘤的生物學(xué)特性在晚期腸癌治療方案中起著最主要的作用，所以追求mCRC的NED成敗的關(guān)鍵就需要充分認(rèn)識腫瘤的生物學(xué)特性。腫瘤的生物學(xué)特征包括：靜態(tài)特性（臨床指標(biāo)可以通過CRS評分、分子指標(biāo)主要是RAS/BRAF狀態(tài)）分子特征（RAS/BRAF狀態(tài)、分子標(biāo)記物）原發(fā)灶的特征（左右半部位、N0&N+、高分化&低分化）腫瘤轉(zhuǎn)移速度及程度（異時&同時性、廣泛&單發(fā)等）動態(tài)特性化療敏感性腫瘤退縮速度及程度治療后復(fù)發(fā)間隔新的突變的產(chǎn)生總而言之，NED作為mCRC患者特別是CRLM患者治療目標(biāo)的價值在于從靜態(tài)和動態(tài)兩個維度把過去mCRC治療的評價指標(biāo)（無病生存率和總生存率）進(jìn)行了有機(jī)統(tǒng)一，在NED狀態(tài)作為治療目標(biāo)的前提下，部分經(jīng)過選擇的CRLM患者通過MDT多學(xué)科討論及相關(guān)學(xué)科的協(xié)作治療使得腫瘤“治愈”變得不再遙遠(yuǎn)。為了獲得更好的治療效果，我們不僅僅是追求到NED的狀態(tài)，更需要追去NED維持的時間。