消化內(nèi)科

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種原因不明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，其特征性表現(xiàn)為高特異性的血清抗線粒體抗體(AMA)和免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞性炎性，從而導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥與纖維化，最終發(fā)展為肝硬化及肝功能衰竭。熊去氧膽酸（UDCA）是目前唯一公認(rèn)的用于治療PBC的藥物，推薦劑量為13～15 mg/kg/d，UDCA治療獲得生物化學(xué)應(yīng)答患者的生存率能明顯改善。然而，大約40%的PBC患者對UDCA治療無應(yīng)答，這部分存在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者急需其他藥物治療。本綜述基于近年臨床研究資料與指南，總結(jié)目前PBC藥物治療的基本觀念及最新進(jìn)展，并展望正在臨床試驗(yàn)的治療新藥，這將為 UDCA 治療應(yīng)答欠佳的PBC患者帶來新的希望。

PBC患者的常見并發(fā)癥有代謝性骨?。ü琴|(zhì)疏松、骨痛、壓縮性骨折），脂溶性維生素缺乏從而產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀（如維生素Ａ缺乏出現(xiàn)夜盲癥、維生素Ｋ吸收不良引起凝血酶原時(shí)間延長等），高膽固醇血癥（皮下膽固醇沉積出現(xiàn)黃瘤、黃斑瘤），脂肪瀉等。疾病晚期可出現(xiàn)靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病及肝細(xì)胞肝癌的表現(xiàn)。

肝硬化門靜脈高壓與曲張靜脈破裂出血的自然病程 涂傳濤各種原因所致的肝硬化是門靜脈高壓形成的主要病因，大約占85%。幾乎所有的肝硬化患者均不可避免地出現(xiàn)門靜脈高壓這一并發(fā)癥。肝硬化的自然病程大體上分為兩期：即無癥狀期，也稱為代償期；隨后進(jìn)展至失代償期，此期的特征是出現(xiàn)門靜脈高壓和/或肝功能失常的并發(fā)癥。結(jié)合既往關(guān)于肝硬化自然史兩項(xiàng)大規(guī)模研究（共納入1649例患者），可將肝硬化進(jìn)一步劃分為4個(gè)期，每一期的臨床特點(diǎn)與預(yù)后存在明顯差異（見表14-3-1），其中1期和2期屬于代償期范圍，3期和4期為失代償期范圍[1,2]。表14-3-1：肝硬化的分期及預(yù)后分期臨床特點(diǎn)預(yù)后1期既無食管曲張靜脈也無腹水此期每年死亡率低于1％，超越此期進(jìn)一 步進(jìn)展的累積年發(fā)生率達(dá)11.4%2期存在食管曲張靜脈但尚無腹水也無出血每年死亡率3.4%，每年由此期進(jìn)展至腹水6.6％，每年4.4%在形成腹水時(shí)或前出血曲張靜脈出血3期腹水伴或不伴食管曲張靜脈，但從未出血每年死亡率20％，明顯高于前兩期，每年7.6％由此期進(jìn)展至出血4期消化道出血伴或不伴腹水1年內(nèi)的死亡率達(dá)57％（其中大約一半死亡發(fā)生在首次出血的6周內(nèi)）在代償期肝硬化患者，門靜脈壓力可能正?；虻陀谛纬汕鷱堨o脈或腹水的臨界水平（threshold）。隨著疾病的進(jìn)展，門靜脈壓力進(jìn)一步增加和肝功能進(jìn)一步減退，導(dǎo)致腹水、門靜脈高壓性消化道出血、肝性腦病和黃疸等。由此可見，門靜脈高壓形成在肝硬化病程發(fā)展中具有至關(guān)重要的作用，門靜脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥是肝硬化患者的主要死因，也是終末期肝硬化患者考慮作肝移植的指征。對于絕大多數(shù)肝硬化患者，最終會形成靜脈曲張，其中食管靜脈曲張的發(fā)生率相對最高，據(jù)報(bào)道：在最初確診的肝硬化患者中，大約40％代償期患者存在食管靜脈曲張，伴有腹水的患者則高達(dá)60％[1,3]。在隨后的隨訪中，每年大約5％患者新出現(xiàn)靜脈曲張[1]。曲張靜脈一旦形成，就會由小變大，總的發(fā)生率為10～15％，一般1年內(nèi)進(jìn)展至大曲張靜脈的發(fā)生率為12％（95％CI：5.6-18.4%），2年內(nèi)發(fā)生率為25％（16.0-34.0%），3年內(nèi)的發(fā)生率為31％（21.1-40.8%）[4]。肝功能衰竭的進(jìn)展是促進(jìn)或加速靜脈曲張改變的重要因素。相反，肝功能的改善和戒酒可致曲張的靜脈由大變小甚至消失[5]。 曲張靜脈一旦形成就會由小變大，大的曲張靜脈最終出現(xiàn)破裂出血，未經(jīng)處理的患者2年內(nèi)發(fā)生曲張靜脈破裂出血者為8～35％。尋找預(yù)測曲張靜脈破裂出血的危險(xiǎn)指標(biāo)異常重要，目前明確的最重要的預(yù)測指標(biāo)是：曲張靜脈的大小、曲張靜脈紅色征及肝功能損傷程度（用Child-Pugh分級）。通常聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)來評估，然而，這些指標(biāo)還不盡人意。據(jù)最近的一項(xiàng)研究表明：曲張靜脈的大小是預(yù)測曲張靜脈破裂出血的最好指標(biāo)，小曲張靜脈（<5mm< span="">）患者在2年內(nèi)出現(xiàn)破裂出血的發(fā)生率大約為7％，而大靜脈曲張患者則增加到30％[1]。靜脈曲張大小和紅色征作為預(yù)測曲張靜脈破裂的因素，可能因?yàn)榕c增強(qiáng)曲張靜脈壁的張力有關(guān)。此外，肝靜脈壓力梯度（HVPG）可反映曲張靜脈的跨壁壓，也可作為預(yù)測曲張靜脈破裂的危險(xiǎn)因素。當(dāng)HVPG<12mmhg< span="">，幾乎不會發(fā)生曲張靜脈破裂出血。據(jù)已往報(bào)道，大約30～50％的肝硬化合并急性曲張靜脈破裂出血患者在6周內(nèi)死亡，這一數(shù)據(jù)可能過高的估計(jì)了目前的曲張靜脈出血的實(shí)際死亡率。在最初的6周內(nèi)更精確的死亡率是20％，因出血不能控制所致的早期死亡率為5~8%[1]。入院時(shí)，存在內(nèi)鏡下可視的急性出血、細(xì)菌感染和HVPG>20mmHg的患者，預(yù)示出血將難以控制。需要強(qiáng)調(diào)的是，40～50％的曲張靜脈出血的患者出血可以自行停止?？赡艿脑蚴浅鲅蟮牡脱萘繝顟B(tài)導(dǎo)致脾靜脈反射性收縮，從而使門靜脈血流量減少與壓力降低有關(guān)。在第一次出血后，短期再出血（指自出血后6周內(nèi)再出血）的發(fā)生率30～40％。在首次出血后的最初5天內(nèi)再出血的風(fēng)險(xiǎn)最高，發(fā)生率達(dá)到40％，尤其在最初的48h～72h內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)最高，隨后的6周內(nèi)再出血發(fā)生率逐漸降低。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，短期內(nèi)再出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括：胃底曲張靜脈出血、急診內(nèi)鏡下可視的活動(dòng)性出血、低血漿白蛋白、腎衰竭和HVPG>20mmHg。短期再出血和腎衰竭是預(yù)測患者6周內(nèi)死亡率的最關(guān)鍵的因素，因此，在急性曲張靜脈破裂出血的治療過程中，應(yīng)積極主動(dòng)防治短期再出血和腎衰竭的可能。初次出血后存活者，晚期再出血率（指自出血發(fā)生第6周以后）和死亡率仍比較高，晚期再出血發(fā)生率為32～84％，平均為59％。長程死亡率為4～78％（平均為46％）。正是因?yàn)榇嬖谶@種高風(fēng)險(xiǎn)，必須采取措施預(yù)防再出血發(fā)生。預(yù)測再出血與死亡的危險(xiǎn)因素包括：曲張靜脈大小、Child-Pugh分級、繼續(xù)飲酒和肝細(xì)胞肝癌[1]。【主要參考文獻(xiàn)】 1．Bosch J, Abraldes JG, Groszmann R. Current management of portal hypertension. J Hepatol. 2003;38:S54-S68.2．Amico GD, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of suivival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006;217-231.3．Schepis F, Camma C, Niceforo D, et al. Which patients with cirrhosis should undergo endoscopic screening for esophageal varices detection. Hepatology 2001;33:333-338.4．Merli M, Nicolini G, Angeloni S, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003;38:266-272.5．Vorobioff J, Groszmann RJ, Picabea E, et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient measurements in alcoholic cirrhosis: a 10-year prospective study. Gastroenterology 1996;111:701-709