復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 肝炎
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自身免疫性肝炎患者使用嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤的長期效果比較40多年來，硫唑嘌呤（AZA）一直被認為是誘導(dǎo)和維持自身免疫性肝炎（AIH）反應(yīng)的標準治療方法。然而，治療通常需要終生維持，因為AZA停止后復(fù)發(fā)很常見。因此，需要替代治療方案。既往研究已經(jīng)表明，嗎替麥考酚酯（MMF）可替代硫唑嘌呤（AZA）用于自身免疫性肝炎（AIH）患者的一線治療。但目前還沒有MMF作為一線治療AIH患者長期反應(yīng)和療效數(shù)據(jù)。2022年9月，發(fā)表在《JHEPreports》的一項研究發(fā)現(xiàn)：與硫唑嘌呤相比，嗎替麥考酚酯治療的無應(yīng)答率似乎更低，同時能夠誘導(dǎo)更高的生化應(yīng)答率。MMF治療組的不耐受性明顯低于AZA治療組。MMF患者治療后能夠停藥的概率顯著高于AZA患者。因此可以證明MMF是AIH中安全有效的替代一線治療方案。研究人員通過長達21年的前瞻性隨訪研究，共納入了292名AIH患者（女性：213人；中位年齡：59[17-85]歲）。與AZA組相比，MMF組在12個月（86vs.71.8%；p<0.05）和隨訪結(jié)束（96vs.87.2%；p=0.03）時無應(yīng)答率較低（p=0.02），完全生化應(yīng)答率較高。AZA組的治療變動更頻繁（43.7%對11%；p<0.001），主要是因為不耐受，而MMF被證明是安全的（嚴重并發(fā)癥3.8對18.8%；p=0.0003）。根據(jù)指南，MMF治療組患者更符合停止免疫抑制治療指征（p<0.05）。MMF似乎是AIH的一種有效的替代一線治療方案，與AZA相比，4周無應(yīng)答率較低，12個月和隨訪結(jié)束時完全生化應(yīng)答率較高。在本文中，我們發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯（MMF）作為替代一線免疫抑制劑的使用在長期內(nèi)比AZA有效得多，4周無應(yīng)答率較低，12個月和隨訪結(jié)束時應(yīng)答率較高。此外，AZA治療的患者更容易因為不耐受而改變治療，而MMF治療的患者更有資格實現(xiàn)治療退出。MMF被證明是AIH中安全有效的替代一線治療方案。?參考文獻：1.????DalekosGN,ArvanitiP,GatselisNK,GabetaS,SamakidouA,GiannoulisG,RigopoulouE,KoukoulisGK,ZachouK.Long-termresultsofmycophenolatemofetilvs.azathioprineuseinindividualswithautoimmunehepatitis.JHEPRep.2022Sep30;4(12):100601.doi:10.1016/j.jhepr.2022.100601.PMID:36411768;PMCID:PMC9674541.
需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝?。菏怯捎陂L期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應(yīng)在5天內(nèi))，嚴重的藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國，超過50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝損傷仍是一種常見的藥物不良反應(yīng)，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補充劑均可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計，我國引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來越多，由此導(dǎo)致的藥物性肝損傷也越來越常見。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴重，發(fā)生肝衰竭和導(dǎo)致死亡的風險也更大。當遇到一位肝功能異常的患者時，我們該如何判斷其是藥物導(dǎo)致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓＃科渚唧w診斷流程可見下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝??；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實測值/ULN)/(ALP?實測值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進展為ALF/SALF。有報道,肝細胞損傷型恢復(fù)時間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時，美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多(>5%)上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評估,因此在臨床實踐中僅供參考。需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點養(yǎng)肝護肝的藥？”據(jù)《中國新聞周刊》報道，中國患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標配”，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認為“吃的抗結(jié)核藥會造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥??！”其實，服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療。在動物模型中，一些藥物被認為可以保護肝細胞，進而改善肝臟生化指標，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標的降低并不能完全真實地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來降低藥物性肝炎發(fā)生風險的多中心大樣本隨機對照研究，指南對預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見級別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專家意見1．有高危因素（有肝臟基礎(chǔ)疾病、老年人群、營養(yǎng)不良）的患者需謹慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，但對無高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機制代表藥物促肝細胞再生類促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應(yīng)在明確肝病類型后有針對性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應(yīng)先進行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)先戒酒；藥物性肝病患者應(yīng)立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎(chǔ)上使用保肝藥才能起到保護肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長時間、單一地進行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時機。03、過量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進入體內(nèi)，也需要在肝臟進行代謝，反而加重肝臟負擔；而藥物作用機制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會造成不必要的浪費還會增加不良反應(yīng)，得不償失。藥師建議01、簡化用藥可選擇1種具有多重作用機制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護肝細胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測肝病患者應(yīng)該定期監(jiān)測肝功能指標。但過分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時機常用保肝藥物的臨床應(yīng)用1、維生素及促進代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應(yīng)用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細胞再生類藥物?代表藥物：促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應(yīng)用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應(yīng)用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應(yīng)用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復(fù)方甘草酸胺、甘草酸二胺、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應(yīng)用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。
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